曲馬多用于全麻蘇醒期鎮(zhèn)痛的臨床回顧性研究*

賀端端 張 華 林梓楠 李 民 郭向陽△

（北京大學(xué)第三醫(yī)院1麻醉科；2 臨床流行病學(xué)研究中心，北京 100191）

加強(qiáng)圍術(shù)期疼痛管理是加速外科康復(fù)(enhanced recovery after surgery， ERAS)的重要組成部分[1]。在增強(qiáng)恢復(fù)路徑中，疼痛治療的目標(biāo)是病人舒適，有助于功能恢復(fù)，藥物不良反應(yīng)最少[2]。

術(shù)后急性疼痛尤其是中重度疼痛主要靠藥物治療[3]。傳統(tǒng)阿片類藥物不良反應(yīng)多，因呼吸、心血管抑制，鎮(zhèn)靜，依賴傾向，便秘等限制臨床使用；曲馬多鎮(zhèn)痛具有獨(dú)特的雙重機(jī)制，作為弱阿片受體激動劑以及弱去甲腎上腺素和5-HT再攝取抑制劑，其不抑制呼吸循環(huán)，鎮(zhèn)靜程度低，無組胺釋放作用，及其適合全麻蘇醒期疼痛治療，特別是危重病人；其次曲馬多對前列腺素合成無影響，尤其適用于不推薦使用非甾體類抗炎藥的病人[3，4]。但曲馬多最常見的不良反應(yīng)是惡心嘔吐[4]，發(fā)生率文獻(xiàn)報道不一，惡心最低報道為4.8%[5]，最高達(dá)23.3%～30%[6]；嘔吐最低報道為1.7%[3]，最高達(dá)17%[5]。惡心和嘔吐不利于有效的疼痛管理，許多病人評價比疼痛本身更糟糕，因此會減少攝入，帶來急性疼痛向慢性疼痛發(fā)展的危險。惡心嘔吐還會導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂[7]。

曲馬多的惡心嘔吐不良反應(yīng)尤其出現(xiàn)在快速靜脈注射[8]及給予負(fù)荷量后[9]。本研究改進(jìn)曲馬多給藥方式，采用稀釋后靜脈限速滴注，并與同期傳統(tǒng)曲馬多原液靜脈小壺快速滴注的方式進(jìn)行回顧性總結(jié)分析，觀察曲馬多惡心嘔吐不良反應(yīng)的改善情況，為圍術(shù)期曲馬多合理使用提供依據(jù)。

方 法

1.一般資料

經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院倫理委員會審批，收集我院2017年10月1日至2019年4月28日期間使用曲馬多的病人，所有病人均簽署北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉方案及風(fēng)險知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；ASA I-II級；平診手術(shù)；氣管插管全身麻醉；術(shù)畢清醒拔管轉(zhuǎn)回病房；手術(shù)失血量≤400 ml；手術(shù)結(jié)束前30 min內(nèi)或術(shù)畢靜脈依次給予歐貝8 mg，曲馬多100 mg。

排除標(biāo)準(zhǔn)：ASA III-IV級；急診手術(shù)；非氣管插管全身麻醉；術(shù)畢轉(zhuǎn)回重癥監(jiān)護(hù)病房；手術(shù)失血量 ＞ 400 ml。

將收集到的476例使用曲馬多的病人按照曲馬多滴注方式分為兩組：A組294例病人曲馬多原液100 mg (2 ml)經(jīng)靜脈輸液器小壺30 s滴入；B組182例病人曲馬多100 mg用100 ml生理鹽水稀釋后限速靜脈點(diǎn)滴30 min。

2.方法

將病人使用曲馬多后因嘔吐采用甲氧氯普胺補(bǔ)救治療作為因變量，統(tǒng)計(jì)所有病人年齡、性別、BMI、手術(shù)類型、麻醉維持方式、手術(shù)時間、失血量、輸液量、曲馬多蘇醒前與蘇醒后給藥、曲馬多給藥速度快慢等數(shù)據(jù)，作為自變量，對上述因變量及部分自變量的數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素分析，并對自變量進(jìn)一步行二元Logistic 回歸分析處理，篩選出曲馬多用藥后發(fā)生嘔吐的獨(dú)立危險因素。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用“中位數(shù)（四分位間距）”表示，組間比較采用獨(dú)立樣本Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn) (Pearson Chi-Square)。曲馬多嘔吐影響因素分析用二元Logistic回歸分析，α = 0.05，P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.單因素分析

兩組病人性別、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。兩組年齡、手術(shù)類型、麻醉維持方式、手術(shù)時間、失血量、輸液量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

兩組嘔吐甲氧氯普胺治療率分別為10.2%和1.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。曲馬多蘇醒前給藥297例，蘇醒后給藥179例，嘔吐甲氧氯普胺治療率分別為2.7%和14.0%（見表2）。B組病人蘇醒前曲馬多給藥所占比例大于A組病人，分別為74.7%和54.8%（見表3）。

476例病人中，78例(16.4%)病人使用曲馬多為補(bǔ)救性鎮(zhèn)痛，即曲馬多用藥前病人已接受諸如非甾體類抗炎藥、小劑量阿片類藥物、切口使用局部麻醉藥物等其中一種或多種聯(lián)合鎮(zhèn)痛方法，但病人蘇醒后仍感疼痛訴求鎮(zhèn)痛；19例(4.0%)病人為曲馬多給藥后仍感疼痛訴求鎮(zhèn)痛，輔以非甾體類抗炎藥或小劑量阿片類藥物鎮(zhèn)痛。

2.二元Logistic回歸分析

將前述自變量行二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示曲馬多蘇醒后給藥(OR= 5.204，P= 0.000)、曲馬多快速給藥(OR= 4.485，P= 0.025)，是曲馬多給藥后出現(xiàn)嘔吐的獨(dú)立危險因素（見表4）。

表2 嘔吐甲氧氯普胺治療情況Table 2 Vomiting and metoclopramide treatment

討 論

曲馬多靜脈注射鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與哌替啶相當(dāng)，為納布啡的1/5，芬太尼的1/1 000和嗎啡的1/10。曲馬多起效時間在30 min內(nèi)，半衰期約6 h，鎮(zhèn)痛時間為3～7 h。也有文獻(xiàn)報道顯示曲馬多用于緩解胸廓切開術(shù)后疼痛，開始縫合皮膚時靜脈注射150 mg曲馬多在24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛效果與持續(xù)性胸段硬膜外嗎啡的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果相同[10]。成年病人接受腹腔鏡手術(shù)，開始縫合傷口時靜脈給曲馬多3 mg/kg可以預(yù)防術(shù)后寒戰(zhàn)，縮短PACU滯留時間，明顯降低術(shù)后24 h回顧性疼痛評分[11]。本文結(jié)果也顯示曲馬多鎮(zhèn)痛效果確切，給藥后僅極少數(shù)病人需要輔助鎮(zhèn)痛。曲馬多用于圍術(shù)期鎮(zhèn)痛尤其適應(yīng)于心肺功能受損的病人，比如老年、肥胖、吸煙、心肺疾病、胸部和上腹部手術(shù)病人，以及消化性潰瘍、肝腎功能損害病人[3]。

表3 蘇醒前后曲馬多給藥情況Table 3 Tramadol administration before/after awakening

表4 二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis

關(guān)于曲馬多負(fù)荷劑量，有文獻(xiàn)報道50 mg曲馬多主要用于中度術(shù)后鎮(zhèn)痛，對于重度疼痛，建議更高劑量[12]。在另一項(xiàng)曲馬多病人自控鎮(zhèn)痛的研究中發(fā)現(xiàn)，曲馬多術(shù)中負(fù)荷量2.5 mg/kg是最佳符合劑量，1.25 mg/kg鎮(zhèn)痛不足，3.75 mg/kg或5 mg/kg不良反應(yīng)增多[13]。關(guān)于曲馬多給藥時機(jī)，一項(xiàng)曲馬多PCA的研究顯示，誘導(dǎo)前和關(guān)腹膜時給予曲馬多100 mg較術(shù)畢給藥可以減少術(shù)后PCA用量，但誘導(dǎo)前給藥，術(shù)后早期即需要啟動PCA[6]。提示給曲馬多的時機(jī)在接近手術(shù)結(jié)束前更為合理，一方面可以減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥需求，另一方面可以更好的覆蓋術(shù)后早期的疼痛，提高病人術(shù)畢階段的舒適性。本文采用靜脈100 mg曲馬多，297例給藥時機(jī)為手術(shù)結(jié)束前30 min未蘇醒狀態(tài)，可減輕蘇醒后對疼痛的感知；179例病人給藥時機(jī)在術(shù)畢蘇醒后，病人因疼痛采取曲馬多鎮(zhèn)痛。本研究發(fā)現(xiàn)蘇醒前給曲馬多的病人，蘇醒后嘔吐發(fā)生率明顯降低，蘇醒后給藥是曲馬多給藥后發(fā)生嘔吐的獨(dú)立危險因素。

曲馬多對μ受體有中度親和作用(ki = 2.1μm)，對δ和κ類阿片受體親和力弱（ki = 57.6 μm和42.7 μm），曲馬多惡心嘔吐發(fā)生率高于嗎啡或羥考酮，是其最常見的不良反應(yīng)[4]。阿片類藥物引起惡心嘔吐的確切機(jī)制尚不完全清楚，主要涉及三個方面，即刺激化學(xué)受體觸發(fā)區(qū)(chemoreceptor trigger zone， CTZ)，增加前庭敏感性，延遲胃排空[7]。惡心是一種主觀的、不愉快的、難以描述的，感覺嘔吐即將發(fā)作的體驗(yàn)。來自CTZ、前庭器官、胃腸道、大腦皮層和丘腦的信息，在延髓嘔吐中樞進(jìn)行整合，并激活該中樞誘發(fā)嘔吐[14]。嘔吐時腹部肌肉和膈肌協(xié)同收縮，聲門關(guān)閉，胃竇收縮，胃底賁門松弛，胃內(nèi)容物被強(qiáng)制排出[15]。全麻狀態(tài)下，病人意識消失，缺失對嘔吐前驅(qū)癥狀惡心的感知，加之肌松狀態(tài)下，嘔吐部分被抑制，蘇醒后嘔吐發(fā)生率降低，但越接近蘇醒和蘇醒后給藥，越具備嘔吐的形成條件，發(fā)生率明顯增加。

惡心嘔吐導(dǎo)致病人食欲和進(jìn)食能力下降，繼而造成營養(yǎng)不良，不利于傷口愈合。惡心嘔吐和疼痛并存促使病人活動減少，包括便秘，深靜脈血栓形成，呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)在內(nèi)的并發(fā)癥風(fēng)險增加，影響病人術(shù)后正常功能的恢復(fù)[7]。 惡心嘔吐的發(fā)生跟多巴胺2型、血清素3型、組胺1型、毒蕈堿膽堿能1型和神經(jīng)激肽1型受體激活有關(guān)。預(yù)防惡心嘔吐的藥物包括氟哌啶醇、昂丹司瓊、格拉司瓊、地塞米松等。如果經(jīng)預(yù)防術(shù)后仍發(fā)生惡心嘔吐，最好選用與預(yù)防性用藥藥理作用不同的止吐藥進(jìn)行治療[16]。恩丹司瓊是5-HT3受體拮抗劑，對腫瘤化療和放療引起的嘔吐、術(shù)后惡心嘔吐具有良好的防治效果[17]。Trame'r等研究發(fā)現(xiàn)，4 mg恩丹司瓊靜脈注射預(yù)防惡心嘔吐NNT 為 5 ～ 6（number needed to treat， NNT，預(yù)防1例發(fā)生不良事件所需治療的病人數(shù)），8 mg時NNT下降超過20%[18]。恩丹司瓊在接近手術(shù)結(jié)束時給藥能更有效的防止嘔吐[19]。甲氧氯普胺是CTZ中多巴胺D2受體的弱拮抗劑。單次靜脈注射10 mg劑量可有效預(yù)防早期PONV，NNT約為7[20]。基于對曲馬多用藥后高惡心嘔吐發(fā)生率的認(rèn)知，為減少該不良反應(yīng)發(fā)生，本研究病人在接受曲馬多之前，均接受8 mg恩丹司瓊進(jìn)行預(yù)防，接受曲馬多鎮(zhèn)痛后，仍出現(xiàn)嘔吐，選擇藥理機(jī)制不同的甲氧氯普胺10 mg進(jìn)行治療，均取得良好止吐效果。

曲馬多給藥，通常在注入負(fù)荷量 (3 mg/kg)后早期，惡心和嘔吐發(fā)生率高[9]， 避免快速靜脈注射可使并發(fā)癥最小化[8]。一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，于芬太尼-異氟醚全身麻醉下行腰椎間盤手術(shù)，術(shù)前給予5 mg托烷司瓊，手術(shù)結(jié)束前45 min靜脈輸注曲馬多2 mg/kg（30 ml生理鹽水稀釋）30 min，與30 min輸注生理鹽水30 ml相比，術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)生率和程度降低，同時該研究還發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)后惡心嘔吐無差異[21]。提示緩慢輸注曲馬多未增加惡心嘔吐的發(fā)生，與輸注生理鹽水相當(dāng)。另有文獻(xiàn)報道緩慢輸注靜脈注射劑量和緩慢滴定口服劑量的曲馬多可以減少其不良反應(yīng)[22]。也可通過聯(lián)合緩慢注射和預(yù)防性使用止吐藥（如甲氧氯普胺）來預(yù)防曲馬多不良反應(yīng)[10]。本研究數(shù)據(jù)分析顯示A組病人快速靜脈滴入，即使應(yīng)用恩丹司瓊預(yù)防惡心嘔吐，仍有10.2%的病人出現(xiàn)了嘔吐，需要用另一種止吐藥處理；B組病人稀釋后緩慢滴注，嘔吐發(fā)生率明顯下降至1.6%，跟文獻(xiàn)報道一致。曲馬多快速給藥是誘發(fā)嘔吐的獨(dú)立危險因素。

治療阿片類誘發(fā)的惡心嘔吐，目的是使病人保持足夠的疼痛緩解，同時有更高的生活質(zhì)量，這有助于實(shí)現(xiàn)疼痛控制的目標(biāo)[7]。曲馬多鎮(zhèn)痛安全有效，治療譜廣，對所有急慢性疼痛狀態(tài)均有效，近似無禁忌。但曲馬多最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是惡心嘔吐，使曲馬多惡心嘔吐最小化需要采取多種措施。包括預(yù)防性給予止吐藥，緩慢給藥和選擇最佳給藥時機(jī)。曲馬多在手術(shù)結(jié)束前30 min，病人仍處于全麻狀態(tài)下給藥較為合理，一方面超短效阿片類藥物即將停止使用，蘇醒前鎮(zhèn)痛處理可以避免蘇醒期劇烈疼痛，避免血流動力學(xué)波動，另一方面可以減少蘇醒后嘔吐的發(fā)生，共同提高病人全麻蘇醒期舒適性。