腎上腺素能受體：抗前列腺癌藥物研究新方向

丁紀(jì)鵬，楊英杰，宋高青，于巍巍，鐘 毅

（1.贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院；2.贛州市液體活檢工程中心；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系常見(jiàn)惡性腫瘤。在全球男性癌癥診斷率排名第2 位，在我國(guó)PCa 發(fā)病率逐年升高，現(xiàn)居男性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤第3 位［1］。盡管PCa 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但臨床及流行病學(xué)研究顯示，PCa患者存在交感神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌遞質(zhì)分泌失調(diào)情況［2-6］。近年研究顯示，腎上腺素能受體（Adrenergic receptor，ADR）在多種腫瘤細(xì)胞表達(dá)上調(diào)，與PCa 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［7-9］。因此，ADR 可能成為PCa治療新靶點(diǎn)。

1 ADR與前列腺癌

ADR 為介導(dǎo)兒茶酚胺作用的一類(lèi)組織受體，包括α 受體和β 受體。生理狀態(tài)下，α 受體主要分布于皮膚、腎、胃腸的血管平滑肌；β 受體主要分布于骨骼肌、肝臟的血管平滑肌以及心臟；在腎及腸系膜血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些區(qū)域分布有ADR 及多巴胺受體。主要參與交感神經(jīng)調(diào)節(jié)、肌肉調(diào)節(jié)以及包括一些身體內(nèi)激素調(diào)節(jié)等生理活動(dòng)。

α 受體和β 受體在正常前列腺組織均有表達(dá)，其中，α 受體主要調(diào)節(jié)前列腺平滑肌和血管的張力，阻斷α1受體能夠改善前列腺增生患者因前列腺平滑肌收縮而引起的動(dòng)力性梗阻癥狀。β 受體主要包括β1、β2和β3三種亞型，在正常的前列腺組織中呈痕量表達(dá)，被激活時(shí)空間構(gòu)象發(fā)生改變，與Gs 蛋白偶聯(lián)形成異聚體，共同激活結(jié)合在膜上的腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP 濃度升高，誘導(dǎo)蛋白激酶A 磷酸化激活，繼而完成跨膜信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)［10］。

α 受體和β 受體在前列腺癌組織呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)。α1受體可以通過(guò)耦合質(zhì)膜上甘油二酯門(mén)控的陽(yáng)離子通道，引發(fā)陽(yáng)離子膜電流的形成以及鈣離子的涌入，最終促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖［11］。研究顯示阻斷α受體可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡［8，12］，有助于降低患高級(jí)別腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)以及PCa 的發(fā)病率［13-14］。β 受體在前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌等惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)［15］，其中β2受體是表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞的最主要ADR 亞型，與PCa 的病理分級(jí)、臨床分期及有無(wú)轉(zhuǎn)移有一定的正相關(guān)性。β2受體為轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子ERG 和EZH2 的下游目標(biāo)基因［16］，二者通過(guò)直接調(diào)控β2受體啟動(dòng)子活性或通過(guò)表觀遺傳修飾來(lái)抑制β2受體的基因轉(zhuǎn)錄水平，最終促進(jìn)了血管的生成、腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)，抑制了腫瘤細(xì)胞凋亡［16］。因此，過(guò)表達(dá)β2受體的轉(zhuǎn)移性PCa較晚期PCa其侵襲能力更強(qiáng)、轉(zhuǎn)移能力更強(qiáng)［17-19］。β1受體的激活能加強(qiáng)腫瘤惡病質(zhì)的脂類(lèi)分解作用［20］；β3受體在前列腺癌細(xì)胞中表達(dá)不多。以上提示ADR，尤其是β2-R 與PCa的發(fā)生發(fā)展及惡性程度密切相關(guān)，以ADR 為治療靶點(diǎn)的前列腺癌藥物研發(fā)具有一定的可行性。

2 ADR抑制劑與前列腺癌

2.1 α-R 抑制劑與前列腺癌多沙唑嗪、特拉唑嗪等含有喹唑啉基的α 受體拮抗劑［21］，可通多種機(jī)制抑制PCa：第一，通過(guò)激活FAS 系統(tǒng)，導(dǎo)致含半胱氨酸的天門(mén)冬氨酸特異蛋白酶（caspases）中caspase-7和caspase-3 的激活，誘導(dǎo)前列腺癌PC3 細(xì)胞發(fā)生凋亡［22］；第二，通過(guò)激活Epha2 受體，導(dǎo)致Epha2 磷酸化，最終誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡［23］；第三，直接激活TGF-β1信號(hào)通路，引起IκBα 的表達(dá)上調(diào)，繼而阻斷NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［24-25］。此外，阻斷NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路還對(duì)腫瘤新生血管生成及腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用［26］；第四，α 受體拮抗劑可誘導(dǎo)前列腺癌PC-3 細(xì)胞和DU-145 細(xì)胞發(fā)生G1 期阻滯，并呈劑量依賴性抑制細(xì)胞集落形成［27-28］。以上提示，靶向ADRα受體可能為抗PCa藥物研究提供新思路。

2.2 β-R 抑制劑與前列腺癌近年研究顯示，β 受體拮抗劑可有效抑制β2受體的表達(dá)，并使其活性降至基礎(chǔ)水平以下。在臨床治療中β受體拮抗劑能夠抑制PCa的進(jìn)展［29］。盡管β2受體對(duì)PCa的作用機(jī)制尚未完全清楚，但β 受體拮抗劑能誘導(dǎo)PCa 細(xì)胞EZH2 基因的表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì)β2受體活性的抑制［30］，可通過(guò)抑制Hedgehog（Hh）信號(hào)通路中Shh、Ptch、Gli1 蛋白的表達(dá)，影響PC-3 細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［18］；β2受體拮抗劑普萘洛爾降低PCa 細(xì)胞對(duì)葡萄糖代謝敏感性，阻斷了2DG 誘導(dǎo)的自噬通量，導(dǎo)致LC3-II 和P62 的大量積累，自噬小泡的大量積累，在與糖酵解抑制劑2DG 聯(lián)合使用后通過(guò)加重細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，有效抑制PCa 細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡［31-32］。由此可見(jiàn)，β 拮抗劑可能在PCa臨床治療領(lǐng)域發(fā)揮巨大的作用。

3 進(jìn) 展

通過(guò)梳理ADR 及其拮抗劑對(duì)PCa 的作用，可以了解ADR 信號(hào)通路與PCa 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［7-9］。阻斷ADR 可以抑制PCa細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，有助于降低PCa 的發(fā)病率及患高級(jí)別腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。這提示ADR 可能成為PCa的有效治療靶點(diǎn)，現(xiàn)有ADR 阻斷劑有望開(kāi)發(fā)成新的抗PCa 藥物或用于PCa的輔助治療藥物。雖然靶向ADR治療PCa具有一定的可行性，但仍然存在的一些問(wèn)題：第一，前列腺癌中存在β2受體表達(dá)上調(diào)可以促進(jìn)前列腺癌發(fā)生發(fā)展，但具體機(jī)制仍不清楚；第二，盡管β2受體在惡性腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)是增加的，但它的表達(dá)水平似乎隨著腫瘤的進(jìn)展而下降［16］；第三，β 受體在前列腺癌根治術(shù)的患者體內(nèi)表達(dá)的情況可能影響其預(yù)后。那些β2受體在前列腺癌組織低表達(dá)伴前列腺特異性抗原水平較高的患者，術(shù)后預(yù)后較差［33］。此外，ADR 在前列腺癌早、中、晚期的表達(dá)情況與腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)情況及治療效果的關(guān)系尚不清楚。例如，腫瘤細(xì)胞bcl-2基因的過(guò)表達(dá)可對(duì)α1受體拮抗劑產(chǎn)生凋亡抵抗［26，34］。這些問(wèn)題給我們帶來(lái)更多思考，因此有必要進(jìn)一步研究ADR 及其拮抗劑在PCa發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的作用及機(jī)制，為以該通路為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供思路。