胃癌肝轉(zhuǎn)移診斷與綜合治療中國專家共識解讀

梁寒

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)中國胃腸外科聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)顯示局部進(jìn)展期胃癌占全部確診病例的70%。以手術(shù)為主的圍手術(shù)期綜合治療是我國胃癌臨床治療的最重要的治療模式。肝臟是胃癌血行轉(zhuǎn)移最常見的部位。胃癌肝轉(zhuǎn)移是Ⅳ期胃癌的典型表現(xiàn)，按照腫瘤學(xué)治療原則應(yīng)該以全身治療為主。Kodera等[1]將胃癌轉(zhuǎn)移分成淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移三種主要類型。腫瘤細(xì)胞進(jìn)入門靜脈后第一站到達(dá)肝臟，然后可能轉(zhuǎn)移至肺和其他遠(yuǎn)處臟器，如骨骼、腎上腺和腦等。從解剖學(xué)角度，肝臟是胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的第一站，肝轉(zhuǎn)移多為多發(fā)并涉及多葉，有時還伴有其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶。因此針對肝轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)應(yīng)該慎重。Yoshida等[2]于2016年在Gastric Cancer雜志上發(fā)表了Ⅳ期胃癌的分型，認(rèn)為對于潛在可切除的轉(zhuǎn)移病灶，例如孤立的肝轉(zhuǎn)移灶和少量的腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及單純的CY+病例是可以通過R0手術(shù)使患者生存獲益。而對于潛在可切除的轉(zhuǎn)移灶，如超過一個的肝轉(zhuǎn)移灶，直徑超過5 cm，靠近肝靜脈、門靜脈的肝轉(zhuǎn)移灶，可以通過系統(tǒng)化療獲得療效后爭取R0切除的機(jī)會。

2018年1月出版的第5版日本胃癌診治指南，首次就M1病例設(shè)定了治療路線圖：肝臟轉(zhuǎn)移數(shù)目少，同時沒有其他非治愈因素，輕度推薦外科切除。由于胃癌肝轉(zhuǎn)移兩葉多發(fā)的情況很多見，同時有肝外轉(zhuǎn)移灶的情況也很多；所以成為適合切除的病例很困難。到目前為止，關(guān)于胃癌肝轉(zhuǎn)移的肝切除意義的臨床試驗(yàn)還沒有，只有單中心少數(shù)肝切除病例的回顧性研究作為證據(jù)。這類研究多數(shù)沒有其他的非治愈因素，轉(zhuǎn)移的數(shù)目少被認(rèn)為是影響預(yù)后的因素。有人建議，如果選擇適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，除了根治性切除原發(fā)灶外，還可以通過肝切除術(shù)來達(dá)到長期生存[1]。后來，進(jìn)行了多中心回顧性分析和采用統(tǒng)一的影像學(xué)方法、對比增強(qiáng)的MRI診斷轉(zhuǎn)移灶的隊(duì)列分析，認(rèn)為單發(fā)是一個特別重要的預(yù)后因素[3]。如果轉(zhuǎn)移灶最多3個，則5年生存率約為30%[4-5]。另外，由于關(guān)于異時性或同時性是否有利尚無共識，因此即使在復(fù)發(fā)病例中也可以在相似的條件下進(jìn)行手術(shù)。

胃癌肝轉(zhuǎn)移診斷與綜合治療中國專家共識(2019版)就胃癌肝轉(zhuǎn)移的病理學(xué)特征及診斷流程、臨床分型以及不同分型的治療均做了詳細(xì)的描述，特別強(qiáng)調(diào)了MDT在胃癌肝轉(zhuǎn)移診治中的重要作用[6]。腹部增強(qiáng)核磁可以明確肝轉(zhuǎn)移病灶大小、數(shù)目位置及與周圍重要結(jié)構(gòu)的毗鄰關(guān)系[7]。術(shù)中肝臟超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)術(shù)前影像學(xué)遺漏的病灶[8]。PET-CT可以了解患者的全身狀況，對決定手術(shù)治療的病例除外其他部位轉(zhuǎn)移灶至關(guān)重要[9]。

將胃癌肝轉(zhuǎn)移分成可切除型(Ⅰ型)、潛在可切除型(Ⅱ型)和不可切除型(Ⅲ型)，為臨床治療明確了總的路徑?？汕谐偷亩x是胃原發(fā)灶≤T4a，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在D2清范圍內(nèi)掃，明確指出不包括Bulky淋巴結(jié)(肝總動脈、腹腔干、脾動脈周圍單個淋巴結(jié)直徑≥3 cm或連續(xù)3枚淋巴結(jié)直徑≥1.5 cm)；肝轉(zhuǎn)移灶1～3枚，最大直徑≤4 cm (或病灶局限于肝臟一葉內(nèi))，不累及重要血管和膽管。2019版中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)胃癌診療指南專門論述了“初診Ⅳ期單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移胃癌的治療”：肝單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)可以根治切除的病例Ⅲ級推薦采取原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶手術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)化療(2B類證據(jù))[10]。肝臟單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移定義為局限于一葉，單發(fā)病灶直徑≤4 cm，且不累及血管及膽管的肝轉(zhuǎn)移灶。Ⅱ型病例可能更適合轉(zhuǎn)化治療，爭取R0手術(shù)切除機(jī)會。轉(zhuǎn)化治療方案一般靜脈采取化療聯(lián)合靶向治療。2017～2018年我們對63例Ⅳ期胃癌采取了轉(zhuǎn)化治療，針對沒有腹膜轉(zhuǎn)移的病例采取SOX方案+阿帕替尼口服，經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后40例采取了R0切除率(63.5%)，其中肝轉(zhuǎn)移4例，有2例獲得了R0切除。針對具體情況，肝臟的局部治療也是非常必要的。

單純針對胃癌肝臟單一遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的臨床研究較少， Adam等[11]回顧分析了一大宗非結(jié)直腸、非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移切除患者的病例，其中胃癌肝轉(zhuǎn)移切除患者的5年生存率為25%。根據(jù)系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧日本胃癌治療指南建議，針對獨(dú)立肝轉(zhuǎn)移灶，同時不存在其他不可治愈因素且原發(fā)灶可以R0切除的前提下，手術(shù)治療可以使患者生存獲益[12]。

Markar等[13]收集了1990～2015年間大于10例的胃癌肝轉(zhuǎn)移切除的文獻(xiàn)39篇，所有病例均只有肝臟轉(zhuǎn)移，沒有腹膜或其他臟器受累。39篇報道的中位病例數(shù)為21例，中位1年，3年及5年生存率分別是68%，31%和27%。肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除是患者生存的獨(dú)立影響因素(HR=0.50，P<0.001)。針對7項(xiàng)研究中手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶的249例患者(103例為多發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶，146例為單發(fā)肝轉(zhuǎn)移灶)的Pooled 分析發(fā)現(xiàn)，與多發(fā)肝轉(zhuǎn)移比較肝臟寡轉(zhuǎn)移可以顯著改善患者預(yù)后(P=0.011)。

轉(zhuǎn)移性胃癌綜合治療中針對肝轉(zhuǎn)移的治療措施包括：轉(zhuǎn)移灶切除、射頻(radiofrequency ablation，RFA)、微波(microwave ablation，MWA)、和肝動脈灌注化療[14]。Eiji等[15]回顧分析了日本28個醫(yī)療單位的103個胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床病理資料，最終符合標(biāo)準(zhǔn)的94例。其中的69例采取了手術(shù)治療，包括11例結(jié)合射頻或微波治療，14例僅采取射頻或微波治療。同時性肝轉(zhuǎn)移37例，異時性57例，患者的3年、5年生存率分別達(dá)到51.4%和42.3%；3年和5年的無復(fù)發(fā)生存率(RFS)分別是28.2%和27.7%。多因素分析顯示肝臟孤立轉(zhuǎn)移灶以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移負(fù)荷小的病例預(yù)后佳。

REGATTA研究探索了有單一不可切除因素的轉(zhuǎn)移性胃癌姑息手術(shù)對延長患者生存的作用，結(jié)果顯示姑息手術(shù)不能延長患者生存[16]。單純化療患者的中位生存時間16.6個月，手術(shù)+化療患者的中位生存時間為14.3個月。接受胃上部癌(全胃切除)手術(shù)患者術(shù)后僅完成平均3周期化療，而接受遠(yuǎn)端胃切除患者可以完成平均6周期化療。從三者的生存曲線看，姑息全胃切除+化療患者預(yù)后最差，而遠(yuǎn)端胃姑息切除+化療患者的生存曲線優(yōu)于單純化療組患者。亞組分析顯示，手術(shù)聯(lián)合化療有改善N2-3(HR0.70，95%CI 0.43～1.12)和遠(yuǎn)端胃癌(HR0.63，95%CI 0.33～1.21)患者生存趨勢，因此在不影響系統(tǒng)治療的前提下，手術(shù)的介入可能使部分患者獲益。

2017年ASCO年會期間，Choi等[17]以壁報形式報道了一組698例復(fù)發(fā)(307例)或原發(fā)轉(zhuǎn)移(391例)胃癌的手術(shù)治療結(jié)果，一共采取手術(shù)治療140例：胃切除83例，轉(zhuǎn)移灶切除44例，胃切除+轉(zhuǎn)移灶切除13例。手術(shù)治療與單純化療患者的中位總生存時間分別是19個月，9個月(P<0.0001)。該回顧性研究結(jié)果提示，對于高度選擇的病例，采取手術(shù)治療，配合靜脈化療可以改善患者的遠(yuǎn)期生存。2019年ESMO年會期間，來自美國斯隆凱瑟琳紀(jì)念醫(yī)院的Yelena等[18]報道了既往未接受治療的Her-2(+++)或FISH(+)的晚期食管胃結(jié)合部腺癌病例37例，采取卡陪他濱+奧沙利鉑+曲妥株單抗+帕博利珠單抗四聯(lián)治療。獲得了R0切除率達(dá)到89%，中位無疾病進(jìn)展(PFS)13.3個月，中位總生存(OS)27.17個月，12個月OS達(dá)到80%。受該研究的啟發(fā)，本中心也啟動了白蛋白紫杉醇+替吉奧+阿帕替尼+信迪利單抗用于Ⅳ期胃癌轉(zhuǎn)化治療的單中心Ⅱ期臨床研究，初步取得了滿意療效。1例腹膜轉(zhuǎn)移、腹水、右卵巢轉(zhuǎn)移的女性患者，接受3個療程的上述四聯(lián)治療(白蛋白紫杉醇分別采取腹腔化療和靜脈化療)后，影像評估腹膜轉(zhuǎn)移灶獲得 cCR，后續(xù)的腹腔鏡探查證實(shí)了影像學(xué)診斷，從而獲得R0手術(shù)。

胃癌肝轉(zhuǎn)移是最常見的血行轉(zhuǎn)移部位，診斷及治療應(yīng)該在MDT模式下進(jìn)行，對于可切除和潛在可切除的病例應(yīng)該采取積極的包括化療、靶向治療、免疫治療以及局部治療等綜合治療手段，爭取獲得R0手術(shù)機(jī)會，使部分患者獲得長期生存的機(jī)會。