利拉魯肽治療超重或肥胖的研究進展

劉新華

北京衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院，北京101101

肥胖癥是指體內(nèi)脂肪堆積過多和（或）分布異常、體重增加，是環(huán)境、遺傳等多種因素相互作用引起的慢性代謝性疾病，2003 年中國成人超重和肥胖癥控制指南（試用）定義BMI 值≥24kg/m2為超重，BMI≥28kg/m2為肥胖，2010 年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會建議代謝綜合征中肥胖的標(biāo)準(zhǔn)定義為BMI≥25kg/m2［1］。應(yīng)注意肥胖癥并非單純體重增加，若體重增加是因為肌肉發(fā)達，則不應(yīng)認(rèn)為肥胖；反之，某些個體雖然體重在正常范圍內(nèi)，但存在高胰島素血癥和胰島素抵抗，有易患2 型糖尿病、血脂異常和冠心病等的傾向，因此應(yīng)全面衡量。

肥胖癥在美國已經(jīng)成為一種較為普遍的疾?。?］。2012 年，超過1/3 的美國人被認(rèn)定為患有肥胖癥，然而在1990 年，美國的肥胖率＜15%。1998 年，美國與肥胖相關(guān)的醫(yī)療費用只有785 億美元，而2006 年，美國肥胖者與正常體重者比較大約每年有1400 美元用于保健，目前與肥胖相關(guān)的年治療費用估計為1470 億美元。最近一些指南關(guān)注了美國肥胖率上升的問題，每個指南都推薦調(diào)節(jié)生活方式，包括減少熱量攝入和增加體育鍛煉，根據(jù)BMI 和合并癥，綜合考慮采取藥物減肥或手術(shù)減肥的方式。其中，藥物治療的標(biāo)準(zhǔn)是：BMI≥30kg/m2且無合并癥，或者BMI≥27kg/m2，存在合并癥如糖尿病、高血壓、高脂血癥。

我國人群體質(zhì)指數(shù)低于西方人群［3］，但近年來成人體質(zhì)指數(shù)均值和超重率呈現(xiàn)顯著上升趨勢。超重和肥胖與許多慢性?。ㄈ缧难懿?、糖尿病等）的危險因素相關(guān)，是冠心病和缺血型腦卒中的獨立危險因素。

對于肥胖者尤其是患有2 型糖尿病的患者建議減肥［4］，適當(dāng)?shù)臏p肥（5%～10%）可以改善血糖控制，減輕其他的心血管代謝相關(guān)危險因素和并發(fā)癥。僅僅通過生活方式干預(yù)達到體重減輕并維持通常比較困難，部分原因是多發(fā)性肥胖相關(guān)的荷爾蒙分泌、代謝和神經(jīng)功能等出現(xiàn)障礙。

1 利拉魯肽應(yīng)用

利拉魯肽是人高胰島素樣肽-1（GLP-1）的一種類似物，能夠以葡萄糖濃度依賴的模式刺激胰島素分泌，同時以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰高血糖素的分泌，延緩胃排空，通過中樞性的食欲控制來減少進食量；利拉魯肽還可以增強外周組織對胰島素的敏感性，從而降低餐后血糖和體重，因此，在臨床上，利拉魯肽可以單獨使用或與其他口服降糖藥聯(lián)合使用，控制體重或治療2 型糖尿病。

1.1 利拉魯肽與2 型糖尿病 世界上有超過19 億成年人超重以及6 億成年人肥胖［5］，制定安全有效的長期治療減重方案是非常重要的。在美國，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)上市的減肥藥物主要有5 種，分別是奧利司他、洛卡色林、那曲酮-安非他酮、芬太尼托吡酯和利拉魯肽，其中，利拉魯肽是近年上市的新型減肥藥物，減肥藥的效果及副作用比較的研究得到越來越多的關(guān)注。人體體脂會在70 歲左右隨著年齡增加而增長，超過60 歲，減重手術(shù)風(fēng)險超過了益處，而且越來越多的老年人合并2 型糖尿病，利拉魯肽是促進和維持體重減輕的一種較為安全的方案。

一項在新英格蘭雜志報道的隨機對照實驗表明［6］，利拉魯肽可以在肥胖和超重的血脂代謝紊亂和高血壓患者中顯著減輕體重并提高代謝，同時，利拉魯肽可以改善血糖控制、空腹胰島素濃度、心臟代謝標(biāo)志物和提高生活質(zhì)量等。由于其具有控制體重和血糖的雙重益處，因此使用利拉魯肽是一種對于肥胖者以及2 型糖尿病患者的獨特的治療方法。為了研究和探討利拉魯肽與安慰劑對于成年超重或肥胖者以及2 型糖尿病患者體重管理的有效性和安全性，Davies 等［2］在9 個國家的126 個地點進行了為期56 周的實驗。結(jié)果表明3.0mg/日一次皮下注射利拉魯肽組體重減輕最多，在3.0mg、1.8mg、1.2mg 組體重減輕重量依次遞減，從而證明利拉魯肽減重效果隨劑量增加，減重越多。

1.2 利拉魯肽與多囊卵巢綜合征（PCOS） PCOS 是一種發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)多態(tài)性的內(nèi)分泌代謝綜合征［7］，是育齡期女性內(nèi)分泌失調(diào)和排卵性不孕的最常見原因之一，全球發(fā)病率為6%～10%。PCOS 的病因至今尚不完全清楚，主要包括遺傳因素、生活方式以及宮內(nèi)因素，近年來代謝異常成為PCOS 的研究熱點。

Clements JN 等［8］研究表明，使用利拉魯肽的受試者與安慰劑相比，除了可以較基線減輕5%～10%的體重外，對于糖尿病前期患者具有潛在效益，而且對患有PCOS 且對二甲雙胍療效欠佳的女性較為實用。Mojca Jensterle Seever 等［9］結(jié)果表明，短期應(yīng)用利拉魯肽或羅氟司特單藥治療可以顯著減輕PCOS 肥胖者的體重，利拉魯肽效果優(yōu)于二甲雙胍，同時二甲雙胍效果比羅氟司特更加顯著，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 利拉魯肽與血脂紊亂 為了評估利拉魯肽和適當(dāng)減少熱量攝入在超重或肥胖的前期糖尿病人中的作用，Ariel D 等［10］尋找了肥胖或超重的糖尿病前期志愿者，并將年齡相仿、BMI 指數(shù)相近的人隨機分為兩組，進行為期14 周的實驗，利拉魯肽組減重6.9kg，安慰劑組減重3.3kg，利拉魯肽處理組血脂、前脂蛋白代等代謝指標(biāo)較安慰劑組效果更好，包括減少了膽固醇濃度，低密度脂蛋白和甘油三酯、低密度脂蛋白顆粒等的含量，但在脂蛋白處理方面差異不大。利拉魯肽治療組在超重或肥胖的糖尿病前期人群中空腹血糖值減低，可降低對心腦血管疾病產(chǎn)生不利影響的多種脂質(zhì)，提示這一研究值得長期的進一步的研究。

2 利拉魯肽的副作用

雖然利拉魯肽效果優(yōu)于一些傳統(tǒng)降糖、減肥藥，且隨著劑量增加，減重效果也越來越好，但副作用的產(chǎn)生隨之增多，最常見為胃腸道副作用。Lean MEJ 等［11］為了評估關(guān)于利拉魯肽所致惡心、嘔吐在減重期間的耐受性，做了一項為期20 周隨機、安慰劑對照的雙盲實驗，564 名參與者隨機分組，進行利拉魯肽1.2mg、1.8mg、2.4mg、3.0mg 皮下注射，可耐受組可繼續(xù)增加劑量，惡心、嘔吐等事件大多數(shù)發(fā)生在劑量遞增期間，癥狀輕至中度，在3.0mg 利拉魯肽組，有48%產(chǎn)生了惡心，13%產(chǎn)生嘔吐，3.0mg 組平均1 年減輕體重均比安慰劑和奧利司他效果顯著。

3 小結(jié)

利拉魯肽藥物屬于近年上市的新型減肥藥物，不僅可以減輕肥胖或超重人群的體重，也可減輕糖尿病前期血脂異常者的體重，減少多囊卵巢綜合征發(fā)病、降低空腹血糖等代謝指標(biāo)，顯著提高患者生活質(zhì)量。當(dāng)面對患有肥胖2 型糖尿病患者時，采用胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療是一種比較優(yōu)質(zhì)的治療方案。它可以較好地控制患者的血糖，改善血脂紊亂，能夠?qū)颊咂鸬搅己玫臏p肥作用，幫助患者平衡身體指標(biāo)［12］。此外，聯(lián)合胰島素治療增加患者體內(nèi)的胰島素分泌量，減少胰島素藥物的使用量，并對β 細胞起到保護作用，減少低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生率［13］。隨著利拉魯肽使用劑量逐漸增加，減肥效果越來越好，但應(yīng)關(guān)注不良反應(yīng)。利拉魯肽可以作為超重或肥胖患者減重的新選擇。