平衡癌癥病人中阿片類藥物鎮(zhèn)痛與非醫(yī)學目的使用的風險

疼痛是癌癥病人最常見和最痛苦的癥狀之一。臨床證據支持使用阿片類鎮(zhèn)痛藥作為癌痛的金標準，但它們的益處必須與潛在的并發(fā)癥進行仔細權衡。一些使用阿片類藥物治療疼痛的病人進行非醫(yī)學目的的阿片類藥物使用時 (NMOU)，這可能導致病人或其他人出現不良反應、用藥過量甚至死亡。多年來，在美國和其他國家過量的使用阿片類藥物受到關注，醫(yī)學界、政府機構和其他利益相關者正努力尋找解決方法。新的數據表明，癌癥病人也有發(fā)生NMOU的風險。在本綜述中，探討了阿片類藥物在管理癌癥相關疼痛中的作用、NMOU和物質使用障礙 (SUD) 的風險以及實現兩者之間正確平衡的方法，以確保安全使用阿片類藥物。

一、阿片類藥物治療癌癥相關疼痛

嗎啡因其更常見、更容易獲得的特點，被認為是阿片類藥物的原型和癌痛的首選藥物，但其不一定更有效。事實上，多項隨機對照試驗發(fā)現，嗎啡和其他阿片類藥物在鎮(zhèn)痛和不良反應方面沒有顯著差異。丁丙諾啡因其部分激動活性已引起關注，即在較高劑量基礎上，繼續(xù)追加劑量，不良反應可能隨之增大而鎮(zhèn)痛卻有限。一些研究發(fā)現這種藥物在慢性癌痛的管理中是安全有效的，建議將其作為標準藥物（如嗎啡、羥考酮和芬太尼）的替代藥物。

1.劑型和途徑

臨床證據表明速釋和緩釋阿片類藥物在緩解疼痛方面無實質性差異。

2.不良反應

阿片類藥物的不良反應包括便秘、惡心、嘔吐、瘙癢、鎮(zhèn)靜作用、神經毒性、呼吸抑制。當使用其他藥物（如抗組胺藥、抗焦慮藥）同時治療時，可能導致阿片類藥物中毒。因此，此類藥物必須被識別、劑量最小化甚至是停用。

3.節(jié)省阿片類用量的輔助藥物

輔助鎮(zhèn)痛藥包括抗驚厥藥（如阿米替林和加巴噴?。?，被認為特別適用于神經病理性疼痛。與阿片類藥物同時使用時，必須謹慎逐漸增加劑量，以防止加重中樞神經系統(tǒng)的不良反應。令人遺憾的是，因研究證據中存在大量操縱和虛假報道、方法存在重大缺陷，導致加巴噴丁療效被人質疑。因此，臨床醫(yī)師應該意識到需慎重使用加巴噴丁治療神經病理性疼痛，其需要更多的研究以更好地確定該藥的療效和安全性。其他措施（如二膦酸鹽或放射治療）對骨轉移的病人是非常有效的。NSAID和對乙酰氨基酚若沒有禁忌證，則可作為骨痛病人減少阿片類藥物用量的輔助藥物。

二、物質使用障礙的病理生理學

病人通過增加阿片類藥物劑量，試圖在大腦邊緣系統(tǒng)中招募越來越多的 MOR。隨著時間的推移，最終發(fā)展為 SUD 的病人增加阿片類藥物的攝入，不僅是為了維持獎賞效應（正強化），也是為了防止煩躁不安的感覺，并非為了恢復正常狀態(tài)（負強化）。最近，越來越多學者呼吁支持使用中立、準確和尊重的術語，避免使用容易引起恥辱和妨礙病人接受幫助的術語。這些術語可能對病人的感知方式產生負面影響并減少其獲得治療的概率。有人提出了一些替代術語來替代這些看似帶有貶義的術語。因此，只要有可能，建議使用術語 NMOU 而不是“濫用”、“誤用”或“異常行為”。另外，建議使用SUD而不是“成癮”，使用“阿片受體激動劑治療”而不是“成癮治療”。NMOU相關行為包括看似“正常”的阿片類藥物依從行為到明確的SUD，而許多病人正處于這兩個極端之間。只有當符合某些特定標準時，NMOU行為的病人才能被診斷為SUD。SUD由11項診斷標準定義，涵蓋4個主要領域：自制力受損的證據、社會功能損害、使用風險和藥理學標準。SUD可分為輕度（2～3項標準）、中度（4～5項標準）或重度（≥6個標準）。

三、阿片類藥物流行

NMOU和SUD是全球性問題，根據地理位置不同發(fā)生頻率各不相同。國際麻醉品管制局 (the International Narcotics Control Board on global opioid use) 2017 年關于全球阿片類藥物使用情況的報告發(fā)現，美國的阿片類藥物人均消耗量高于世界上任何國家。20 世紀 90 年代，一些文獻表明非癌痛病人中NMOU和SUD的發(fā)生率較低。隨后權威的疼痛組織和制藥公司開始支持長期使用阿片類藥物治療非癌性疼痛。美國醫(yī)療機構評鑒聯合會(the Joint Commission) 發(fā)布了標準，強調疼痛治療的重要性，同時聯邦州醫(yī)學委員聯合會和藥品執(zhí)法局 (the Federation of State Medical Boards and the Drug Enforcement Agency) 也鼓勵阿片類藥物處方自由化，對阿片類處方者的監(jiān)管審查力度減小。因此，醫(yī)師和醫(yī)院管理人員為達到疼痛管理基準，導致阿片類處方率增加。2016年在美國有330 萬12歲或12歲以上的兒童誤用處方鎮(zhèn)痛藥，這個數字僅次于大麻使用者，占特殊藥物使用者的第二位。

在過去的十年中，美國與阿片類藥物相關的死亡人數大幅增加。根據美國疾病控制與預防中心(CDC) 報告，2016年阿片類藥物過量死亡比1999年高出5倍，并發(fā)布了專門強調安全阿片類藥物處方規(guī)范的疼痛管理指南。

四、非醫(yī)學目的使用阿片類藥物的風險評價

1.初步篩選

癌癥病人患NMOU的風險可能高于以往所認知的。已確定某些風險因素與NMOU和SUD的發(fā)生相關，如年齡較?。? 45歲）、男性、個人或家族心理健康史或SUD、飲酒和吸煙。然而，沒有一個單獨的危險因素或一組危險因素能獨立地預測有NMOU危險的病人。因此，需要多種工具結合。CAGE (the Cut down， Annoyed， Guilty and Eyeopener) 問卷是一種流行的經驗證的篩查工具，已被廣泛評價用于檢測過度飲酒——NMOU的重要風險因素。SOAPP (the Screener and Opioid Assessment for Patients with Pain) 問卷包括與病人藥物使用史、藥物相關行為以及對藥物的精神和神經需求相關的問題。用于預測NMOU的其他常用風險評估工具，包括阿片類風險工具ORT (the Opioid Risk Tool)、DIRE (the Diagnosis， Intractability， Risk and Efficacy)清單、COMM (the Current Opioid Misuse Measure)和 PMQ (the Pain Medication Questionnaire) 量表，監(jiān)測已經接受阿片類藥物的且有可能發(fā)生 NMOU的病人。比較了三種風險評估工具和心理學專家領導的半結構化臨床訪談來預測 NMOU：臨床訪談(77%) 的敏感性最高，其次是SOAPP修訂版 (72%)、ORT (45%)和DIRE (17%) 量表。一項系統(tǒng)性綜述也發(fā)現，SOAPP和PMQ 能最能預測NMOU，而COMM是最能識別當前狀態(tài)為NMOU的量表。

2.持續(xù)監(jiān)測

在癌癥相關疼痛病人中使用安全阿片類藥物處方的循證建議有限。ASCO 已經制定了在癌癥病人中管理疼痛的指南。National Comprehensive Cancer Network 發(fā)布了管理成人癌癥相關疼痛的指南。現有的證據支持普遍的預防方法，包括使用初試普遍地使用風險評估工具（如SOAPP）和CAGE-AID問卷評估所有使用阿片類藥物治療的癌痛病人，以確定其風險水平。那些被確定為NMOU高風險的病人需要加強監(jiān)測。在開始阿片類藥物治療前，臨床醫(yī)師應告知病人與阿片類藥物治療相關的潛在風險、獲益、替代治療和可能的不良反應，并教育病人如何安全使用阿片類藥物、儲存和停藥策略。阿片類藥物具有較長的有效期，未使用的樣本在其標示的有效期后多年仍可保持足夠的效力而產生危害。阿片類藥物的選擇、初始劑量和隨后的增加劑量應根據病人的個體情況進行，如疼痛強度水平和是否存在腎或肝功能障礙。NMOU通常通過觀察某些與阿片類藥物相關的病人行為，或在尿液藥物檢測 (UDT) 或處方藥監(jiān)測計劃 (PDMP) 等其他措施的協助下進行檢測。

3.與阿片類藥物使用的行為

不存在明確的NMOU金標準行為或明確定義的NMOU診斷標準。某些行為，如“使用阿片類藥物產生欣快感”或注射口服制劑，強烈提示NMOU。這些發(fā)現表明，當病人頻繁要求比預期提前再次使用阿片類藥物時，臨床醫(yī)師應特別警惕。臨床醫(yī)師應繼續(xù)進行監(jiān)測，以檢測阿片類藥物治療過程中病人行為的任何變化，因為阿片類藥物對NMOU的依從性偏離可能很細微，容易遺漏。在表現出NMOU相關行為的晚期癌癥病人中，治療目標應主要集中于減輕傷害，優(yōu)化身體、情緒和認知功能，因為由于發(fā)病率高和預期壽命短，可能無法實現完整的行為轉變。另一方面，在接受治愈性治療的少數病人中，如果繼續(xù)表現出NMOU行為，可能需要更積極的管理策略，包括轉診至SUD專家。

4.處方藥監(jiān)測項目(PDMPs)

PDMPs已在北美、澳大利亞和歐洲部分地區(qū)實施，這些項目收集關于受控物質的處方者和藥物分發(fā)信息，在安全的電子數據庫中對其進行分析，并將數據提供給授權用戶，包括處方者、監(jiān)管委員會和執(zhí)法機構。PDMPs揭示病人接受阿片類藥物處方的時間和地點以及處方者，同時對多處尋求阿片類藥物或在不同藥房填寫多個處方的病人進行識別。目前，美國所有州都有某種形式的PDMPs。PDMPs是通過加強臨床決策、改善阿片類藥物處方行為和抑制藥物轉移，緩解NMOU的有效方法。

5.尿液藥物檢查(UDT)

常規(guī)臨床實踐中使用了兩種主要類型的 UDT：篩查試驗和確診試驗。盡管 UDT 在門診腫瘤病人中使用，由于其使用時間和頻率尚未標準化，因此在該病人人群中使用相對不足。

五、非醫(yī)學目的的阿片類藥物使用管理

通常為解決NMOU而實施的措施包括以下內容：明確用藥不依從應采取的必要步驟、縮短再用藥隨訪的間隔時間以確保更頻繁和更警惕的監(jiān)測、限制再用藥的阿片類藥物劑量，可能時停用阿片類藥物，并轉診至疼痛或姑息治療、心理健康或藥物成癮專家進行共同管理。

1.阿片類藥物特征

研究發(fā)現某些阿片類藥物相關特征或特征可影響NMOU和過量的風險，包括阿片類藥物或化合物、劑型、預期給藥途徑、劑量和阿片類藥物攝入的時間。

2.阿片類藥物

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究中，在8例已知患有SUD的病人中比較了靜脈注射芬太尼、羥考酮、嗎啡烷、丁丙諾啡和海洛因的NMOU可能性，除了丁丙諾啡組中濫用可能性較低外，其余所有阿片類藥物中均發(fā)現了相似的作用。所有阿片類藥物均導致濫用傾向量表的評分呈現統(tǒng)計學顯著性、劑量相關性增加。他噴他多是一種兼具μ受體激動劑特性和去甲腎上腺素再攝取抑制特性的阿片類藥物，其多項濫用傾向結局指標顯示了相對較低但仍存在潛在濫用傾向。這些結果表明，濫用傾向是所有可用阿片類鎮(zhèn)痛藥的普遍現象，并且隨著阿片類藥物劑量的增加而增加。

3.阿片類藥物劑量

臨床醫(yī)師應選擇最小有效劑量的阿片類藥物，以產生所需的鎮(zhèn)痛作用，且不良反應少或無不良反應。CDC非癌痛指南推薦臨床醫(yī)師避免將阿片類藥物增至每日＞ 90 mg。

4.阿片類制劑

與短效制劑相比，速效的致死性和非致死性藥物過量的風險增加，尤其是在治療的前2周。因此，這些阿片類藥物的起始和逐漸增加劑量應根據個體情況高度個性化。緩釋阿片類鎮(zhèn)痛藥可以考慮用于穩(wěn)定的慢性癌痛和NMOU病人。

抗濫用阿片類制劑 (ADFs) 在通過這些途徑使用時，通過注射或鼻吸降低藥品的獎賞性，降低了NMOU 的可能性。其抗濫用特性包括：使用物理和化學屏障；防止咀嚼、壓碎、切割或使用溶劑進行化學提??；阿片激動劑與拮抗劑聯合使用；添加厭惡成分，使其在通過替代途徑進行注射和給藥時令人不適；使用特殊給藥方法；需要化學或酶促作用的新分子實體或前體藥物。

5.給藥途徑

與口服和經皮給予阿片類藥物相比，吸入和注射的阿片類藥物進入血液和穿過血腦屏障的速度更快，起效更快。

6.阿片類藥物攝入的時機

在阿片類藥物治療的早期或阿片類藥物耐受性喪失后，病人發(fā)生阿片類藥物過量的風險增高。因此，有NMOU和SUD病史的病人在戒斷一段時間后極易過量用藥，因為盡管他們可能仍然對阿片類藥物有持續(xù)的需求，但他們已經失去了以前保護他們免于鎮(zhèn)靜和呼吸抑制的耐受性。通常在停用阿片類藥物后數天內出現阿片耐受喪失，而與NMOU和SUD相關的對阿片藥物的渴求卻可持續(xù)數月至數年。

7.苯二氮?類藥物和輔助鎮(zhèn)痛藥

在美國，苯二氮?類與阿片類藥物同時使用與阿片類藥物相關死亡風險增加相關，并導致高達三分之一的致死性阿片類藥物過量。這兩類藥物可協同作用，增加鎮(zhèn)靜和呼吸抑制風險。阿片類藥物和加巴噴丁也被發(fā)現與阿片類藥物相關死亡的劑量依賴性較之單獨使用阿片類藥物顯著增加。癌癥病人有可能暴露于此類風險，因為他們經常因焦慮等狀況而接受苯二氮?類藥物、神經病理性疼痛的加巴噴丁類藥物。在這種情況下，應盡可能減少、停用這些藥物或用其他藥物替代，如奧氮平治療焦慮、度洛西汀治療神經病理性疼痛，因為未報告這些替代藥物與阿片類藥物聯用時與死亡率增加相關。治療癌癥相關疼痛病人，盡可能考慮輔助鎮(zhèn)痛藥，其有時可減少阿片類藥物用量。阿片類藥物處方的大部分指南鼓勵臨床醫(yī)師優(yōu)化非阿片類和輔助鎮(zhèn)痛藥的使用。

8.納洛酮共同處方

用于逆轉阿片類藥物過量的短效阿片受體拮抗劑納洛酮有益于存在NMOU風險的病人。在一項納入了1 985例接受長期阿片類藥物治療疼痛的病人的非隨機干預性研究中，接受納洛酮處方的受試者在治療后6個月內每月的阿片類藥物相關急診就診次數較之未接受者減少了47%。治療1 年后就診次數較之未接受者減少63%。CDC建議對于有藥物過量史或 SUD 史的病人以及需要大劑量阿片類藥物（嗎啡等效中位日劑量每日≥50 mg）或同時接受苯二氮?類藥物治療的病人，可考慮聯合使用納洛酮。

9.其他重要治療

異常的精神狀況（如人格障礙、抑郁和焦慮）在存在SUD病史的病人中非常常見。在初始和隨后對病人進行的評估應涉及對任何潛在的共病精神疾病的綜合評價和治療。這些疾病的治療可提高SUD痊愈的機會，并有助于將復發(fā)的可能性降至最低。

10.共同管理的?？漆t(yī)師轉診

一旦在癌癥病人中檢測到NMOU，這些病人的護理就會變得復雜和密集，需要跨學科的方法來解決多種潛在的生物醫(yī)學和心理社會需求。因此，這些病人應轉診至相關專家，在門診實施專門的跨學科團隊干預，以規(guī)范對NMOU相關行為的癌癥病人的護理。他們在與病人就診前見面并討論病人病例，制訂計劃。然后，在臨床訪視的某一時刻與病人共同討論與阿片類藥物使用相關的問題，并審查治療目標和預期以及潛在風險和替代治療。必要時將采用某些措施，如限制阿片類藥物的劑量，并轉換為非阿片類鎮(zhèn)痛藥或非藥物干預。干預后，NMOU相關行為的頻率顯著降低，從干預前的每月中位數3降至干預后的每月0.4 (P< 0.0001)。盡管疼痛強度保持不變，阿片類藥物的使用卻顯著下降，從第一次干預訪視時的嗎啡每日等效劑量中位數為165 mg，下降到最后一次臨床隨訪時的每日 112 mg(P= 0.02)。

六、臨終前的處方阿片類藥物

臨終姑息治療的目標之一是在控制疼痛的同時，保持身體心理社會功能。盡管監(jiān)測NMOU可能被認為是侵入性的和不適當的，但必須遵循安全使用、儲存和處置阿片類藥物的過程，以防止這些高度易感病人及其家族成員的進一步NMOU。此外，家庭成員和護理人員越來越多地參與臨終病人的護理，導致其獲得和暴露于大量阿片類藥物的機會增加。

阿片類藥物過量流行后，已呼吁臨床醫(yī)師重新評估并慎重對待臨終病人的阿片類藥物處方。在美國弗吉尼亞州的臨終關懷機構中進行的一項調查發(fā)現，在這些臨終關懷機構中，只有44%和30%的臨終關懷機構分別有關于對病人和家庭成員進行NMOU篩查的政策。建議臨床醫(yī)師注意到該類病人人群的獨特需求，同時采取必要的措施保證阿片類藥物處方的安全性，并確保合理使用阿片類藥物以緩解頑固性癥狀。

七、結論

臨床證據支持使用阿片類鎮(zhèn)痛藥治療癌癥相關疼痛。然而，在美國和其他國家，阿片類藥物過量使用現象使得出現NMOU的頻率變得越來越高。醫(yī)務人員可通過強化教育、持續(xù)監(jiān)測、及時識別和適當管理NMOU、優(yōu)化風險-獲益比，以支持阿片類藥物的安全使用。大多數臨床醫(yī)師可通過轉化和臨床研究獲得新藥。遺憾的是，目前用于治療癌痛的大多數阿片類藥物是在80～220年前開發(fā)的，并沒有實質性的進展來取代這些百年的藥物和研發(fā)出相對安全的藥物替代品。