基線18F-FDG PET/CT 在結(jié)外自然殺傷/T 細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后評估中的價值

來瑞鶴 孫一文 李愛梅 許守林 蔣沖

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 210008

結(jié)外自然殺傷/T 細(xì)胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphoma，ENKTL）是成熟T 細(xì)胞和自然殺傷性細(xì)胞腫瘤的一個特殊亞型。ENKTL 是一種侵襲性淋巴瘤，預(yù)后較差，5 年生存率約為40%～85%[1]，其在亞洲、中美洲和南美洲的發(fā)病率較高，而在北美洲和西歐人群中很少見[2]。ENKTL最常見的原發(fā)部位為鼻腔及鼻咽部，偶爾發(fā)生于皮膚、胃腸道、睪丸、腎臟和呼吸道等鼻外部位，臨床癥狀通常表現(xiàn)為鼻塞、鼻腔或鼻咽出血[3-4]。放療和化療是ENKTL 的一線治療方法，但目前為止，ENKTL 的最佳治療策略尚有爭議。因此，對患者個體進(jìn)行準(zhǔn)確地風(fēng)險分層是制定個體化管理策略和改善ENKTL 患者臨床結(jié)局的迫切需要[5]。

18F-FDG PET/CT 是ENKTL 診斷和分期的主要影像學(xué)方法[6]。18F-FDG 是一種功能顯像劑，腫瘤的18F-FDG 攝取程度可以反映ENKTL 的侵襲性。SUVmax作為最常用的反映腫瘤代謝活性的指標(biāo)，只考慮了目標(biāo)病灶最高的代謝活性水平，并不能反映腫瘤的總體代謝程度，而全身腫瘤代謝體積（metabolic tumour volume，MTV）和全身病灶糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）是三維參數(shù)，能夠反映全身腫瘤病灶的體積和代謝總量[7]。由于ENKTL 患者預(yù)后的相關(guān)研究較少，因此基于全身體積的代謝參數(shù)的預(yù)測價值在ENKTL 中尚有爭議[4,8]。本研究中，我們分析治療前18F-FDG PET/CT的PET 參數(shù)（SUVmax、全身MTV 和全身TLG）是否可以預(yù)測ENKTL 患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009 年4 月至2018 年12 月經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院病理確診的37 例ENKTL 患者的臨床資料，其中男性27 例、女性10 例，中位年齡46（21～76）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理確診的ENKTL 患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他腫瘤；（2）治療后失訪；（3）無可測量病灶。收集所有患者的臨床數(shù)據(jù)，如性別、年齡、B 癥狀、血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平（透射比濁法）、Ann Arbor 分期、韓國預(yù)后指數(shù)（Korean prognostic index，KPI）評 分[9]、國 際 預(yù) 后 指 數(shù)（international prognostic index，IPI）評分[5]、治療方式，以及PET 代謝參數(shù)，如SUVmax、全身MTV、全身TLG。

KPI 評分標(biāo)準(zhǔn)：B 癥狀、分期Ⅲ或Ⅳ期、血清LDH 水平升高、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以上條件每滿足1 條 得1 分。IPI 評 分 標(biāo) 準(zhǔn)：年 齡＞60 歲、分 期Ⅲ或Ⅳ期、≥2 個結(jié)外病變、全身狀態(tài)評分≥2 分、血清LDH 水平升高，以上條件每滿足1 條得1 分。

1.2 治療方法

對所有患者行放、化療治療，其中，單純化療者19 例、聯(lián)合放化療者15 例、單純放療者3 例。ENKTL 的化療方案包括MEDP 方案（甲氨蝶呤+地塞米松+培門冬酶）、SMILE 方案（甲氨蝶呤+異環(huán)磷酰胺+左旋門冬酰胺酶+依托泊苷+地塞米松）和P-Gemox 方案（吉西他濱+奧沙利鉑+培門冬酶）。放療方式為三維適形放療，放療總劑量為50～65 Gy。在隨訪期間，通過影像學(xué)檢查判斷疾病是否進(jìn)展，對可疑病變進(jìn)行活檢。

1.3 隨訪及分組

隨訪時間為1.3～102.2 個月，中位隨訪時間為33 個月。6 例患者（16.2%）在隨訪6 個月內(nèi)病死，其余31 例患者在診斷后或病死前至少隨訪6 個月。選擇總生存期（overall survival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）作為隨訪的終點。OS 指從診斷之日到患者病死之日或最后一次隨訪之日的月數(shù)。PFS 指從診斷之日到第一次疾病進(jìn)展之日或最后一次隨訪之日的月數(shù)。疾病進(jìn)展定義為疾病惡化或病死。

隨訪至終點時，根據(jù)患者疾病的進(jìn)展情況分為無進(jìn)展組和進(jìn)展組；根據(jù)患者生存情況分為生存組和病死組。以SUVmax、全身MTV 和全身TLG 最佳臨界值為界，在OS 和PFS 生存分析中分別分為6 組：SUVmax≤和＞最佳臨界值組、全身MTV≤和＞最佳臨界值組、全身TLG≤和＞最佳臨界值組。

1.4 PET/CT 檢查方法

所有患者檢查前均禁食6 h 以上，注射藥物前空腹血糖≤7.0 mmol/L，按5.18×106Bq/kg 靜脈注射18F-FDG（江原安迪科公司生產(chǎn)，放射化學(xué)純度＞95%）。1 h 后開始采集全身圖像，掃描儀為荷蘭Philips 公司生產(chǎn)的GEMINI GXL PET/CT，先行CT 定位掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流120 mA，層厚5.0 mm，間隔5.0 mm。然后行PET 掃描，采用三維采集模式，腦部掃描范圍自顱頂至下頜骨平面，PET 采集時間為4 min/床位；身體掃描范圍自顱底至股骨近端，共8～9 個床位，PET 采集時間為1.2 min/床位。應(yīng)用CT 數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減校正，迭代法重建最終獲得橫斷面、矢狀面、冠狀面CT、PET 及PET/CT 融合圖像。所有患者均于檢查前簽署了知情同意書，且本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.5 圖像分析方法

PET/CT 圖像由2 位具有5 年以上PET/CT 診斷經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師獨立閱片，意見不一致時協(xié)商取得一致。在MEDEX 工作站對病灶進(jìn)行勾畫，以SUV＞40% SUVmax的體素邊界作為臨界值[4]，勾畫出每個病灶的MTV，每個病灶的MTV 之和為全身MTV。TLG 為ROI 內(nèi)的平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmean）與MTV 的乘積，由系統(tǒng)自動得出結(jié)果，每個病灶的TLG 之和為全身TLG。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。PET 參數(shù)采用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 檢驗評估2 組間的PET 參數(shù)差異。根據(jù)ROC 曲線計算出SUVmax、全身MTV、全身TLG的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier 法及Log-rank檢驗預(yù)測2 組間OS 和PFS 的差異。采用單因素分析法評估PET 參數(shù)和臨床變量的預(yù)后意義。采用Cox 比例風(fēng)險模型評估PET 參數(shù)是否為OS 和PFS的獨立預(yù)后危險因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

37 例患者中，Ann Arbor Ⅰ/Ⅱ期29 例（78.4%）、Ann Arbor Ⅲ/Ⅳ期8 例（21.6%）；21 例（56.8%）的LDH 水平升高（＞245 U/L）；19 例（51.4%）有B 癥狀；23 例（62.2%）KPI 評分≤2 分、14 例（37.8%）評分＞2 分；29 例（78.4%）IPI 評分<2 分、8 例（21.6%）≥2 分。

無進(jìn)展組26 例，進(jìn)展組11 例；生存組27 例，病死組10 例。無進(jìn)展組的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 的M（P25，P75）分別為10.8（6.9，14.4）、13.1（7.0，16.7）cm3和53.81（34.1，97.4），進(jìn)展組分別為11.7（9.5，17.8）、29.4（17.3，69.2）cm3和183.5（125.1，725.3）。進(jìn)展組的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 均高于無進(jìn)展組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=?2.60、?3.28、?3.25，均P<0.01）。生存組的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 的M（P25，P75）分別為9.9（6.7，12.7）、10.2（6.7，17.1）cm3和52.4（33.4，90.4），病死組分別為12.3（9.9，18.7）、25.5（13.4，113.6）cm3和187.8（110.0，1006.9）。病死組的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 均高于生存組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=?3.37、?3.11、?3.76，均P<0.01）。

2.2 生存分析

ROC 曲線分析結(jié)果表明，SUVmax、全身MTV和全身TLG 的最佳臨界值為9.03（靈敏度為92%、特異度為72%、AUC 為0.73，P<0.01）、19.17 cm3（靈敏度為90%、特異度為85%、AUC 為0.90，P<0.01）和99.95（靈敏度為100%、特異度為78%、AUC 為0.91，P<0.01）（圖1）。較高的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 的患者疾病進(jìn)展的可能性和病死率增加，高于PET 參數(shù)臨界值的患者與低于PET 參數(shù)臨界值的患者相比，疾病進(jìn)展和疾病相關(guān)病死的概率增大，病死組70%（n=7）患者的SUVmax、全身MTV 和全身TLG 均高于臨界值。

圖1 預(yù)測結(jié)外自然殺傷/T 細(xì)胞淋巴瘤PET 參數(shù)最佳臨界值的ROC 曲線 圖中，箭頭所示為最佳臨界值。PET：正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；ROC：受試者工作特征；SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；AUC：曲線下面積；MTV：腫瘤代謝體積；TLG：病灶糖酵解總量Fig. 1 Receiver operating characteristic curve analysis showed the PET parameters optimal threshold of extranodal natural killer/T-cell lymphoma

根據(jù)ROC 曲線獲得的PET 參數(shù)最佳臨界值將患者重新分組，分別生成Kaplan-Meier 生存曲線。由圖2 可見，通過Log-rank 檢驗，SUVmax、全身MTV 和全身TLG 以臨界值為界的不同組患者OS的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；全身MTV 和全身TLG 以臨界值為界的不同組的患者PFS 的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.55、16.21，均P<0.05）。SUVmax≤9.03 組患者的2 年生存率為69%， SUVmax＞9.03 組患者的2 年生存率為37.5%；全身MTV≤19.17 cm3組患者的2 年生存率為64.0%， 全身MTV＞19.17 cm3組患者的2 年生存率為16.7%； 全身TLG≤99.95 組患者2 年生存率為68.2%，全身TLG ＞99.95組患者2 年生存率為20.0%。

應(yīng)用臨床變量（性別、年齡、B 癥狀、LDH 水平、IPI 評分、KPI 評分、Ann Arbor 分期、治療方式）和PET 參數(shù)（表1）對OS 和PFS 進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，OS 的預(yù)后危險因素包括KPI 評分＞2 分、Ann Arbor 分期Ⅲ/Ⅳ期、SUVmax＞9.03、全身MTV＞19.17 cm3和全身TLG＞99.95；PFS 的預(yù)后危險因素包括Ann Arbor 分期Ⅲ/Ⅳ期、全身MTV＞19.17 cm3和全身TLG ＞99.95。

將單因素分析有意義的變量進(jìn)行多因素分析，評估ENKTL 預(yù)后的獨立危險因素（表2）。OS 和PFS 的獨立預(yù)后危險因素均為全身MTV＞19.17 cm3和全身TLG＞99.95。

圖2 37 例結(jié)外自然殺傷/T 細(xì)胞淋巴瘤患者OS、PFS 的Kaplan-Meier 生存曲線 圖中，OS：總生存期；PFS：無進(jìn)展生存期；SUVmax：最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值；MTV：腫瘤代謝體積；TLG：病灶糖酵解總量Fig. 2 Kaplan-Meier survival curves of OS and PFS in 37 patients with extranodal natural killer/T-cell lymphoma

3 討論

PET/CT 在惡性淋巴瘤中的應(yīng)用非常廣泛，但現(xiàn)有研究大多局限于PET/CT 在彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和霍奇金淋巴瘤（HL）中的診斷、分期、預(yù)后及療效評價[8-11]。目前關(guān)于ENKTL18F-FDG PET/CT 的研究主要圍繞其診斷和治療，但有關(guān)預(yù)后價值的研究較少，而且研究結(jié)論不一[5,7,12-13]。在本研究中，我們應(yīng)用基線PET/CT 參數(shù)對ENKTL患者的預(yù)后進(jìn)行評估。

臨床變量（性別、年齡、B 癥狀、LDH 水平、IPI 評分、KPI 評分、Ann Arbor 分期和治療方式）的單因素分析結(jié)果表明，KPI 評分和Ann Arbor 分期是OS 的預(yù)后危險因素，Ann Arbor 分期是PFS的預(yù)后危險因素，這與Chang 等[8]和Song 等[14]的研究結(jié)果不完全一致，本研究中的臨床變量中B 癥狀有無及LDH 水平的高低并不是OS 及PFS 的預(yù)后危險因素，這可能與本研究的病例數(shù)較少，不能完全體現(xiàn)臨床特征的差異有關(guān)。而Song 等[14]的研究結(jié)果表明，Ann Arbor 分期并不是PFS 和OS的預(yù)后危險因素，這可能與其納入的對象只有Ⅰ/Ⅱ期患者，組間差異小有關(guān)。

表1 37 例結(jié)外自然殺傷/T 細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后危險因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of prognostic risk factors in 37 patients with extranodal natural killer/T-cell lymphoma

本研究中，根據(jù)ROC 曲線得到的SUVmax最佳臨界值將患者分為2 組，SUVmax高于臨界值（＞9.03）的患者疾病相關(guān)死亡的風(fēng)險更高。在臨床診療中，SUVmax代表腫瘤侵襲性的程度，SUVmax升高與腫瘤細(xì)胞增殖和預(yù)后不良有關(guān)[15]。雖然我們的單因素分析結(jié)果表明SUVmax是OS 的預(yù)后危險因素，但多因素分析結(jié)果顯示SUVmax并不是OS和PFS 的獨立預(yù)后因素，這與沈文斌等[13]的研究結(jié)果一致，但與Kim 等[7]和Chang 等[8]的研究結(jié)果不完全一致。因為病灶18F-FDG 的攝取除了分散的腫瘤細(xì)胞還有背景浸潤性炎性細(xì)胞，導(dǎo)致SUVmax無法準(zhǔn)確評估腫瘤病灶實際的18F-FDG 攝取情況。此外，Kim 等[7]的研究治療方案包括CHOP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+表阿霉素+強的松）和E-CHOP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+表阿霉素+強的松+足葉乙甙），這些方案現(xiàn)在幾乎被認(rèn)定為無效，因此，可以推測接受這些治療的患者的預(yù)后可能更差。迄今為止，以L-天冬酰胺酶和吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療在改善ENKLT 的治療效果方面取得了很好的療效[3,16]，相較以往研究中采用的無效治療方法，本研究中入組患者的治療方案中都包含培門冬酶，治療方案的有效性使18F-FDG PET/CT 檢查對預(yù)后的評估更加準(zhǔn)確。因此，關(guān)于SUVmax在惡性腫瘤中的預(yù)后評估價值，還需要前瞻性、大樣本、多中心的臨床研究進(jìn)一步驗證。

表2 37 例結(jié)外自然殺傷/T 細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)后危險因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of prognostic risk factors in 37 patients with extranodal natural killer /T-cell lymphoma

雖然大多數(shù)惡性淋巴瘤對18F-FDG 都是高攝取[17]，但由于SUVmax評估全身腫瘤葡萄糖代謝的程度具有局限性，一些研究者已經(jīng)將PET/CT 病灶體積參數(shù)作為評估指標(biāo)[7]。MTV 是通過選擇SUVmax＞2.5[14]的腫瘤或SUV＞40% SUVmax[8]的體素邊界作為臨界值的方法計算PET/CT 的體積參數(shù)。TLG 是對腫瘤體積和代謝的綜合評估。本研究的結(jié)果顯示，全身MTV 和全身TLG 是OS 和PFS的獨立預(yù)后危險因素，這與Kim 等[7]和Song 等[14]的研究結(jié)果一致。Pak 等[4]進(jìn)行的一項對36 例患者平均隨訪628 d 的多中心研究結(jié)果表明，MTV和TLG 不是OS 的獨立預(yù)后危險因素，而高TLG是PFS 的唯一獨立預(yù)后危險因素，這與我們的研究不完全一致，可能是由于Pak 等[4]的研究雖然來自5 個不同的中心，但患者例數(shù)不多，這使PET/CT 采集、數(shù)據(jù)測量、治療方式的一致性降低，Westerterp等[18]的一項研究結(jié)果也顯示，使用不同PET 掃描儀的研究所之間SUV 的量化存在差異。因此，多中心試驗需要采集、重建和數(shù)據(jù)分析的標(biāo)準(zhǔn)化；另外，隨訪時間較短使得全身MTV 及全身TLG 無法預(yù)測患者的預(yù)后。

我們的研究仍有一些局限性。首先，我們的研究是單中心研究，患者例數(shù)相對較少。此外，我們的研究為回顧性研究。因此，今后仍然需要進(jìn)行前瞻性、大規(guī)模、多中心的研究進(jìn)一步證實此結(jié)果。