替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑用于胃癌術后輔助化療效果及對凋亡相關因子表達的影響

蘇卓彬，趙軼峰，楊永江，王曉元，黃迪，任慧敏，李曙光

河北北方學院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000

胃癌是臨床常見的消化系統(tǒng)腫瘤，目前是我國發(fā)病率、病死率最高的惡性疾病之一[1]。胃癌患者早期無明顯的典型癥狀，導致多數(shù)患者在就診時已處于疾病中晚期，單純外科手術治療無法獲得生物學意義上的根除，而積極的術后輔助化療則顯得極為重要[2]。隨著研究的不斷進步，新型化療藥物替吉奧逐漸用于胃癌的治療，并表現(xiàn)出較好的療效和安全性[3]。奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第3代鉑類藥物，具有較強的抗腫瘤活性[4]。但是，關于兩藥聯(lián)合用于胃癌術后輔助化療的報道仍較少。因此，本研究觀察了替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑用于胃癌術后輔助化療的效果，并分析其對凋亡相關因子的影響，以探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)河北北方學院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準后，選擇2013年6月～2015年12月胃腸腫瘤外科診治的100例胃癌患者。納入標準：①均行胃癌D2根治術，經(jīng)術后病理組織確診為胃癌，分期為Ⅱ期、ⅢA期[5]；②已接受胃癌D2淋巴結清掃術，胃R0切除，無殘余腫瘤；③無腹膜、肝臟等遠處轉移情況；④ECOG評分0～2分；⑤年齡18～70歲；⑥術前無放化療及其他抗癌癥治療史；⑦入組前白細胞計數(shù)、肝腎功能等檢查正常；⑧心功能良好，6個月內無心腦血管意外發(fā)作史，冠心病、高血壓等均得到良好控制；⑨患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①合并肺、腎等重要臟器疾病或嚴重感染；②妊娠期、哺乳期，或研究期間有生育需求；③對研究藥物過敏；④中途失訪。術后根據(jù)隨機數(shù)表法分為聯(lián)合組、單藥組，每組50例。聯(lián)合組男28例、女22例，年齡(58.76±8.50)歲，BMI(22.71±2.49)kg/m2，腫瘤分期Ⅱ期40例、ⅢA期10例，病灶位于胃竇22例、胃體15例、胃底13例；單藥組男30例、女20例，年齡(59.21±8.04)歲，BMI(22.65±2.70)kg/m2，腫瘤分期Ⅱ期例38、ⅢA期12例，病灶位于胃竇24例、胃體14例、胃底12例；兩組基本資料具有可比性。

1.2 術后輔助化療方法 聯(lián)合組化療方案：第1天，靜脈滴注注射用奧沙利鉑(規(guī)格50 mg，賽諾菲圣德拉堡民生制藥，國藥準字J20100064)100 mg/m2；第1～14天，口服替吉奧膠囊(規(guī)格20 mg，齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100150)40～60 mg，2次/d。單藥組化療方案：第1～14天，口服替吉奧膠囊40～60 mg，2次/d。兩組均以21 d為1個治療周期，連續(xù)治療8個周期。

1.3 觀察指標及方法

1.3.1 腫瘤標志物 用藥前后采集空腹靜脈血8 mL，以3 500 r/min離心15 min，收集上層血清液；使用羅氏CobasE601電化學發(fā)光分析儀檢測腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)、組織多肽特異性抗原(TPS)，配套試劑盒購自瑞士羅氏公司，按說明書操作。

1.3.2 凋亡相關因子 采用ELISA法檢測血清促凋亡基因Bax、凋亡抑制基因Bcl-2，試劑盒購自武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司，按說明書操作。

1.3.3 不良反應 根據(jù)WHO抗腫瘤藥物不良反應分度標準[6]，記錄治療期間用藥不良反應。

1.3.4 生存情況 隨訪均截止至2018年12月31日，記錄兩組3年內生存情況，計算無病生存率、總生存率。

2 結果

2.1 兩組血清腫瘤標志物比較 用藥前，兩組血清腫瘤標志物差異均無統(tǒng)計學意義；用藥后，兩組血清腫瘤標志物較用藥前均降低(P均<0.05)，聯(lián)合組均低于單藥組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組血清CEA、CA125、CA199、TPS水平比較

注：與同組用藥前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，#P<0.05。

2.2 兩組血清凋亡相關因子Bax、Bcl-2比較 用藥前，兩組血清Bax、Bcl-2差異無統(tǒng)計學意義；用藥后，兩組血清Bax較用藥前均升高而Bcl-2降低(P均<0.05)，聯(lián)合組血清Bax高于單藥組而Bcl-2低于單藥組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組血清Bax、Bcl-2水平比較

注：與同組用藥前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，#P<0.05。

2.3 兩組不良反應比較 聯(lián)合組不良反應發(fā)生率白細胞減少44%、血小板減少30%、胃腸道反應60%、肝功能損傷26%、腎功能損傷16%、周圍神經(jīng)毒性8%，單藥組不良反應發(fā)生率白細胞減少40%、血小板減少26%、胃腸道反應46%、肝功能損傷25%、腎功能損傷16%、周圍神經(jīng)毒性8%，兩組治療期間不良反應比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.4 兩組生存情況比較 聯(lián)合組3年無病生存率為42%，高于單藥組的22%(P<0.05)；聯(lián)合組總生存率52%，高于單藥組的42%，但差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

國際癌癥研究機構的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2012年全球有95.1萬新發(fā)病例，由胃癌致死者約72.3萬例，發(fā)病率、病死率分別位居惡性腫瘤的第5位和第3位。我國每年新發(fā)胃癌病例約占全球的40%以上，且有逐年增高的趨勢[7]。較多報道顯示，胃癌的預后與診治的時期關系密切。早期胃癌患者實施內鏡手術便可獲得根治性治療，5年生存率﹥90%；但進展期胃癌患者，即便接受手術治療，5年生存率仍不足30%[8，9]。雖然，近年來我國早期胃癌篩查工作逐漸普及，胃癌的發(fā)病率和病死率有降低趨勢，但由于人口老齡化、人口基數(shù)大等因素，我國胃癌的疾病負擔仍十分嚴重。

臨床上針對Ⅱ期、ⅢA期胃癌患者首選手術切除治療，但術中可能存在腹腔種植轉移、腫瘤微轉移灶切除不徹底等現(xiàn)象，因此術后積極輔助化療極其重要。目前，對于胃癌的化療仍無“金標準”方案，常用化療方案包括CF方案、ECF方案、XP方案等；在絕大多數(shù)化療方案中均包括氟尿嘧啶或其衍生物，但常用的5-氟尿嘧啶不良反應較多，患者耐受性較差。替吉奧是一種新型口服氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物，主要組成包括替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀。其中，吉美嘧啶對氟尿嘧啶活化物的降解具有阻滯作用，可增加抗腫瘤效應；而奧替拉西鉀具有保護胃腸黏膜的作用，有助于減少化療過程中胃腸道反應。因此，與傳統(tǒng)的5-氟尿嘧啶相比，替吉奧具有更好的抗腫瘤療效及安全性[10]。近年來，在國外較多的胃癌化療方案中均選擇了使用替吉奧[1，12]。鉑類藥物也是胃癌化療中的常用類型，奧沙利鉑作為第3代鉑類抗腫瘤藥物，主要通過在DNA上直接發(fā)揮作用，并與DNA鏈上的G共價鍵結合，發(fā)揮細胞毒性，產生抗腫瘤效果；與順鉑、卡鉑相比，奧沙利鉑引起的胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應最輕[13]。Nagase等[14]的一項基礎研究顯示，與單用替吉奧相比，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑在胃癌異種抑制瘤模型中具有較好的抗腫瘤活性，可能適用于胃癌患者的治療。

在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中，不僅涉及腫瘤細胞增殖，也與腫瘤凋亡相關因子關系密切。Bax、Bcl-2屬于同一家族基因，均為腫瘤凋亡相關因子。Bal-2是凋亡抑制基因，可通過對細胞凋亡產生阻礙作用，促進細胞增殖，延長細胞壽命，發(fā)揮促腫瘤生成作用；而Bax可直接加速細胞凋亡，在一定程度上對Bal-2的抑制凋亡作用有拮抗作用，抑制細胞增殖[15]。本研究結果顯示，與替吉奧單藥比較，使用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑患者血清Bax水平升高程度和Bcl-2的降低程度更明顯，且腫瘤標志物CEA、CA125、CA199、TPS的降低程度也更明顯。這提示兩種藥物聯(lián)合使用可明顯提高抗腫瘤活性，促進腫瘤細胞凋亡，可能具有相互協(xié)同效應；且本研究中聯(lián)合用藥未明顯增加不良反應，表明安全性較好。但在隨訪結果中，聯(lián)合組3年內無病生存率高于單藥組，差異有統(tǒng)計學意義；雖然聯(lián)合組3年總生存率高于單藥組，但差異無統(tǒng)計學意義。這提示聯(lián)合用藥并未明顯改善患者生存情況，可能與患者均處于胃癌中晚期有關。因此，今后臨床上仍需提高胃癌早期篩查率，便于患者早期發(fā)現(xiàn)、早期接受治療。而本研究樣本選擇方面僅納入了Ⅱ期、ⅢA期的患者，由于時間限制僅隨訪了3年，對于該化療方案在其他腫瘤分期中的療效及遠期生存率仍需繼續(xù)探討。