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    維生素D水平與2型糖尿病關(guān)系的meta分析

    2020-12-08 01:34:40郭逸星吳清鋒李思思黃爭春董明華
    贛南醫(yī)學(xué)院學(xué)報 2020年10期
    關(guān)鍵詞:胰島維生素胰島素

    郭逸星,吳 丹,吳清鋒,李思思,黃爭春,李 劍,董明華

    (1.贛南醫(yī)學(xué)院預(yù)防醫(yī)學(xué)系流行病學(xué)教研室,江西 贛州 341000;2.上海市浦東新區(qū)周家渡社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,上海 200120;3.贛南醫(yī)學(xué)院解剖教研室,江西 贛州 341000)

    維生素D 與2 型糖尿病的相關(guān)性已成為近年來研究的新領(lǐng)域和研究熱點(diǎn)。然而目前對于兩者是否有確切的相關(guān)性仍存在許多爭議[1]。為進(jìn)一步揭示維生素D 與2 型糖尿病之間的關(guān)系,本研究使用meta 分析對有關(guān)文獻(xiàn)研究結(jié)果的差異進(jìn)行分析探討。評估維生素D 對2 型糖尿病患者的影響及作用,以期為臨床維生素D 預(yù)防、治療2 型糖尿病提供有效的依據(jù),最終減輕糖尿病對個體、家庭及社會水平所造成的健康損失及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。

    1 資料與方法

    1.1 文獻(xiàn)檢索通過電子計算機(jī)對中文文獻(xiàn)庫“中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)”和英文數(shù)據(jù)庫“PubMed”進(jìn)行檢索,檢索詞條為“2 型糖尿病”、“維生素D”、“維生素D 與2 型糖尿病關(guān)系”及“Type 2 Diabetes,vitamin D,Relationship between vitamin D and type 2 Diabetes mellitus”,檢索時間從建庫至2018 年3 月,使用“AND”對檢索詞自由組合在數(shù)字資源庫中進(jìn)行檢索。

    1.2 文獻(xiàn)篩選對計算機(jī)所檢索到的文獻(xiàn)下載保存,首先通過閱讀摘要,對文獻(xiàn)進(jìn)行粗篩,其后對粗篩納入的文獻(xiàn)進(jìn)行全文精讀,依據(jù)研究的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行最后篩選,最終獲得本次meta 分析所需文獻(xiàn)。

    1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類型為病例對照研究及橫斷面研究;(2)依據(jù)1999 年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)頒布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),確定2 型成年糖尿病患者及無糖尿病的健康人或糖耐量正常者;(3)文獻(xiàn)研究內(nèi)容為血清25羥基維生素D[25 hydroxyvitamin D,25(OH)D]與2型糖尿病血糖及有關(guān)指標(biāo)相關(guān)性;(4)文獻(xiàn)中有此項(xiàng)研究所需的相關(guān)數(shù)據(jù)。

    1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(1)漢語和英語以外的語言;(2)摘要論文和會議論文;(3)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(4)不能獲得全文的文獻(xiàn);(5)統(tǒng)計學(xué)方法不明確及數(shù)據(jù)描述不詳?shù)奈墨I(xiàn);(6)懷孕及老年人等特殊人群,有影響維生素D 代謝的基礎(chǔ)性疾病,近3 個月服用過維生素D影響骨代謝有關(guān)藥物。

    1.3 數(shù)據(jù)摘錄及文獻(xiàn)質(zhì)量評價

    1.3.1 數(shù)據(jù)摘錄設(shè)計該項(xiàng)meta 分析研究的數(shù)據(jù)摘錄表,由2~3 名研究者獨(dú)自完成有關(guān)信息的摘錄。對于意見不一致的信息進(jìn)行協(xié)商討論后決定。摘錄表?xiàng)l目包括:文獻(xiàn)題目、作者、研究地區(qū)、研究類型、研究起止時間、研究對象、樣本量、血清25(OH)D濃度均值、血清25(OH)D 與2 型糖尿病血糖有關(guān)指標(biāo)的相關(guān)系數(shù)r值、研究結(jié)論、研究地區(qū)、檢索途徑。

    1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價對納入的病例對照研究,根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表進(jìn)行質(zhì)量評價,該量表共7 個條目,最高分為10 分,一般認(rèn)為5分以上即可納入meta 分析;橫斷面研究的質(zhì)量評價則采用Crombie 量表,該量表共7 個條目,最高分為7 分,5 分以上可納入meta 分析。首先由2 名研究者對所有研究的質(zhì)量進(jìn)行獨(dú)立評價,評價結(jié)果若不一致時增加第3 名評價者,最終結(jié)果由3 名評價者共同討論協(xié)調(diào)決定。

    1.4 數(shù)據(jù)獲取及統(tǒng)計分析

    1.4.1 數(shù)據(jù)獲取將所有研究對象的血清25(OH)D濃度用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差來表示,2 型糖尿病組的血清25(OH)D 與FPG、HbAc1、HOM-IR、HOMA-β 的相關(guān)系數(shù)r值作為最終的合并效應(yīng)值。

    1.4.2 統(tǒng)計分析對合并效應(yīng)統(tǒng)計量采用Stata 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。Q檢驗(yàn)與I2值合并檢驗(yàn)異質(zhì)性。若Q檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義,且I2的值大于50%,則meta分析采用隨機(jī)效應(yīng)模型,若Q檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義,且I2的值小于50%,則meta分析采用固定效應(yīng)模型。由于相關(guān)系數(shù)r值的抽樣分布是偏差的,不是正態(tài)的,易受抽樣分布標(biāo)準(zhǔn)誤的影響,而Fisher'sZ值的分布趨于正態(tài)分布,所以本研究將從文獻(xiàn)所提取出來的相關(guān)系數(shù)r值通過公式轉(zhuǎn)換為Z值,而Fisher'sZ值所對應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)誤SE由樣本量n通過公式計算得到,將轉(zhuǎn)換后的Z值和標(biāo)準(zhǔn)誤SE代入統(tǒng)計軟件得到合并Z 值(summary Z),最后將合并Z值通過公式轉(zhuǎn)回相關(guān)系數(shù)r 值的合并效應(yīng)量(summary r)。

    使用單項(xiàng)研究逐一剔除法對研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析,觀察合并效應(yīng)量的結(jié)果是否一致,評估剔除某一文獻(xiàn)后的研究對整體研究的風(fēng)險的大小。使用“森林圖”對meta 分析的結(jié)果進(jìn)行表示。采用漏斗圖、Begg 線相關(guān)及Egger 秩相關(guān)測量本次研究的發(fā)表偏倚。Fisher's Z值的轉(zhuǎn)換公式如下。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果本項(xiàng)研究共檢索中文文獻(xiàn)816 篇,英文文獻(xiàn)305 篇,除掉綜述、系統(tǒng)評價、動物類臨床試驗(yàn)得到137篇文獻(xiàn),通過閱讀全文進(jìn)行,二次篩選去除結(jié)局指標(biāo)缺失的文獻(xiàn),最后納入研究的有27篇文獻(xiàn)(圖1)。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程

    2.2 文獻(xiàn)基本特征研究納入了17篇病例對照研究,剩下的10篇均為橫斷面研究。本項(xiàng)研究的meta分析所選中的文獻(xiàn)分?jǐn)?shù)均大于5 分,表示各研究的質(zhì)量較好。這27 篇文獻(xiàn)給出了血清25(OH)D 與空腹血糖、糖化血紅蛋白胰島素或胰島β 細(xì)胞功能四項(xiàng)糖代謝指標(biāo)中的至少一項(xiàng)相關(guān)系數(shù)r。文獻(xiàn)的基本特征具體見表1所示。

    2.3 meta分析結(jié)果

    2.3.1 維生素D 與空腹血糖的相關(guān)性對14 篇血清25(OH)D 與2 型糖尿病患者空腹血糖的相關(guān)性研究進(jìn)行meta 分析,Q檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義,I2=87.9%,兩者相關(guān)性的meta 分析使用隨機(jī)效應(yīng)模型(見圖2-A)。meta 分析結(jié)果顯示,合并Z值為-0.289(-0.414,-0.165),合并r值為-0.281(-0.392,-0.164),表明血清25(OH)D與2型糖尿病患者空腹血糖呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)。

    表1 納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評分

    2.3.2 維生素D 與糖化血紅蛋白(HbAc1)的相關(guān)性將含有血清25 羥基維生素D 值與2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白值的相關(guān)系數(shù)r值的15 篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析,結(jié)果表示,Q檢驗(yàn)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,I2=88.2%,故用隨機(jī)效應(yīng)模型對兩者的相關(guān)性進(jìn)行meta 分析(見圖2-B),meta 分析結(jié)果顯示,合并Z值為-0.234(-0.332,-0.137),合并r值為-0.230(-0.320,-0.136),P<0.001。

    2.3.3 維生素D 與胰島素抵抗(HOMA-IR)的相關(guān)性將含有血清25 羥基維生素D 值與胰島素抵抗的相關(guān)系數(shù)r值的14 篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析,在血清25(OH)D 與2 型糖尿病患者胰島素抵抗的相關(guān)性研究中,結(jié)果顯示,各研究間存在異質(zhì)性,Q檢驗(yàn)P<0.05,I2=78.8%,故用隨機(jī)效應(yīng)模型對兩者的相關(guān)性進(jìn)行meta 分析(見圖2-C),meta 分析結(jié)果顯示,合并Z值為-0.140(-0.243,-0.038),合并r值為-0.139(-0.238,-0.038),P=0.0007。

    2.3.4 維生素D 與胰島β 細(xì)胞功能(HOMA-β)的相關(guān)性將含有血清25羥基維生素D值與胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)系數(shù)r值的10 篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta 分析,在血清25(OH)D 與2 型糖尿病患者胰島素抵抗的相關(guān)性研究中,結(jié)果顯示,各研究間存在異質(zhì)性,Q檢驗(yàn)P<0.05,I2=88.4%,故用隨機(jī)效應(yīng)模型對兩者的相關(guān)性進(jìn)行meta 分析(見圖2-D),meta 分析結(jié)果顯示,合并Z值為0.399(0.229,0.568),合并r值為0.379(0.225,0.514),P<0.001。

    圖2 各糖代謝指標(biāo)與維生素D Fisher's Z比較meta分析

    2.3.5 敏感性分析及發(fā)表偏倚采用單項(xiàng)研究逐一剔除法,分別對上述4 個糖代謝指標(biāo)相關(guān)的研究進(jìn)行敏感性分析。分析結(jié)果顯示,剔除任一研究前后的合并Z 值均相差不大,上述4 項(xiàng)meta 分析的結(jié)果均較穩(wěn)定。以空腹血糖Fisher'sZ值為漏斗圖的橫坐標(biāo),F(xiàn)isher'sZ值的標(biāo)準(zhǔn)誤SE為縱坐標(biāo)制作漏斗圖,并使用Egger’s 檢驗(yàn)和Begg’s 檢驗(yàn)評價發(fā)表偏倚。其它3項(xiàng)均以此來評價分析發(fā)表偏倚。分析結(jié)果如圖3~6 所示,胰島素抵抗項(xiàng)的漏斗圖兩側(cè)分布基本對稱,Begg’s 檢驗(yàn)(P=0.827)和Egger’s 檢驗(yàn)(P=0.312)P值均大于0.05,表明存在發(fā)表偏倚的可能性較小。胰島β細(xì)胞項(xiàng)的漏斗圖兩側(cè)分布較不對稱,但Begg’s 檢驗(yàn)(P=0.419)和Egger’s 檢驗(yàn)(P=0.481)P值均大于0.05,這提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。空腹血糖、糖化血紅蛋白項(xiàng)的漏斗圖有相對較多的研究分布在漏斗圖外,且Egger’s 及Begg’s 檢驗(yàn)P值均小于0.05,表明存在發(fā)表偏倚的可能性較大。

    圖3 空腹血糖的Fisher's Z漏斗圖

    圖4 糖化血紅蛋白Fisher's Z漏斗圖

    圖5 胰島素抵抗的Fisher's Z漏斗圖

    圖6 胰島β細(xì)胞功能Fisher's Z漏斗圖

    3 討論

    本研究結(jié)果顯示維生素D 與空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞均存在相關(guān)性,其中維生素D 水平與胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β)相關(guān)性最高。這與劉冰等[6]對維生素D 具有對2 型糖尿病血糖控制作用的研究結(jié)果一致。以往大量實(shí)驗(yàn)證實(shí),維生素D能夠調(diào)節(jié)胰島素的合成及分泌,維生素D 缺乏則會使胰島素的敏感性降低,胰島素抵抗增加,胰島β細(xì)胞功能的減弱或缺失。通過維持充足的維生素D 水平可能對2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展具有重要作用[30]。大量研究證實(shí),維生素D 對胰島素抵抗的可能機(jī)制有:(1)維生素D能夠促進(jìn)細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流,使胰島素受體底物的酪氨酸磷酸化,開啟胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo);(2)通過對胰島受體的刺激作用,增強(qiáng)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)功能;(3)2 型糖尿病已被公認(rèn)是一種慢性炎癥性疾病,炎癥反應(yīng)會增強(qiáng)胰島素抵抗。大量的研究證實(shí),維生素D 能夠減少炎癥因子的產(chǎn)生來減輕胰島素抵抗。近年來,維生素D 對胰島β細(xì)胞的影響也逐漸被發(fā)現(xiàn),馬磊等[25]研究表明,血清25(OH)D 含量與2 型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性明顯,這與本項(xiàng)meta 分析結(jié)果相同。大量研究證實(shí),胰島β 細(xì)胞進(jìn)行糖代謝離不開鈣離子,維生素D 可通過鈣離子通道提高胰島素的產(chǎn)生量,達(dá)到降血糖的作用。維生素D 對炎癥因子的作用還能來降低胰島β 細(xì)胞的凋亡數(shù),增加胰島素的產(chǎn)生。

    本項(xiàng)研究顯示,維生素D 與2 型糖尿病血糖有關(guān)指標(biāo)均有顯著的相關(guān)性。提示維生素D 對2 型糖尿病人群的發(fā)病過程中可能起一定作用。但本項(xiàng)研究存在以下局限:①所納入的研究為相關(guān)性研究,在時間上難于判斷維生素D 與糖代謝相關(guān)指標(biāo)是否存在因果關(guān)系。兩者之間因果關(guān)系的研究有待于前瞻性研究證據(jù)及干預(yù)性研究證據(jù)。②研究對象的基線數(shù)據(jù)不是特別完整,混雜因素沒有被完全排除。③納入的研究存在異質(zhì)性,但由于研究對象的基線數(shù)據(jù)的不完全,無法進(jìn)行亞組分析來檢驗(yàn)異質(zhì)性的來源。④由于本項(xiàng)研究未進(jìn)行總?cè)巳貉怯嘘P(guān)指標(biāo)與維生素D 的相關(guān)性研究,無法對維生素D對總?cè)巳夯?型糖尿病的發(fā)生進(jìn)行探討。

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