血栓彈力圖在產(chǎn)科并發(fā)癥中應(yīng)用的研究進展

陳雪梅 岳 軍

( 1 成都醫(yī)學院婦產(chǎn)科,四川省成都市 610500,電子郵箱：1558035141@qq.com；2 四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科,成都市 610072)

【提要】 血栓彈力圖(TEG)可反映全血中凝血和纖溶過程的動態(tài)變化,是唯一反映凝血因子、血小板和纖維蛋白等細胞成分之間相互作用的檢驗方法。正常妊娠孕婦體內(nèi)促凝-抗凝系統(tǒng)處于動態(tài)平衡,形成一種生理性高凝狀態(tài),一旦這種高凝狀態(tài)的動態(tài)平衡被打破,可導(dǎo)致產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生,嚴重威脅母嬰的安全。TEG能全面檢測凝血開始、血凝塊形成及纖維蛋白溶解的過程,并對凝血因子、纖維蛋白原、纖維蛋白溶解及血小板聚集功能進行全面監(jiān)測和評估,對產(chǎn)科并發(fā)癥的預(yù)測、病情評估、臨床決策具有重要的臨床價值,可為早期干預(yù)、緩解或延遲妊娠并發(fā)癥和預(yù)防不良妊娠結(jié)局提供參考。本文就TEG在產(chǎn)科并發(fā)癥中應(yīng)用的研究進展進行綜述。

血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)是對從凝塊形成開始到纖維蛋白溶解結(jié)束的凝血功能的全局測定,其可測量血液的彈性特性,包括凝塊的形成速度、強度和穩(wěn)定性,是評估抗凝作用的有效工具[1]。TEG在肝移植領(lǐng)域被首次應(yīng)用,后來逐步應(yīng)用于心臟手術(shù)中[2-3]。有學者指出,傳統(tǒng)凝血功能檢測方法費時,且不能全面地反映孕婦凝血狀況,從而不能及時針對病理凝血情況給予有效的預(yù)防指導(dǎo)[4]。還有研究顯示,與傳統(tǒng)凝血功能檢測方法(凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、國際標準化比例等)相比,TEG可更精確地識別出止血紊亂[5]。正常妊娠女性在妊娠及分娩后的一段時間內(nèi)血液均處于相對高凝狀態(tài),一旦凝血狀態(tài)改變,則產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生風險增加,如妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorder complicating pregnancy,HDCP)、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)、妊娠合并血小板減少(pregnancy thrombocytopenia,PT)、產(chǎn)后出血、血栓等。研究表明,TEG參數(shù)-凝血反應(yīng)時間和血塊形成時間隨著妊娠時間延長而逐漸縮短,Alpha角度、最大振幅隨著妊娠時間延長而逐漸升高,而在產(chǎn)后凝血反應(yīng)時間、血塊形成時間逐漸升高,Alpha角度、最大振幅逐漸減低,能夠良好反映妊娠期凝血狀態(tài)的變化趨勢[6-8]。TEG優(yōu)于傳統(tǒng)凝血功能檢測方法,對產(chǎn)科并發(fā)癥的預(yù)測、病情評估、臨床決策具有重要的臨床價值,可為早期干預(yù)、緩解妊娠并發(fā)癥及預(yù)防不良妊娠結(jié)局提供參考,本文就TEG在產(chǎn)科并發(fā)癥中應(yīng)用的研究進展進行綜述。

1 TEG 的主要參數(shù)

TEG的主要參數(shù)包括：(1)凝血反應(yīng)時間,指從試驗開始到早期血凝塊形成的時間,反映了凝血因子的綜合作用。凝血反應(yīng)時間正常值為3～8 min,>9 min為低凝狀態(tài)，<2 min為高凝狀態(tài)。(2)血塊形成時間,指從凝血反應(yīng)時間檢測完成到振幅達20 mm的時間,反映纖維蛋白原和部分血小板在血凝塊開始形成時的共同作用。血塊形成時間的正常值為1～3 min,>3 min為低凝狀態(tài),<1 min為高凝狀態(tài)。(3)Alpha角度,指在振幅達到20 mm時曲線弧度作切線與水平線的夾角,反映血凝塊形成速度,由纖維蛋白原、凝血因子和部分血小板等因素決定。Alpha角度的正常值為53°～72°,>72°為高凝狀態(tài),<53°為低凝狀態(tài)。血塊形成時間及Alpha角度密切相關(guān),均主要反映纖維蛋白原和凝血因子及部分血小板的功能及數(shù)量。(4)最大振幅,是指血凝塊形成的曲線縱坐標最大距離,主要反映最大的血凝塊強度,在很大程度上反映血小板功能和數(shù)量。最大振幅的正常值為50～70 mm,>70 mm時表示血小板數(shù)量增多或功能亢進,<50 mm時表示血小板數(shù)量減少或功能降低。(5)Lysis30,指從達到最大振幅后30 min減少的曲線面積,以百分比表示,代表纖維蛋白溶解活性。Lysis30的正常值為0～7.5%,Lysis30過大(>7.5%)提示纖溶亢進。(6)凝血指數(shù),指所有凝血因子、血小板、纖維蛋白原相互作用產(chǎn)生的總血凝塊強度,描述總體凝血狀態(tài)。凝血指數(shù)的正常值為-3.0～3.0,>3.0 提示高凝狀態(tài),<-3.0提示低凝狀態(tài)。(7)EPL值,反映總纖維蛋白溶解百分比,其正常值為0～15%。

2 TEG與產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)系

2.1 TEG與HDCP HDCP是妊娠與血壓升高(收縮壓≥140 mmHg或者舒張壓≥90 mmHg)并存的一組疾病,包括妊娠期高血壓、子癇前期、慢性高血壓并發(fā)子癇前期、妊娠合并慢性高血壓、子癇,在全球范圍內(nèi),高達10%的孕婦患有高血壓,是孕婦和新生兒病死率升高的主要原因之一[9]。HDCP的發(fā)病機制較為復(fù)雜且尚未明確。研究表明,HDCP患者的凝血、抗凝血功能發(fā)生改變,廣泛的血管內(nèi)皮細胞因全身小動脈痙攣而出現(xiàn)損傷,并因此激發(fā)內(nèi)源性或外源性的凝血機制,同時釋放更多的活性因子,對血小板的黏附力及聚集力造成影響,從而影響患者的凝血功能[10]。研究發(fā)現(xiàn),HDCP患者血液處于高凝狀態(tài)[11]。還有研究發(fā)現(xiàn),正常妊娠婦女在妊娠晚期顯示出血栓形成前的狀態(tài),HDCP患者血栓形成前狀態(tài)明顯[12]。隨著病情的加重,HDCP可逐漸發(fā)展成子癇前期、子癇,孕婦體內(nèi)高凝狀態(tài)越明顯,血栓形成的可能性越大[13-14]；此外,HDCP患者血液呈高凝狀態(tài),使得各個臟器系統(tǒng)發(fā)生損害,可導(dǎo)致孕婦血栓、胎兒早產(chǎn)、感染、圍產(chǎn)兒死亡、新生兒窒息等,危害極大[15],因此檢測凝血功能變化對指導(dǎo)HDCP患者的臨床治療、預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生有重要意義。研究表明,TEG在評估HDCP凝血狀態(tài)時比傳統(tǒng)凝血功能檢測方法更敏感,傳統(tǒng)凝血功能檢測方法不能提示HDCP的嚴重程度,而TEG能夠正確評估凝血功能,降低孕產(chǎn)婦不良事件發(fā)生率[16-17]。另一項研究表明,采用TEG評估凝血狀態(tài),能夠更加及時、有效地預(yù)測流產(chǎn)和胎盤早剝的風險[18]。此外,隨著HDCP病情的加重,血小板逐漸消耗,約有30%～50%的重度子癇前期患者伴有血小板減少,TEG參數(shù)中最大振幅值能夠快速識別血小板減少,對預(yù)防和延緩病情加重有一定指導(dǎo)意義[19]。Bulbul等[20]發(fā)現(xiàn),TEG能夠有效地反映HDCP患者的凝血狀態(tài),有助于及時采取干預(yù)措施以延緩病情進一步加重,降低血栓形成風險。Sharma等[21]發(fā)現(xiàn),與健康孕婦相比,輕度子癇前期患者的最大振幅值更高。妊娠早期,TEG中的凝血指數(shù)<0與重度子癇前期發(fā)生風險增加有關(guān),顯示出TEG對重度子癇前期的預(yù)測作用[19]。因此,TEG可全面評估凝血狀況,對延緩和預(yù)防HDCP的病情發(fā)展有一定的臨床指導(dǎo)意義,在HDCP的應(yīng)用中顯示出了極大的優(yōu)勢。

2.2 TEG與GDM GDM是指妊娠期首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖尿病,包含了一部分妊娠前已患有糖尿病但孕期首次被診斷的患者,GDM不僅危及新生兒及胎兒安全,還嚴重威脅孕婦的生命安全。據(jù)報道,約6%～9%孕婦患有糖尿病,其中GDM占90%左右[22-23],近年有上升趨勢。大量研究發(fā)現(xiàn),GDM對產(chǎn)婦和胎兒不利,而這與GDM的血栓前狀態(tài)密切相關(guān)。Gorar等[24]發(fā)現(xiàn),GDM患者有類似于糖尿病患者的血栓形成傾向。還有研究發(fā)現(xiàn),GDM與胰島素抵抗密切相關(guān),由于GDM患者自身生理或病理變化,導(dǎo)致胰島素相對或絕對分泌不足,胰島素抵抗增加,血糖升高,對血管內(nèi)皮造成不同程度破壞,從而改變機體纖溶系統(tǒng)和凝血系統(tǒng),出現(xiàn)凝血狀態(tài)的改變,從而出現(xiàn)HDCP、靜脈栓塞及靜脈血栓等,明顯增加妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率[25-26]。GDM患者出現(xiàn)糖代謝紊亂時,HDCP的發(fā)生風險增加[27]。近年來,TEG在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛,具有比傳統(tǒng)凝血功能檢測更敏感,更能掌握凝血全過程,及時、有效地識別GDM的血栓前狀態(tài),減少并發(fā)癥發(fā)生的優(yōu)點。吳秀繼等[28]發(fā)現(xiàn),TEG診斷GDM患者凝血功能異常的敏感性高于傳統(tǒng)凝血功能檢測方法,可更及時、有效地反映凝血狀態(tài),減少并發(fā)癥發(fā)生率。既往也有研究發(fā)現(xiàn),TEG能夠很好地識別GDM患者的凝血狀態(tài)異常,改善妊娠結(jié)局[29]。目前,關(guān)于TEG在GDM中的研究尚少,TEG在識別GDM患者血栓前狀態(tài)中的優(yōu)勢還需要進一步研究證實。

2.3 TEG與RSA RSA是指妊娠第20周前或胎兒體重不足500g時發(fā)生的兩次或兩次以上的自然流產(chǎn)(與同一伴侶)。RSA 的病因復(fù)雜,除與遺傳因素、解剖因素、宮頸機能不全、感染因素、內(nèi)分泌因素和血栓前狀態(tài)等因素有關(guān)外,約有40%～60%的RSA沒有明確病因[30]。近年來有研究發(fā)現(xiàn),血栓前狀態(tài)與 RSA相關(guān),RSA患者體內(nèi)抗凝因子和凝血因子功能失衡,形成血栓前狀態(tài),促使血栓發(fā)生,從而引起胎盤灌注不良甚至梗死,最終增加 RSA 等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生風險[31-32]。研究證實,RSA患者的蛻膜血管中有血栓形成,并循環(huán)促凝劑[33]。Dolitzky等[34]對不明原因引起的RSA患者進行研究,發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林或依諾肝素治療的RSA患者的生存率較高，晚期妊娠并發(fā)癥發(fā)生率較低。因此,準確識別RSA患者的血栓前狀態(tài)、盡早給予抗凝治療對提高RAS患者的活產(chǎn)率顯得尤為重要。TEG能夠監(jiān)測凝血全過程,反映體內(nèi)凝血及纖溶過程。Rai等[35]通過血栓彈性成像發(fā)現(xiàn),RSA患者妊娠前血凝塊溶解率明顯低于正常組,最大振幅值明顯高于正常妊娠孕婦。隨后有研究顯示,RSA患者孕前最大振幅值明顯高于正常妊娠孕婦,活產(chǎn)率隨著最大振幅值升高而下降[36]。隨著TEG在產(chǎn)科應(yīng)用的增加,TEG在識別RSA患者血栓前狀態(tài)中的應(yīng)用越來越廣泛。近年有研究發(fā)現(xiàn),TEG指標能較為準確地識別血栓前狀態(tài),反映RSA孕婦情況,對早期診斷及治療RSA有重要指導(dǎo)意義[37]。此外,康丹陽等[38]發(fā)現(xiàn),TEG的參數(shù)最大振幅值隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而明顯增加。因此,TEG在評估RSA患者孕前、孕期的凝血狀態(tài),以及對孕期凝血狀態(tài)的監(jiān)測、指導(dǎo)用藥方面具有重要意義,在改善不良妊娠結(jié)局方面顯示出了極大的優(yōu)勢。

2.4 TEG與PT PT是指妊娠期血小板計數(shù)低于100×109/L,在臨床上較常見,大多由內(nèi)科疾病或妊娠期并發(fā)癥引起,一般表現(xiàn)為凝血功能、肝腎功能正常及抗血小板抗體陰性,血小板計數(shù)在分娩后逐漸恢復(fù)[39-40],發(fā)病率約為5%～10%[41]。PT與分娩方式、圍手術(shù)期的麻醉方式(腰硬聯(lián)合麻醉或全身麻醉)及產(chǎn)時產(chǎn)后出血密切相關(guān)。TEG 的參數(shù)最大振幅值很大程度上可反映血小板的數(shù)量和功能,對PT患者分娩方式和麻醉方式的選擇、產(chǎn)時產(chǎn)后出血評估具有重要意義。TEG參數(shù)最大振幅值能預(yù)測PT孕婦分娩前、分娩時的血小板輸注情況,較好地評估產(chǎn)時、產(chǎn)后24h的出血量及紅細胞輸注量,可用于評估血小板減少孕婦的臨床出血傾向及指導(dǎo)分娩方式選擇[42-44]。近年來,對于血小板減少的孕婦,如何減少硬膜外或脊髓血腫的發(fā)生及明確不能進行神經(jīng)軸阻滯麻醉的血小板臨界值已成為研究熱點。有研究顯示,當血小板計數(shù)< 100×109/L時,特別是血小板計數(shù)在70×109/L～99×109/L 之間,硬膜外或脊髓血腫的發(fā)生風險較低[45]。但目前還沒有單一的凝血試驗被認為是預(yù)測神經(jīng)軸突阻滯后硬膜外或脊髓血腫的可靠方法,而一個正常的TEG追蹤或可作為實驗室證據(jù)來支持正常凝血過程和決定進行神經(jīng)軸突技術(shù)[45]。研究發(fā)現(xiàn),TEG檢測結(jié)果可以指導(dǎo)臨床工作中麻醉方式的選擇[46]。Huang等[47]認為,TEG能夠反映血小板的數(shù)量及功能,在血小板計數(shù)>56×109/L,且TEG結(jié)果正常的情況下,可以對產(chǎn)婦進行神經(jīng)軸突麻醉。因此,TEG不僅能夠反映全血的凝血狀態(tài),其參數(shù)最大振幅值還能夠準確地反映血小板的數(shù)量和功能,綜合反映血小板強度,對PT患者分娩方式、麻醉方式的選擇、產(chǎn)時產(chǎn)后出血的評估及預(yù)測血小板輸注情況具有重要的指導(dǎo)意義。

2.5 TEG與產(chǎn)后出血 產(chǎn)后出血仍然是世界范圍內(nèi)產(chǎn)科發(fā)病率和死亡率最高的原因[48],且其發(fā)病率不斷上升,及時識別和迅速、充分的治療可預(yù)防產(chǎn)后出血。產(chǎn)后出血的病因眾多,其發(fā)生和嚴重程度難以預(yù)測。潛在的止血失衡,如消耗性和稀釋性凝血障礙可能在產(chǎn)后出血期間發(fā)生,并可能加劇出血。監(jiān)測產(chǎn)后出血患者凝血狀態(tài)對有效止血管理、目標導(dǎo)向治療和改善預(yù)后至關(guān)重要,因此,亟須尋求快速而有效地檢測凝血狀態(tài)的方法。目前大量的文獻[49]和指南[50]提出,治療大出血時建議使用TEG,其能夠快速地識別凝血狀態(tài),對全血血液成分進行分析,從而有效地指導(dǎo)血液制品輸注,合理利用血液制品,減少血源浪費。研究發(fā)現(xiàn),TEG可以定量測量成人患者止血過程中的單個血液成分,可更及時地指導(dǎo)血液成分治療,同時TEG檢測方法的周轉(zhuǎn)時間(15～30 min)比傳統(tǒng)檢測方法(40～60 min)短,可彌補傳統(tǒng)檢測方法不能及時反映凝血狀態(tài)的缺點[50]。既往有學者提出,常規(guī)的凝血試驗通常需要45～60 min才能得到結(jié)果,而且大多數(shù)情況下結(jié)果不具有特異性,不能迅速準確地反映產(chǎn)后出血患者的凝血功能及凝血過程中的單個血液成分的變化,而TEG恰好可以彌補這些不足,及時指導(dǎo)產(chǎn)后出血治療[51]。另有研究顯示,低纖維蛋白原水平已被確定為嚴重產(chǎn)后出血的重要預(yù)測指標[52],而TEG能評估和圖形化顯示血栓形成以及纖溶的整個過程,可更及時有效地反映纖維蛋白原水平,更好地指導(dǎo)嚴重產(chǎn)后出血的治療[51-53]。還有研究發(fā)現(xiàn),TEG有助于指導(dǎo)早期目標定向輸血治療,減少血液制品輸入[54]。Snegovskikh等[55]的研究結(jié)果驗證了這一結(jié)論：TEG可評估術(shù)中止血效果,其作為對重癥產(chǎn)后出血患者血制品輸血管理決策的臨床依據(jù),可減少目標導(dǎo)向治療患者的血液制品替換,同時減少子宮切除率、ICU入院率、住院時間及住院費用,從而降低了治療成本和潛在的不良事件發(fā)生率。由上可知,TEG在評估產(chǎn)后出血中具有巨大優(yōu)勢,值得臨床推廣應(yīng)用。

3 小 結(jié)

正常妊娠期女性血液狀態(tài)會發(fā)生一系列生理變化,血液處于高凝狀態(tài)，凝血-抗凝系統(tǒng)及纖溶-抗纖溶系統(tǒng)處于動態(tài)平衡,一旦這種平衡被打破,將直接增加GDM、妊娠期高血壓、羊水過少、產(chǎn)后出血、妊娠性血栓、RSA的發(fā)生風險。相較于傳統(tǒng)的凝血檢測方法,TEG能夠準確、快速、全面地反映凝血狀態(tài),對參與凝血-纖溶系統(tǒng)的各個成分進行分析,對降低產(chǎn)科并發(fā)癥風險、減少產(chǎn)科意外及保護母兒安全具有重要意義。雖然既往關(guān)于TEG的研究涉及HDCP、GDM、RSA、PT、產(chǎn)后出血、妊娠性血栓等,但目前TEG運用于產(chǎn)科領(lǐng)域甚少,國內(nèi)外對TEG在產(chǎn)科中的應(yīng)用研究較少,使TEG在產(chǎn)科應(yīng)用的推廣受到限制。而TEG能夠檢測凝血和纖溶的整個過程,全面展示凝血過程中各部分之間的作用及相互關(guān)系,反映真實的凝血狀態(tài),對整個孕期凝血狀態(tài)的評估具有重要的臨床指導(dǎo)意義,且TEG具有快速、全面、方便的特點,有望成為產(chǎn)科臨床工作中的常規(guī)檢查。