乳腺癌化療患者口腔黏膜炎防治的最佳證據(jù)總結(jié)*

史博慧，鄭雪梅，呂愛莉，李璐璐，齊晶，翟睿，王雅

（1 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺外科；2 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院護(hù)理部；3 西安交通大學(xué)護(hù)理系，陜西西安，710061）

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是指口腔的炎癥性和潰瘍性反應(yīng)，是腫瘤患者化療中較為常見的并發(fā)癥之一。最常見于舌頭、臉頰內(nèi)側(cè)、嘴唇和軟腭，表現(xiàn)為黏膜紅斑、水腫、感染和潰瘍等［1-2］。乳腺癌作為目前危害女性健康的第一殺手，其中化療是治療的重要方法之一［3］。據(jù)統(tǒng)計(jì)［4］，約40%的化療患者會(huì)發(fā)生OM，患者的口腔有明顯的不適和疼痛，并影響其營養(yǎng)攝取和口腔衛(wèi)生，而且由于化療會(huì)引起免疫功能低下和口腔黏膜受損，患者的局部和全身感染的風(fēng)險(xiǎn)增加［5］，對(duì)患者的生活質(zhì)量、醫(yī)療成本和最終治療結(jié)果產(chǎn)生影響［6］。雖然，目前已有關(guān)于腫瘤放化療患者防治OM 的研究及指南，但針對(duì)乳腺癌化療患者的OM 尚缺乏具體綜合性的標(biāo)準(zhǔn)，臨床在實(shí)踐方面也參差不齊。本研究旨在通過檢索、評(píng)價(jià)和總結(jié)國內(nèi)外乳腺癌化療患者OM防治的最佳證據(jù)，為臨床護(hù)理實(shí)踐提供指導(dǎo)。

1 方法

1.1 問題確立

本研究采用上海復(fù)旦大學(xué)JBI 循證護(hù)理合作中心問題開發(fā)工具PIPOST 確定循證護(hù)理的初始問題［7］。即P1（證據(jù)應(yīng)用目標(biāo)人群）：乳腺癌化療患者；I（干預(yù)方法）：口腔護(hù)理、飲食、漱口水、低強(qiáng)度激光、冷凍療法、氯己定、中藥等；P2（應(yīng)用證據(jù)的人員）：臨床醫(yī)護(hù)人員、患者；O（結(jié)局）：OM 發(fā)生率、嚴(yán)重程度、疼痛程度、持續(xù)時(shí)間；S （證據(jù)應(yīng)用場所）： 病房及患者的生活及工作場所；T （證據(jù)類型）：臨床指南、證據(jù)總結(jié)、臨床實(shí)踐、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、原創(chuàng)研究、專家共識(shí)、綜述等。

1.2 證據(jù)檢索

計(jì)算機(jī)檢索萬方、中國知網(wǎng)、維普、CBM 數(shù)據(jù)庫、醫(yī)脈通和CINAHL、JBI、英國NICE 指南網(wǎng)、PubMed、Cochrane Library、Embase 數(shù)據(jù)庫。檢索方法為主題詞結(jié)合自由詞檢索，檢索語言為中英文，時(shí)限為建庫至2019年4月。英文檢索詞為：“Breast Neoplasm*/Breast Tumor*/Breast Carcinoma*/Human Mammary Neoplasm*/Breast Cancer/Mammary Cancer*”“Drug Therapy/Drug Therapies/ Chemotherapy/Chemotherapies/Pharmacotherapy/Pharmacothera pies” “Stomatitis/Stomatitides/Oral Mucositis/Oral Mucositides”。中文檢索詞為：“乳腺癌/乳腺腫瘤/化療”“護(hù)理/治療/干預(yù)/預(yù)防”“OM/口腔炎/口腔潰瘍”等。

1.3 證據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型不限；②研究對(duì)象為乳腺癌化療患者；③結(jié)局指標(biāo)包含OM、口腔炎、口腔潰瘍及其引起的其他并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①干預(yù)方法報(bào)告不完整文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③質(zhì)量評(píng)價(jià)不合格文獻(xiàn)；④經(jīng)多種途徑依然無法獲取全文者。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①臨床指南評(píng)價(jià)：采用臨床指南研究與評(píng)價(jià)系統(tǒng)［8］（appraisal of guidelines for research and evalua tion，AGREEⅡ）進(jìn)行評(píng)價(jià)。AGREEⅡ包括6 個(gè)質(zhì)量評(píng)估領(lǐng)域和23 個(gè)條目，每個(gè)條目和兩個(gè)全面評(píng)價(jià)條目均以7 分評(píng)價(jià)（從1 分很不同意至7分很同意），分值分配取決于報(bào)道的完整性和質(zhì)量。每個(gè)領(lǐng)域得分等于該領(lǐng)域中每一個(gè)條目分?jǐn)?shù)的總和，并標(biāo)準(zhǔn)化為該領(lǐng)域可能的最高分?jǐn)?shù)的百分比；②隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：采用澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（2016）進(jìn)行評(píng)價(jià)［9］；③系統(tǒng)評(píng)價(jià)：采用牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心文獻(xiàn)嚴(yán)格評(píng)鑒項(xiàng)目（Critical Appraisal Skills Programme，CASP）進(jìn)行真實(shí)性評(píng)價(jià)［10］；④文獻(xiàn)綜述：采用Johns Hopkins 文獻(xiàn)綜述的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)［11］，包括3 部分10 個(gè)問題，其中第1、2 個(gè)問題為篩查性問題，應(yīng)快速評(píng)判，若結(jié)果為“是”則完成后續(xù)質(zhì)量評(píng)估，“否”則停止評(píng)價(jià)；⑤證據(jù)總結(jié)：由于本研究是遵照澳大利亞JBI 循證護(hù)理中心的證據(jù)分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度劃分的，所以從JBI 數(shù)據(jù)庫檢索得到的證據(jù)總結(jié)，從中提取的證據(jù)直接引用其對(duì)應(yīng)的級(jí)別和推薦強(qiáng)度。

1.5 證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)過程

納入的文獻(xiàn)均由2 名經(jīng)過循證培訓(xùn)的研究者，分別按照以上的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)于難以確定或兩人意見出現(xiàn)分歧的文獻(xiàn)，咨詢第3位研究者共同討論決定。當(dāng)不同來源的證據(jù)有沖突的時(shí)候，優(yōu)先納入高質(zhì)量及相關(guān)領(lǐng)域最新證據(jù)。

1.6 證據(jù)與推薦分級(jí)

采用澳大利亞JBI 循證衛(wèi)生保健中心證據(jù)分級(jí)及證據(jù)推薦級(jí)別系統(tǒng)（2014）對(duì)提取的相關(guān)證據(jù)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)和推薦級(jí)別評(píng)價(jià)［12］。根據(jù)研究設(shè)計(jì)類型的不同，將證據(jù)等級(jí)劃分為Level1～5，并根據(jù)研究設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性與可靠性，將證據(jù)推薦意見分為2 個(gè)級(jí)別，分別為A 級(jí)推薦（強(qiáng)推薦）和B 級(jí)推薦（弱推薦）［12］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究共檢索到3796 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過剔除重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀題目摘要、全文后初步納入文獻(xiàn)33 篇，評(píng)價(jià)納入的33 篇文獻(xiàn)，剔除文獻(xiàn)質(zhì)量差的文獻(xiàn)后，最終納入文獻(xiàn)18 篇［1，13-29］，其中臨床指南3 篇，證據(jù)總結(jié)2 篇，系統(tǒng)評(píng)價(jià)7 篇，文獻(xiàn)綜述4 篇，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)2 篇。納入文獻(xiàn)特征見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1 臨床指南的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 本研究共納入3 篇臨床指南［13-15］，其各領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分及兩項(xiàng)全面評(píng)價(jià)平均得分見表2。

2.2.2 系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)7 篇［18-24］，使用評(píng)價(jià)工具對(duì)各納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，其中2 篇研究［23-24］，所有條目的評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”；4 篇研究［19-21］，除條目5“是否對(duì)納入研究進(jìn)行合并分析，合并的方法是否恰當(dāng)？ ”評(píng)價(jià)結(jié)果為 “否” 外，其他條目的評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”；1 篇研究［18］除了條目4“是否對(duì)納入研究質(zhì)量實(shí)施了充分的評(píng)估？ ”和條目7 以外，其他條目評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”。以上研究均設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，整體質(zhì)量較高。

2.2.3 文獻(xiàn)綜述的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入文獻(xiàn)綜述4 篇［1，25-27］，其中2 篇研究［1，25］所有條目的評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”；另外2 篇研究［26-27］，除條目4“該綜述中的局限是否被指出？ ”評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”外，其他條目的評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”。4 篇文獻(xiàn)質(zhì)量均較高。

表1 納入文獻(xiàn)特征

表2 納入臨床指南的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.4 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)2 篇［28-29］，質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表3，整體質(zhì)量較高。

表3 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 證據(jù)匯總及描述

通過對(duì)最終納入文獻(xiàn)仔細(xì)研讀，從化療前準(zhǔn)備，化療期防治措施（口腔護(hù)理、飲食護(hù)理、防治措施、藥物防治）2 個(gè)方面進(jìn)行證據(jù)匯總，形成20 條最佳證據(jù)，見表4。

2.4 證據(jù)描述

2.4.1 化療前準(zhǔn)備 前4 條證據(jù)總結(jié)了乳腺癌患者化療前需提前做的準(zhǔn)備工作，有條件的醫(yī)院可以成立包括口腔科、營養(yǎng)科、腫瘤科醫(yī)師及護(hù)士的?？菩〗M，為患者制定個(gè)性化的口腔護(hù)理方案［14，17，19］。尤其是要提前處理牙齒及牙齦方面的不適問題，確保患者在化療前保持口腔舒適［13-14］。

2.4.2 化療期OM 防治措施

2.4.2.1 口腔護(hù)理 第5～9 條證據(jù)總結(jié)了在化療期間要注重口腔護(hù)理，包括評(píng)估、刷牙方法、漱口方法及漱口液的選擇、口腔清潔方法和義齒的清潔。在患者的整個(gè)治療和隨訪階段，建議定期評(píng)估并記錄患者口腔情況，可使用世界衛(wèi)生組織（WHO）OM 評(píng)估量表，該量表主要針對(duì)各類疾病導(dǎo)致的OM 早期評(píng)估，也是目前使用頻率最高的OM評(píng)估工具［16，30］。由于化療可能引發(fā)血小板和白細(xì)胞減少，所以建議使用軟毛，清潔的牙刷，刷牙時(shí)動(dòng)作要輕柔，而且在化療期盡量不要潔牙、不戴義齒及做牙科治療，以免破壞口腔黏膜的防御屏障，增加口腔出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)［13］。雖然目前尚缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但PETERSON 等［13］基于專家意見，建議在化療期間可使用不含酒精的漱口水漱口，以保持口腔的清潔。如果患者口腔疼痛嚴(yán)重時(shí)，可以使用棉球、口腔清潔棒或紗布清潔。值得注意的是，一些醫(yī)院考慮到棉球可能會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)誤吸，已經(jīng)停止使用棉球清潔口腔［14］。

2.4.2.2 飲食護(hù)理 第10～13 條證據(jù)主要提供了飲食建議，包括了均衡飲食、推薦和避免的飲食、避免煙酒、營養(yǎng)補(bǔ)充劑，雖然證據(jù)級(jí)別不同，但除營養(yǎng)補(bǔ)充劑外，其余都是A 級(jí)推薦?；煏?huì)引發(fā)消化系統(tǒng)并發(fā)癥，導(dǎo)致患者發(fā)生惡心、嘔吐，還會(huì)影響味蕾和唾液腺，使患者出現(xiàn)味覺改變及口干等不適，嚴(yán)重影響患者的營養(yǎng)攝入。KUMAR 等［14］建議臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)與營養(yǎng)師一起給患者提供飲食建議，鼓勵(lì)健康均衡的飲食，推薦高能量的食物如面食、面包、土豆等，和易于咀嚼和吞咽的食物如軟性或液體飲食。避免某些會(huì)提高牙齒敏感性，刺激口腔黏膜的碳酸飲料和水果，例如西紅柿、柑橘類水果以及檳榔、辛辣、生的或硬皮的食物，同時(shí)避免使用味道濃烈的牙膏［27］。因?yàn)楦咛秋嬍硶?huì)增加出現(xiàn)蛀牙的風(fēng)險(xiǎn)，所以也不建議食用甜食，如飲用高糖飲料，可使用吸管以減少其對(duì)牙齒的影響［14］。對(duì)于口干嚴(yán)重的患者，王建榮等［27］建議在化療期間多飲水以及使用無糖口香糖刺激產(chǎn)生唾液，而且由于酒精和煙草會(huì)加重口干，所以有抽煙或飲酒習(xí)慣的患者需戒煙和限制飲酒。蛋白質(zhì)是保證機(jī)體健康最重要的營養(yǎng)素，鋅是正常生長、傷口愈合、維持免疫系統(tǒng)功能的必要元素；維生素E 可通過抗氧化、膜穩(wěn)定等作用對(duì)口腔黏膜具有保護(hù)作用。顧艷葒等［26］、YAROM 等［21］和KHURANA 等［31］的研究分別指出了蛋白質(zhì)、維生素E、鋅補(bǔ)充劑有益于OM，因此在化療期間，建議患者可適當(dāng)補(bǔ)充這些營養(yǎng)物質(zhì)。

表4 乳腺癌化療患者OM 防治的證據(jù)總結(jié)

2.4.2.3 常用防治措施 第14～17 條證據(jù)總結(jié)了常用的OM 防治措施，包括低強(qiáng)度激光治療、口服冷凍療法、中藥和蜂蜜治療。低強(qiáng)度激光治療機(jī)制尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與其生物刺激效應(yīng)和促進(jìn)成纖維細(xì)胞的生成有關(guān)［32］，但由于其簡單易用、治療效果較好，在國外已成為防治化療患者OM 的一種良好選擇。而在國內(nèi)，一方面由于低強(qiáng)度激光治療設(shè)備較為昂貴，另一方面缺乏相關(guān)操作技術(shù)人員，使其應(yīng)用受到局限［16，20］，有條件的醫(yī)院可考慮將其作為化療患者OM 常規(guī)防治措施。PETERSON 等［22］系統(tǒng)回顧了22 項(xiàng)臨床研究和2 項(xiàng)薈萃分析，得出口服冷凍療法可治療基于5-氟尿嘧啶化療患者的OM，與2007 版MASCC/ISOO 指南結(jié)論一致。而且口服冷凍療法低成本、操作簡單、幾乎無副作用，所以為A 級(jí)推薦，建議每次使用時(shí)間為30min，對(duì)于老年或兒童等耐受性差的人群，可適當(dāng)減少使用時(shí)間。常見的防治OM 中藥有連翹、金銀花、蒲公英、甘草、枸杞子、冰片等藥物，但是由于這些藥物需要相互搭配進(jìn)行熬制及缺乏證據(jù)較高的臨床研究，所以部分專家并不推薦使用。其中，MIRANZADEH 等［28］進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)照組使用常規(guī)漱口液，實(shí)驗(yàn)組使用常規(guī)溶液和歐蓍草（Ahilea millefolium）提取物的混合物，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組的效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，因此推薦患者可使用含有歐蓍草成分的漱口水。CHAO 等［23］通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)證明蜂蜜對(duì)化療/放療引起的OM 是安全有效的，并進(jìn)一步通過網(wǎng)狀系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析了不同品種蜂蜜的療效，結(jié)果推薦使用當(dāng)?shù)丶兲烊环涿圩鳛镺M 一線輔助治療藥物。

2.4.2.4 常用防治藥物 第18～20 條證據(jù)總結(jié)了OM 防治藥物，包括了推薦用藥、不推薦用藥和緩解疼痛藥物。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［29］發(fā)現(xiàn)，使用2.5g/5mL 的谷氨酰胺口含30s，然后吞咽，每次5mL，每日3 次，是防治化療患者OM 安全有效的方法。SEILER 等［1］提出了超飽和鈣磷口腔含漱液可以在治療OM 的同時(shí)緩解疼痛，而且在國內(nèi)已有含該成分的產(chǎn)品上市（康普舒），可以指導(dǎo)患者購買使用。

部分臨床實(shí)踐中使用氯己定漱口水用來防治化療患者OM，但是有系統(tǒng)評(píng)價(jià)及指南中指出氯己定由于其抗菌和抗微生物作用，可考慮作為口腔基本護(hù)理的一部分，用來治療牙齦炎、限制菌斑等［14］，但是并不推薦用來防治OM［24］。硫糖鋁漱口水、抗生素類藥物、阿昔洛韋及其類似物也不建議作為預(yù)防用藥[26］，但如果患者出現(xiàn)口唇皰疹，局部使用阿昔洛韋可能有效［14］。對(duì)于發(fā)生OM 并且有明顯疼痛的化療患者，SEILER 等［1］通過文獻(xiàn)綜述建議在進(jìn)食前可使用2%利多卡因漱口水，可短時(shí)間內(nèi)緩解疼痛。SAUNDERS 等［18］對(duì)用于治療癌癥患者OM 的藥物進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示接受嗎啡漱口水的受試者口腔疼痛的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間顯著降低，并且未出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此2%嗎啡漱口水是一種安全有效的OM 緩解疼痛措施［17］。芬太尼是一種合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用約是嗎啡的100倍，特點(diǎn)是起效快、持續(xù)時(shí)間短，常被用作透皮貼劑，當(dāng)嗎啡漱口水不能緩解疼痛時(shí)，可選用芬太尼透皮貼劑［15，18］。多慮平是傳統(tǒng)的三環(huán)類抗抑郁藥，臨床上主要用于治療各種抑郁癥，但由于其還有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用，有研究將多慮平漱口水用于治療化療/放療繼發(fā)OM 引起的疼痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其5min內(nèi)就可發(fā)揮作用并且止痛持續(xù)長達(dá)6h［13，18］，適合用于OM 慢性疼痛的患者［25］。

3 小結(jié)

通過全面系統(tǒng)的檢索和嚴(yán)格質(zhì)量評(píng)價(jià)后，本研究共匯總了化療前準(zhǔn)備和化療期防治措施2 個(gè)方面，20 條關(guān)于乳腺癌化療患者OM 防治的最佳證據(jù)，涵蓋了化療前的準(zhǔn)備，化療期口腔護(hù)理、飲食護(hù)理、防治措施及藥物防治。期望通過該研究，一方面，可以為廣大醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)行臨床決策時(shí)提供循證依據(jù)；另一方面，可為制定我國本土的相關(guān)指南及臨床實(shí)踐提供借鑒。本研究的局限在于納入的文獻(xiàn)多數(shù)來自于國外，當(dāng)?shù)氐娜宋挠^念、醫(yī)療技術(shù)水平及醫(yī)院的硬件配置與我國存在一定差異，因此建議臨床醫(yī)護(hù)人員在應(yīng)用證據(jù)時(shí)，充分考慮其適用性及可行性，為患者制定個(gè)體化的護(hù)理干預(yù)措施。未來可在本研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開展證據(jù)轉(zhuǎn)化研究，促進(jìn)證據(jù)的臨床應(yīng)用，降低乳腺癌化療患者OM 的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。