高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤IDH表型與預(yù)后相關(guān)性的MR研究進(jìn)展

冀曉莉 袁濤* 戴世鵬 全冠民

高級(jí)別膠質(zhì)瘤（high grade glioma,HGG）包括間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）等WHO分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)的膠質(zhì)瘤。雖然HGG多模式標(biāo)準(zhǔn)化治療近年來已廣泛用于臨床，但不同基因表型的HGG標(biāo)準(zhǔn)化治療的療效差異較大，因而病人預(yù)后仍然較差，中位生存期僅12～15個(gè)月[1]。HGG預(yù)后與多種基因表型相關(guān)，其中異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）是目前研究最廣泛的基因之一。既往研究[2-3]顯示IDH野生型HGG病人預(yù)后較差，而IDH突變型HGG病人預(yù)后較好。但I(xiàn)DH基因表型信息必須采用手術(shù)或活檢取得標(biāo)本，然后經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查明確，該過程有創(chuàng)且耗時(shí)較長(zhǎng)。MRI可無創(chuàng)性分析IDH基因表型，多種MR征象與IDH基因表型有較好的相關(guān)性，從而可以評(píng)估HGG預(yù)后[4]。本文介紹HGG的IDH基因表型與預(yù)后相關(guān)機(jī)制，并分析MRI影像學(xué)特點(diǎn)與預(yù)后相關(guān)性的研究進(jìn)展。

1 IDH突變型HGG與預(yù)后相關(guān)的機(jī)制

Persons等[3]2008年首次發(fā)現(xiàn)GBM病人中12%發(fā)生了IDH1基因突變。IDH1的作用是催化異檸檬酸氧化脫羧產(chǎn)生α-酮戊二酸（α-ketoglutarate,α-KG）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH）。 IDH 突變后，其底物脫羧為2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate,2-HG）[5]，2-HG與α-KG形態(tài)結(jié)構(gòu)相似，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-KG依賴性脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase,PHD）活性；PHD能下調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxiainducible factors-1α,HIF-1α） 表達(dá)，PHD 降低可直接促使HIF-1α表達(dá)升高，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤發(fā)生[6]。對(duì)于HGG來說，IDH表型不僅影響腫瘤發(fā)生，還會(huì)因分子生物學(xué)特性不同而影響HGG病人的預(yù)后，通常IDH突變是HGG預(yù)后較好的標(biāo)志。IDH突變可能通過以下3種機(jī)制影響HGG病人預(yù)后：①使IDH供能途徑封鎖，細(xì)胞處于惰性的低能態(tài)，腫瘤生長(zhǎng)相對(duì)不活躍；②使NADPH含量下降，腫瘤細(xì)胞易受周圍環(huán)境的氧化侵蝕，相對(duì)脆弱；③引起PHD失活后，腫瘤細(xì)胞的廣泛甲基化容易發(fā)生致命性突變，也誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[7]。

2 常規(guī)MRI在IDH突變與HGG預(yù)后評(píng)價(jià)中的研究

常規(guī)MRI包括平掃及增強(qiáng)MRI，可清楚顯示HGG發(fā)生的部位及影像特征，且IDH基因表型與HGG病人MRI征象關(guān)系密切，以此可以推測(cè)IDH突變情況，也有助于評(píng)估不同IDH基因表型HGG病人預(yù)后。

2.1 平掃M(jìn)RIMRI平掃可以清楚顯示腫瘤的發(fā)生部位，多項(xiàng)研究[8-10]分析HGG腫瘤發(fā)生部位與IDH突變的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，位于額葉的HGG多為IDH突變型。Xiong等[10]對(duì)84例膠質(zhì)瘤病人的IDH基因表型分析也發(fā)現(xiàn)，IDH突變型膠質(zhì)瘤位于額葉者較多（突變型 45/67 例，野生型 5/17 例，P=0.05）。Xing等[11]對(duì)75例GBM病人進(jìn)行研究，也證實(shí)IDH突變型GBM好發(fā)于額葉。但有研究表明發(fā)生于額葉的HGG與IDH突變無關(guān)，Lasocki等[12]發(fā)現(xiàn)IDH突變型與野生型GBM發(fā)生于額葉的概率近似，提示IDH是否突變與GBM的發(fā)生部位無明顯關(guān)系。綜上，HGG腫瘤發(fā)生位置與IDH突變的關(guān)系尚無明確定論，仍有待進(jìn)一步研究。

2.2 增強(qiáng)MRIHGG術(shù)前增強(qiáng)MRI特征不僅可預(yù)測(cè)IDH突變，還能評(píng)估HGG病人預(yù)后。IDH突變可引起一系列蛋白表達(dá)和HGG結(jié)構(gòu)變化，從而影響腫瘤血管生成及細(xì)胞增殖進(jìn)程，這是導(dǎo)致其強(qiáng)化特點(diǎn)各不相同的病理基礎(chǔ)。Suchorska等[13]對(duì)301例膠質(zhì)瘤病人首次增強(qiáng)MRI檢查中腫瘤強(qiáng)化情況研究發(fā)現(xiàn)，與IDH突變型膠質(zhì)瘤 （76/208例,36.5%）相比，IDH野生型腫瘤強(qiáng)化更常見（45/93例,48.4%），可能因?yàn)镮DH野生型的腫瘤血管豐富；研究還發(fā)現(xiàn)IDH突變型首次檢查出現(xiàn)強(qiáng)化與較低的總生存期（overall survival,OS）有關(guān)，故認(rèn)為膠質(zhì)瘤首診增強(qiáng)MRI無強(qiáng)化且存在IDH突變時(shí)，病人OS較長(zhǎng)。張等[14]分析了23例IDH野生型和20例IDH突變型HGG在MRI上的強(qiáng)化程度，IDH野生型組重度強(qiáng)化者多于IDH突變型組（P＜0.01），可能因?yàn)镮DH野生型腫瘤的血流量更大、血管通透性更高，由此推測(cè)IDH突變型預(yù)后優(yōu)于IDH野生型。Juratli等[15]將316例膠質(zhì)瘤病人分為3組，包括IDH突變且1p19q共缺失組，IDH突變且地中海貧血/智力低下綜合征（X-linked alpha thalassemia mental retardation syndrome,ATRX）基因失活組和IDH野生型組（類似GBM），結(jié)果顯示98例病人術(shù)前MRI掃描可見強(qiáng)化，其中IDH野生型組病人的腫瘤強(qiáng)化發(fā)生率最高，提示惡性程度高；但各個(gè)亞組中強(qiáng)化與無強(qiáng)化者生存預(yù)后間未見差異。綜上，IDH野生型比IDH突變型出現(xiàn)強(qiáng)化更常見，且強(qiáng)化程度更高，預(yù)后相對(duì)較差，但同一IDH基因表型是否出現(xiàn)強(qiáng)化與生存期的關(guān)系尚無明確定論，仍有待進(jìn)一步研究。

術(shù)前MR征象線性測(cè)量也有助于判斷IDH突變HGG的預(yù)后。馬等[16]采用MRI對(duì)60例GBM病人的腫瘤及周圍水腫進(jìn)行線性測(cè)量，包括腫瘤周圍水腫最長(zhǎng)徑（edema longest diameter，ELD）、腫瘤最長(zhǎng) 徑 （tumor longest diameter，TLD）、 強(qiáng) 化 區(qū) 域（contrast tumor enhancement,CTE）與腫瘤的長(zhǎng)徑比（CTE/TLD），發(fā)現(xiàn)TLD、CTE/TLD均與IDH突變呈負(fù)相關(guān)（r=-0.672，r=-0.493），提示 IDH 突變型 GBM的腫瘤體積及強(qiáng)化范圍均小于IDH野生型，預(yù)示著IDH突變型GBM病人惡性程度低于IDH野生型，預(yù)后相對(duì)較好。

HGG治療后的強(qiáng)化特點(diǎn)對(duì)于判斷其預(yù)后也有一定價(jià)值。Berberich等[17]分析了452例治療后GBM的強(qiáng)化特點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)27例病人出現(xiàn)斑點(diǎn)狀強(qiáng)化（speckled contrast-enhancinglesions,SCE）， 且 SCE與OS較長(zhǎng)明顯相關(guān) （P＜0.001），但SCE的出現(xiàn)與IDH突變無關(guān)，IDH突變型/野生型GBM病人出現(xiàn)SCE征象時(shí)，OS均較長(zhǎng)。這可能因?yàn)镾CE是GBM術(shù)后良性病變過程的表征，推測(cè)其是一種自發(fā)免疫反應(yīng)表現(xiàn)而不是腫瘤進(jìn)展的表現(xiàn)。Voss等[18]也發(fā)現(xiàn)類似征象，他們將MRI上最大直徑達(dá)1 cm的病灶定義為新增強(qiáng)化灶 （new contrast-enhancing spots,NCES），放療后的IDH突變型膠質(zhì)瘤年輕病人多見NCES，發(fā)病機(jī)制可能因?yàn)榉暖熞鹞⒀芄δ懿蝗?，使?nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)廣泛和永久性損傷，最終導(dǎo)致組織缺氧壞死；并對(duì)23例膠質(zhì)瘤病人的26個(gè)NCES進(jìn)行為期3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，11個(gè)NCES自行消失，7個(gè)NCES未經(jīng)治療但保持穩(wěn)定，提示病人預(yù)后相對(duì)較好，可能因?yàn)镹CES范圍小，病灶本身是一種炎性改變。臨床評(píng)價(jià)治療后HGG病人預(yù)后時(shí)應(yīng)該注意這些微小病灶的出現(xiàn)，它是一種預(yù)后良好的征象。

3 功能MRI成像在IDH突變與HGG預(yù)后評(píng)價(jià)中的研究

目前，多種功能MRI已用于IDH突變與HGG預(yù)后評(píng)價(jià)的研究，包括擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）、擴(kuò)散張量成像（DTI）、擴(kuò)散峰度成像（DKI）、動(dòng) 態(tài) 磁敏感對(duì)比增 強(qiáng) 成像（dynamic susceptibility contrast,DSC）及1H-MRS等。但相關(guān)功能MRI用于不同IDH基因表型HGG的預(yù)后研究較少，且缺乏與常規(guī)MR方法評(píng)估效能的比較研究，未來可作為一個(gè)研究切入點(diǎn)，為HGG病人IDH基因表型與預(yù)后關(guān)系評(píng)價(jià)提供更全面的信息。

3.1 DWIHGG的腫瘤細(xì)胞外水分子擴(kuò)散特點(diǎn)與不同IDH基因表型及生存預(yù)后有一定相關(guān)性，水分子擴(kuò)散受限者生存狀態(tài)較差[19-20]。Xing等[11]分析75例GBM病人腫瘤強(qiáng)化區(qū)的表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值，提出IDH突變的GBM相對(duì)最小表觀擴(kuò)散系數(shù)（relative minimum apparentdiffusion coefficient,rADCmin）＞0.98 時(shí)，提示為 GBM IDH 突變型，反之則為IDH野生型；研究還發(fā)現(xiàn)IDH野生型強(qiáng)化區(qū)rADCmin顯著低于IDH突變型（P=0.042），提示 IDH野生型腫瘤細(xì)胞相對(duì)密集，腫瘤細(xì)胞外水分子擴(kuò)散受限更明顯，推測(cè)IDH野生型GBM惡性程度較高，預(yù)后相對(duì)較差。Wu等[21]分析131例不同IDH基因表型的彌漫性膠質(zhì)瘤的平均相對(duì)ADC值（relative apparent diffusion coefficient mean,rADCmean）發(fā)現(xiàn)，IDH突變和rADCmean是影響膠質(zhì)瘤病人生存預(yù)后的獨(dú)立因素，IDH突變型的OS明顯長(zhǎng)于IDH野生型（P＜0.001），但 IDH 突變型者 rADCmean低于 1.08時(shí)，其OS與IDH野生型膠質(zhì)瘤病人相似，提示OS較短。

3.2 DTI 與DWI相比，DTI可顯示更多方向上的水分子擴(kuò)散特征，能夠提供微觀結(jié)構(gòu)的間接信息，但目前僅少數(shù)研究認(rèn)為DTI參數(shù)在不同IDH表型HGG預(yù)后評(píng)估中有價(jià)值。Kerstin等[22]對(duì)20例膠質(zhì)瘤病人腫瘤周圍正常腦白質(zhì)（normal-appearing white matter,NAWM）的多種參數(shù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與IDH突變型膠質(zhì)瘤病人相比，IDH野生型者NAWM的各向異性分?jǐn)?shù)（FA）較低，而平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity,MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity,AD）和徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity,RD）值較高，提示IDH野生型膠質(zhì)瘤周圍NAWM微觀結(jié)構(gòu)完整性降低更明顯，可能由于腫瘤細(xì)胞侵襲、纖維壓迫和軸突損傷，細(xì)胞外基質(zhì)中分子增多，導(dǎo)致其侵襲性大于IDH突變型膠質(zhì)瘤，從而推斷IDH野生型膠質(zhì)瘤預(yù)后較差。腫瘤細(xì)胞往往超出強(qiáng)化區(qū)域，應(yīng)用DTI可以更好地描繪腫瘤實(shí)際邊界，顯示腫瘤的侵襲范圍，因此DTI參數(shù)還可指導(dǎo)外科判斷手術(shù)切除范圍進(jìn)而評(píng)估HGG預(yù)后。Yan等[23]將31例術(shù)后GBM病人的擴(kuò)散張量分解為各向同性（p）和各向異性（q）分量，研究發(fā)現(xiàn)DTI的p圖和q圖顯示的腫瘤范圍與GBM病人的無進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）呈正相關(guān)，提示根據(jù)p圖和q圖顯示的腫瘤范圍進(jìn)行手術(shù)切除可提高病人PFS。

3.3 DKIDKI可提供平均峰度（mean kurtosis,MK）、軸向峰度（axial kurtosis,Ka）及徑向峰度（radial kurtosis,Kr）等參數(shù)，有助于評(píng)估HGG病人預(yù)后。Hempel等[24]分析了77例膠質(zhì)瘤病人術(shù)前DKI參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MK值較低、MD值較高者OS和PFS明顯較長(zhǎng)，但MD和MK值的變化對(duì)不同IDH基因表型膠質(zhì)瘤病人的OS和PFS無影響。Zhao等[25]比較 28例 HGG與 23例低級(jí)別膠質(zhì)瘤（low grade glioma,LGG）的DKI參數(shù)發(fā)現(xiàn)，HGG的MK、Ka及Kr值均高于LGG，且HGG上述參數(shù)與Ki-67呈明顯正相關(guān)（P＜0.001），提示 Ki-67值越高，腫瘤級(jí)別越高，預(yù)后較差。

3.4 PWI 血流灌注與腫瘤的血管生成密切相關(guān)，分析腫瘤的血流灌注特點(diǎn)可能有助于評(píng)估不同IDH基因表型HGG的預(yù)后。Hilario等[26]分析比較10例IDH突變型和26例IDH野生型HGG病人PWI參數(shù)發(fā)現(xiàn)，IDH突變型和野生型的中位漏出值分別為0.32和 1.46，中位 Ktrans值分別為 0.13和 0.26，而較低的漏出值及Ktrans值與病人OS較長(zhǎng)有關(guān)，因此認(rèn)為IDH突變型HGG具有較低漏出值和Ktrans值，而預(yù)后優(yōu)于IDH野生型。Xing等[11]對(duì)75例GBM病人腫瘤強(qiáng)化區(qū)的最大相對(duì)腦血容量值研究發(fā)現(xiàn)，IDH野生型GBM病人腫瘤強(qiáng)化區(qū)最大相對(duì)腦血容量明顯高于IDH突變型GBM病人[（8.93±2.99）mL/100 g與（5．08±1．48） mL/100 g，P＜0.001]，與之前研究[20]結(jié)論近似。這是因?yàn)橄鄬?duì)腦血容量值具有評(píng)價(jià)不同IDH表型GBM腫瘤血管生成的潛力，該值越大提示腫瘤血管生成能力較強(qiáng)，因此IDH野生型GBM預(yù)后較差。

3.51H-MRS1H-MRS能夠檢測(cè)HGG病人的2-HG，從而預(yù)測(cè)其IDH表型甚至治療后評(píng)價(jià)療效。Pope等[27]采用1H-MRS測(cè)量27例HGG病人的2-HG發(fā)現(xiàn)，IDH突變型腫瘤中2-HG水平高于IDH野生型（P=0.003）。 de la Fuente等[28]對(duì) 89 例治療后膠質(zhì)瘤病人2-HG水平分析，IDH突變型病人放化療后2-HG峰逐漸消失，提示腫瘤細(xì)胞數(shù)量減少，治療效果有效，預(yù)后良好。

4 影像組學(xué)在IDH突變與HGG預(yù)后評(píng)價(jià)中的研究

影像組學(xué)是運(yùn)用計(jì)算機(jī)軟件從大量影像數(shù)據(jù)中高通量提取定量特征，可獲取肉眼不能分辨的信息，目前在膠質(zhì)瘤中應(yīng)用廣泛，包括對(duì)不同IDH表型膠質(zhì)瘤預(yù)后評(píng)估的探討。Peeken等[29]對(duì)189例GBM病人建立臨床、病理及影像組學(xué)聯(lián)合預(yù)后評(píng)估模型，評(píng)估倫勃朗視覺感受圖像 （visually accessible Rembrandt images）成像特征集對(duì)生存的預(yù)測(cè)價(jià)值，該研究首次展示了膠質(zhì)瘤多種語義圖像特征與PFS和OS研究的可行性，并提出將臨床、影像學(xué)和病理信息的結(jié)合有可能提高預(yù)后模型的性能。但該研究例數(shù)較少，納入病例均為GBM病人，且為單中心研究，價(jià)值有限。Liu等[30]分析158例IDH突變型和野生型Ⅱ/Ⅲ級(jí)彌漫性膠質(zhì)瘤T2WI上的定量影像組學(xué)特征，其中14個(gè)影像組學(xué)特征對(duì)于評(píng)價(jià)IDH突變預(yù)后具有意義。目前相關(guān)影像組學(xué)研究仍集中于術(shù)前分級(jí)及IDH基因表型的預(yù)測(cè)[31]，對(duì)不同IDH表型膠質(zhì)瘤預(yù)后評(píng)估的影像組學(xué)研究報(bào)道尚較缺乏，可作為今后一個(gè)新的研究方向，為精準(zhǔn)診斷及個(gè)體化治療提供技術(shù)支持。