在心血管疾病中環(huán)狀RNA的研究進(jìn)展

何沙金，姜黔峰，朱文芳

（遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院（遵義市第一人民醫(yī)院），貴州 遵義 563000）

環(huán)狀RNA（circular RNA）是前體RNA反向剪接后形成的具有穩(wěn)定共價(jià)閉合環(huán)結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性非編碼RNA，通過(guò)調(diào)節(jié)相應(yīng)的線(xiàn)性RNA參與基因表達(dá)。研究顯示circ RNAs 與動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心肌肥大、心力衰竭等多種心血管疾病密切相關(guān)。環(huán)狀RNA有成為心血管疾病新治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)記物的潛力。

1 環(huán)狀RNA形成機(jī)制

環(huán)狀RNA是由前體RNA反向剪接后形成具有共價(jià)閉合環(huán)的一類(lèi)非編碼RNA，根據(jù)序列來(lái)源可分為3類(lèi)：內(nèi)含子型，外顯子型和外顯子內(nèi)含子混合型。

2 環(huán)狀RNA主要功能

2.1 微小RNA海綿吸附作用

環(huán)狀RNA對(duì)miRNA的海綿吸附作主要通過(guò)應(yīng)答元件所完成，過(guò)表達(dá)時(shí)與之相對(duì)應(yīng)的靶基因表達(dá)水平上升，抑制時(shí)其對(duì)應(yīng)的靶基因表達(dá)水平就下降。Hansen等[1]研究發(fā)現(xiàn)：在人和鼠的腦中存在著天然環(huán)狀RNA小腦變性相關(guān)蛋白反義轉(zhuǎn)錄物1（CDR1as），CDR1as是作為海綿吸附mi R-7a/b，當(dāng)促進(jìn)CDR1as表達(dá)時(shí)相應(yīng)的miR-7靶基因的表達(dá)水平上升，反之則靶基因表達(dá)水平下調(diào)。研究顯示CDR1as對(duì)沉默表皮生長(zhǎng)因子也有“海綿”吸附作用，對(duì)沉默表皮生長(zhǎng)因子表達(dá)下調(diào)所引起的中腦發(fā)育受損，予以補(bǔ)充前體沉默表皮生長(zhǎng)因子受體后發(fā)現(xiàn)腦體積有所恢復(fù)。

2.2 環(huán)狀RNA對(duì)基因轉(zhuǎn)錄或剪接的調(diào)控

在親本基因的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)上，通過(guò)ciankrd52與聚合酶Ⅱ結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄活性。如果沉默ciankrd52或許會(huì)減少下游基因表達(dá)。CeRNA通過(guò)線(xiàn)性RNA競(jìng)爭(zhēng)，影響親代基因的表達(dá)從而參與轉(zhuǎn)錄、翻譯階段。

2.3 環(huán)狀RNA參與蛋白質(zhì)的翻譯

蛋白HDV是與丁型肝炎病毒發(fā)病具有相關(guān)性的抗原，研究表現(xiàn)該抗原就是由其核心circRNA編碼形成。Thompson等[3]研究發(fā)現(xiàn)大腸桿菌在沒(méi)有翻譯系統(tǒng)的情況下是通過(guò)環(huán)狀RNA滾圈擴(kuò)增方式編碼蛋白。Yang Y[4]發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA介導(dǎo)腺苷N6的甲基化過(guò)程參與蛋白質(zhì)翻譯。

3 環(huán)狀RNA與心血管疾病

3.1 環(huán)狀RNA與心肌肥厚、心力衰竭

wang 等人[5]發(fā)現(xiàn)在異丙腎上腺素途徑參與心肌肥厚和心力衰竭過(guò)程中，HRCR與miR-223結(jié)合后， miR-223通過(guò)影響心肌細(xì)胞的CARD域結(jié)構(gòu)來(lái)調(diào)節(jié)ARC的表達(dá)水平起到對(duì)心肌肥厚及心力衰竭的調(diào)控作用。

3.2 環(huán)狀RNA與動(dòng)脈粥樣硬化

INK4/ARF基因簇反義非編碼RNA（ANRIL）的單核苷酸多態(tài)性與動(dòng)脈粥樣硬化性血管?。ˋSVD）有密切相關(guān)性，當(dāng)ANRIL表達(dá)水平下調(diào)時(shí)可引起單核細(xì)胞增殖及血管增生導(dǎo)致ASVD的發(fā)生發(fā)展。Jarinova等研究[6]發(fā)現(xiàn)circANRIL與PES1通過(guò)相互作用調(diào)節(jié)核糖體的形成，同時(shí)激活P53通路而加速凋亡及延緩增殖進(jìn)程，達(dá)到對(duì)冠脈保護(hù)作用。在抑制circANRIL表達(dá)的AS大鼠中發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程得到有效控制。Bazan等發(fā)現(xiàn)在頸動(dòng)脈粥樣板塊發(fā)生破裂時(shí)，環(huán)狀RNA-16與miR-221表達(dá)水平呈正相關(guān)。

3.3 環(huán)狀RNA與心肌梗死

在心肌梗死小鼠的心肌組織中Cdrlas與miR-7a存在共表達(dá)，表達(dá)水平與梗死范圍呈正比，過(guò)表達(dá)的Cdrlas通過(guò)抑制miR-7a，引起PRAP及SP1表達(dá)上調(diào)加劇細(xì)胞凋亡導(dǎo)致心肌缺血加重。在大鼠的心梗模型中發(fā)現(xiàn)表達(dá)抑制的circ-Ttc3通過(guò)調(diào)節(jié)mir-15b-5p的靶基因表達(dá)，明顯加重心肌組織的缺血缺氧程度。環(huán)狀RNA在相應(yīng)的信號(hào)通路上通過(guò)與miRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合達(dá)到對(duì)心肌梗死病程調(diào)控。在對(duì)心肌梗死后的小鼠心肌細(xì)胞研究中發(fā)現(xiàn)了環(huán)狀RNA_010567在心肌梗死后可引起心肌重構(gòu)及心功能的下降。

3.4 環(huán)狀RNA與心肌衰老

Du[7]等在鼠心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞老化標(biāo)準(zhǔn)物與circ-Foxo3的表達(dá)有關(guān)，并且鼠齡與circ-Foxo3表達(dá)水平正相關(guān)。由阿霉素誘導(dǎo)的小鼠肥厚心肌細(xì)胞中可檢測(cè)到circ-Foxo3，circ-Foxo3的過(guò)表達(dá)可加劇心肌細(xì)胞老化程度，反之則減緩心臟衰老。提示circ RNA在心肌衰老過(guò)程中可能具有重要功能。

3.5 環(huán)狀RNA與心肌病

心肌纖維化是心肌重構(gòu)的病理性表現(xiàn)，導(dǎo)致心臟功能減退引起心力衰竭事件。糖尿病小鼠經(jīng)血管緊張素Ⅱ處理可在其心肌纖維細(xì)胞中檢測(cè)到環(huán)狀RNA-010567的表達(dá)，環(huán)狀RNA-010567通過(guò)miR-141調(diào)節(jié)靶基因TGF-β1的表達(dá)參與心肌纖維化。在肥厚性心肌病的研究中發(fā)現(xiàn)，與Ttn相關(guān)的環(huán)狀RNA調(diào)控靶基因的表達(dá)介導(dǎo)肥厚性心肌病的心肌的肥大及纖維化進(jìn)程。Ryr2基因具有相關(guān)性的環(huán)狀RNA通過(guò)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)載體的調(diào)控進(jìn)而參與對(duì)心肌有收縮過(guò)程的調(diào)節(jié)。

4 展 望

環(huán)狀RNA普遍存在多種細(xì)胞中，通過(guò)調(diào)控基因表達(dá)調(diào)參與機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、高度序列保守的特點(diǎn)，隨著分子生物學(xué)及測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，環(huán)狀RNA有可能成為心血管疾病的診斷和治療提新的供生物標(biāo)記物和靶向治療點(diǎn)。