玻璃酸鈉、甘油果糖和靛胭脂混合液在直腸小類癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)中的應(yīng)用

徐永成，余志金，羅 程，陳惠新 （廣東省惠州市中心人民醫(yī)院，廣東惠州 516001）

直腸類癌是一種少見的具有惡變潛能的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，治療方法主要根據(jù)腫瘤大小及侵襲深度而定。一般認(rèn)為，直徑小于10 mm的直腸小類癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，可選擇內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(ESD)或內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMR)。由于類癌絕大部分起源于黏膜下層，緊鄰固有肌層，因剝離深度問題，EMR和ESD均存在對病變不能一次完整切除風(fēng)險(xiǎn)，而ESD的完整切除率要高于EMR[1]。有研究認(rèn)為，不同的黏膜下注射液因隆起維持時(shí)間及隆起高度不同，影響ESD手術(shù)成功率[2]。我們對85例超聲內(nèi)鏡(EUS)診斷為直腸小類癌患者分別采用玻璃酸鈉、甘油果糖和靛胭脂混合液及甘油果糖和靛胭脂混合液兩種不同的黏膜注射液進(jìn)行了ESD治療，旨在比較這兩種黏膜下注射液治療直腸小類癌的有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1 病例和分組

選取2014年8月至2018年8月在惠州市中心人民醫(yī)院經(jīng)EUS檢查診斷為直腸小類癌的住院患者85例進(jìn)行ESD，治療研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)EUS下表現(xiàn)為與黏膜深層、黏膜下層延續(xù)的邊界清晰、回聲欠均勻的低回聲病變，無固有肌層和周圍血管侵犯；(2)病變最大徑≤10 mm；(3)全腹部增強(qiáng)CT檢查未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移； (4)無類癌綜合征表現(xiàn)；(5)患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重心肺腦血管系統(tǒng)疾?。?2)凝血功能異常；(3) 合并消化系統(tǒng)及其他系統(tǒng)惡性腫瘤。采用隨機(jī)數(shù)字表法把患者分成研究組和對照組，其中研究組43例，對照組42例。

1.2 器械

采用日本Olympus CF-Q260腸鏡或CF-290結(jié)腸鏡，23G NM4 L-1注射針、KD-650L Dual刀、KD-611型IT nano刀、FD-410 LR止血鉗、南京微創(chuàng)止血夾(和諧夾)，透明帽，玻璃酸鈉注射液(上海昊海生物科技股份有限公司)、甘油果糖注射液(蚌埠豐原涂山制藥有限公司)、0.2%靛胭脂黏膜染色劑(南京微創(chuàng)醫(yī)學(xué)科技公司)、ERBE VIO 200D電外科工作站、日本Olympus公司內(nèi)鏡用CO2送氣裝置。

1.3 內(nèi)鏡操作

所有ESD治療均在清醒下進(jìn)行，按ESD常規(guī)操作，治療前腸鏡頭端附加透明帽，使用CO2給氣。研究組黏膜下注射液使用混合液為玻璃酸鈉40 mg+甘油果糖8 mL+0.2%靛胭脂0.4 mL，對照組使用混合液為甘油果糖10 mL+0.2%靛胭脂0.4 mL。手術(shù)步驟：(1)標(biāo)記。應(yīng)用Dual刀于病灶邊緣外0.5 cm進(jìn)行電凝(軟凝，功率20 W)標(biāo)記；(2)黏膜下注射：標(biāo)記點(diǎn)外進(jìn)行多點(diǎn)黏膜下注射，每點(diǎn)約2.0 mL，重復(fù)注射直至病灶明顯抬起；(3)切開黏膜：應(yīng)用Dual刀沿標(biāo)記點(diǎn)外切開黏膜，先切開肛側(cè)，再切開口側(cè)；(4)剝離病變：應(yīng)用Dual刀或It nano刀于病變下方對黏膜下層進(jìn)行剝離，剝離過程中為保持病灶與肌層分離，可反復(fù)行黏膜下注射，如有出血則用切開刀直接電凝止血或應(yīng)用熱止血鉗電凝止血；(5)創(chuàng)面處理：切除病灶時(shí)若見裸露血管先用熱活檢鉗電凝處理，內(nèi)鏡直視下應(yīng)用金屬夾自創(chuàng)面兩側(cè)向中央完整對縫創(chuàng)面。

1.4 標(biāo)本處理及病理評估

切下的標(biāo)本用大頭針固定于平板上，測量標(biāo)本大小及拍照后立即放于10%中性甲醛液固定24 h，石蠟包埋，連續(xù)切片(每隔2 mm)行病理檢查。病理診斷明確為直腸類癌，參考2016年日本結(jié)直腸癌研究學(xué)會指南[3]，內(nèi)鏡下完整切除定義為病灶垂直及水平切緣均未見腫瘤組織殘留。

1.5 術(shù)后處理

禁食48～72 h，補(bǔ)液，觀察排便情況、腹部體征、有無腹痛和發(fā)熱等。必要時(shí)行B超檢查評估有無腹腔和盆腔積液，如病理提示病變無完整切除者則建議進(jìn)一步外科手術(shù)處理。

1.6 觀察指標(biāo)

記錄病變大小、手術(shù)時(shí)間(從病變標(biāo)記到創(chuàng)面處理結(jié)束)、黏膜下注射液用量、完整切除率、并發(fā)癥(遲發(fā)性出血、遲發(fā)性穿孔)和術(shù)后3、6、12個(gè)月隨訪復(fù)查腸鏡，評估是否復(fù)發(fā)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS19.0軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比及率描述，采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

研究組43例中有2例病理不符合類癌標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際納入41例，其中男21例，女性20例；年齡30～77歲，平均(54.2±10.5)歲；類癌直徑3.0～10.0 mm，平均(7.2±2.5) mm。對照組42例中有1例病理不符合類癌標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際納入41例，其中男19例，女22例；年齡25～78歲，平均(49.4±12.3)歲；類癌直徑2.8～9.9 mm，平均(7.5±2.8) mm。兩組在性別、年齡、類癌大小等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 手術(shù)時(shí)間

從標(biāo)記病變至創(chuàng)面處理完成的操作時(shí)間為28～72 min，其中研究組平均(36.2±8.3) min，對照組平均(48.4±10.8) min。研究組手術(shù)時(shí)間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3 黏膜下注射液量

研究組黏膜下注射液量為8.0～16.5 mL，平均(11.5±3.6) mL，對照組黏膜下注射液量為10.0～32.8 mL，平均(18.5±4.6) mL。研究組黏膜下注射液明顯少于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.4 完整切除率

研究組41例病理標(biāo)本側(cè)切緣和基底切緣未見腫瘤組織，完整切除率為100.0%(41/41)。對照組38例病理標(biāo)本側(cè)切緣和基底切緣未見腫瘤組織；1例基底切緣見腫瘤組織；2例基底切緣燒灼明顯，無法判斷邊界，后追加外科手術(shù)均未見腫瘤組織殘留，完整切除率為92.7%(38/41)。兩組的完整切除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 并發(fā)癥

研究組遲發(fā)性出血1例，保守治療后無繼續(xù)出血，出血率為2.4%(1/41)。對照組遲發(fā)性出血2例，分別經(jīng)保守治療和內(nèi)鏡處理后無繼續(xù)出血，出血率為4.9%(2/41)。兩組的并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組均無遲發(fā)性穿孔發(fā)生。

2.6 術(shù)后隨訪

術(shù)后3、6、12個(gè)月隨訪，復(fù)查腸鏡。研究組39例完成12個(gè)月的隨訪，失訪2例，隨訪率為95.1%(39/41)。對照組38例完成12個(gè)月的隨訪，失訪3例，隨訪率為92.7%(38/41)。兩組隨訪率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有病例術(shù)后復(fù)查腸鏡手術(shù)創(chuàng)面愈合良好，無復(fù)發(fā)。

3 討論

美國國立癌癥研究所的研究資料表明，隨著內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)步和診斷水平不斷提高，直腸類癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，從1973年至2012年的40年間增長8倍，約占消化道類癌的17%～25%[4]。作為有惡變潛能的腫瘤，直腸類癌的大小和病理分級是判斷其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的最重要因素。通常直徑<1 cm的小類癌因病變多局限于黏膜層而未超出黏膜肌層，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率非常低。此外，直腸類癌多無親銀性或嗜銀反應(yīng)，不產(chǎn)生生物活性胺類，很少發(fā)生類癌綜合征。因此對于病理分級為G1/G2級直腸小類癌，內(nèi)鏡局部切除治療效果與外科手術(shù)相當(dāng)[5-6]。

由于ESD具有微創(chuàng)、可完整切除病變、安全性高等優(yōu)勢，已成為直腸小類癌的主要治療方式[7]。然而ESD剝離層次較深，直腸黏膜下血管豐富，術(shù)中出現(xiàn)穿孔和出血等并發(fā)癥概率也會增加。此外，大部分類癌起源于黏膜下層，和固有肌層緊密相鄰，若分離不徹底，易導(dǎo)致病變切緣病理難以判斷。而有效足量的黏膜下注射可使黏膜層和固有肌層之間的疏松結(jié)締組織隆起，可將病灶與固有肌充分分離，清晰顯示血管、病變，從而減少穿孔和出血等并發(fā)癥的發(fā)生。本文結(jié)果顯示，病灶術(shù)中均一次性完整切除，術(shù)后兩組病理完整切除率為92.7%～100.0%，術(shù)后出血、穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率為2.4%～4.9%。隨訪12個(gè)月未見病變殘留和復(fù)發(fā)，驗(yàn)證了ESD治療直腸小類癌安全、可靠，但長期效果如何需進(jìn)一步隨訪以明確。

理想的黏膜下注射液應(yīng)具有注射后隆起持續(xù)時(shí)間長、高效、安全、性價(jià)比高等特點(diǎn)，目前臨床上黏膜下注射液常見的有生理鹽水、甘油果糖、玻璃酸鈉等。生理鹽水為等滲液，具有價(jià)格便宜、安全性高、對黏膜組織無損傷等優(yōu)點(diǎn)，但也存在組織吸收快，難以長時(shí)間維持黏膜隆起的高度，術(shù)中需要反復(fù)多次進(jìn)行黏膜下注射等問題。甘油果糖系高滲液體，黏膜下存留時(shí)間較長，價(jià)格也便宜，在國內(nèi)使用較為普遍，然而用電刀進(jìn)行黏膜剝離時(shí)易出現(xiàn)較多煙霧，一定程度上影響手術(shù)視野。玻璃酸鈉是一種高分子量黏性多糖的生理活性物質(zhì)，注射后液體墊隆起厚度增加明顯，使病灶充分隆起并與固有肌層分離，創(chuàng)造了較好的手術(shù)視野，其缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴，且推注時(shí)阻力較大。目前行業(yè)內(nèi)黏膜下注射液配伍較多，臨床應(yīng)用各異，在什么部位選用何種黏膜注射液國內(nèi)外尚未達(dá)成共識。為此，我們希望通過配伍組合使用來調(diào)整注射液的優(yōu)缺點(diǎn)，在參照國內(nèi)外專家經(jīng)驗(yàn)[8-9]的基礎(chǔ)上，對黏膜下注射液的配伍組合進(jìn)行臨床對比研究，選擇玻璃酸鈉40 mg+甘油果糖8 mL+0.2%靛胭脂0.4 mL作為研究組，對照組則采用甘油果糖10 mL+0.2%靛胭脂0.4 mL。我們選擇直腸小類癌作為ESD對象，避免了因病變位置不同帶來的內(nèi)鏡操作難易程度不同以及病變大小不同所帶來的注射液用量差異，使兩組間更具可比性。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組在手術(shù)時(shí)間和混合液注射量方面明顯少于對照組，這可能和研究組注射液含玻璃酸鈉有關(guān)。因?yàn)椴Ａ徕c分子量高，使液體墊可以維持較長時(shí)間，減少追加注射次數(shù)和注射量，避免了更換器械的時(shí)間浪費(fèi)，縮短手術(shù)時(shí)間，提高手術(shù)效率。另外研究組的病變完整切除率、并發(fā)癥發(fā)生率與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示與甘油果糖靛胭脂溶液相比，含玻璃酸鈉混合液不會降低病變完整切除率和增加并發(fā)癥發(fā)生。

綜上所述，ESD使用玻璃酸鈉、甘油果糖和靛胭脂配制的混合液作為黏膜下注射液治療直腸小類癌可完整切除病灶和縮短手術(shù)時(shí)間，且不影響病變完整切除率和并發(fā)癥，值得推廣。