恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑對乙肝肝硬化患者肝纖維化指標(biāo)及PTA、HBV-DNA表達(dá)的影響

賈盼

商丘市第四人民醫(yī)院，河南 商丘 476100

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的傳染病。該病患者可出現(xiàn)食欲減退、肝區(qū)疼痛、乏力等癥狀，部分患者可慢性化，反復(fù)發(fā)作使得肝功能持續(xù)異常，易加速肝纖維化，最終發(fā)展為乙肝肝硬化［1,2］。目前，臨床治療該病仍以保肝、抗病毒等對癥治療為主。恩替卡韋是常見的核苷類似物，屬于抗HBV一線藥物，可通過持續(xù)抑制HBV復(fù)制，減輕臨床癥狀，阻止肝纖維化，延緩患者病情惡化［3］。乙肝肝硬化患者常伴隨不同程度的腸道菌群紊亂，該現(xiàn)象會(huì)引起內(nèi)毒素大量吸收，加重患者病情。微生態(tài)制劑可幫助患者調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸內(nèi)微生態(tài)環(huán)境，以減少內(nèi)毒素吸收，減輕炎癥反應(yīng)，有助于乙肝肝硬化患者病情恢復(fù)。相關(guān)研究顯示，若能于抗病毒基礎(chǔ)上加用微生態(tài)制劑，可進(jìn)一步改善肝纖維化狀況，促進(jìn)肝功能恢復(fù)［4］。鑒于此，本研究旨在分析恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑治療乙肝肝硬化的臨床效果，具體報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月—2020年1月于本院就診的86例乙肝肝硬化患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組各43例。對照組：男29例，女14例；平均年齡（53.14±5.79）歲；乙肝病程3～14年，平均（9.64±1.14）年；體重52～68 kg，平均體重（58.65±3.24）kg；肝硬化病程1～5年，平均（3.05±0.26）年。觀察組：男28例，女15例；平均年齡（53.12±5.75）歲；乙肝病程3～13年，平均（9.61±1.12）年；體重51～69 kg，平均（58.69±3.27）kg；肝硬化病程1～5年，平均（3.09±0.28）年。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》［5］中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；HBsAg陽性持續(xù)6個(gè)月以上，乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）載量≥105 cps/mL；大便培養(yǎng)提示腸道菌群紊亂；B超檢查存在肝硬化表現(xiàn)；患者及家屬知情同意。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究用藥過敏；其他病毒性肝炎；近2周使用過抗生素；伴隨惡性腫瘤；合并嚴(yán)重心腦血管疾病。

1.3 治療方法兩組均接受常規(guī)保肝等對癥治療。對照組：口服恩替卡韋膠囊（四川海思科制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20130031，規(guī)格：0.5 mg），0.5 mg/次，1次/d。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：0.21 g），0.63 g/次，3次/d。兩組均持續(xù)用藥6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)兩組均于治療前和治療6個(gè)月后，抽取患者5 mL靜脈血，取得血清后，待測肝纖維化指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）和HBV-DNA表達(dá)。（1）肝纖維化指標(biāo)：采用化學(xué)發(fā)光法檢測兩組患者層黏連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PC Ⅲ）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）變化。（2）肝功能指標(biāo)：采用全自動(dòng)分析儀檢測兩組患者總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平。（3）PTA和HBV-DNA表達(dá)：采用血凝分析儀檢測兩組PTA變化；采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)儀測定HBV-DNA表達(dá)。（4）不良反應(yīng)：包括惡心、眩暈、頭痛等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝纖維化指標(biāo)比較治療后，觀察組LN、HA、PC Ⅲ和Ⅳ-C水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組肝纖維化指標(biāo)比較（，n=43） ng/mL

表1 兩組肝纖維化指標(biāo)比較（，n=43） ng/mL

2.2 兩組肝功能指標(biāo)比較治療后，觀察組TBIL、ALT、AST均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（，n=43）

表2 兩組肝功能指標(biāo)比較（，n=43）

2.3 兩組PTA和HBV-DNA表達(dá)比較治療后，觀察組PTA高于對照組，HBV-DNA低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組PTA和HBV-DNA表達(dá)比較（，n=43）

表3 兩組PTA和HBV-DNA表達(dá)比較（，n=43）

2.4 兩組不良反應(yīng)比較對照組出現(xiàn)3例惡心、1例眩暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.30%（4/43）；觀察組出現(xiàn)1例惡心、1例頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.65%（2/43）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.179，P=0.397）。

3 討論

HBV屬于嗜肝性病毒。該病毒侵入體內(nèi)后可持續(xù)復(fù)制，致使機(jī)體免疫功能紊亂，使得淋巴細(xì)胞在清除病毒的同時(shí)會(huì)損傷肝細(xì)胞，引起肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致肝纖維組織持續(xù)增生，加快肝硬化形成［6,7］。抑制HBV復(fù)制是治療乙肝肝硬化的關(guān)鍵。由于肝硬化患者已失去干擾素治療時(shí)機(jī)，所以核苷類抗病毒藥物就成為首選用藥。恩替卡韋是常用的核苷類抗病毒藥物，其耐受性好，進(jìn)入人體后經(jīng)磷酸化作用，可化成三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷類似物，競爭性阻斷HBV逆轉(zhuǎn)錄酶，終止DNA合成，以發(fā)揮良好的抑制病毒復(fù)制作用，利于阻止病情進(jìn)展［8,9］。但乙肝肝硬化患者病情復(fù)雜，單藥治療效果有限，不利于快速改善肝硬化癥狀。

LN、HA、PC Ⅲ和Ⅳ-C是檢測肝纖維化的常見指標(biāo)，當(dāng)HBV持續(xù)損傷肝組織時(shí)，該類因子水平可持續(xù)升高，提示肝纖維化嚴(yán)重［10］。PTA是反映凝血因子活性的重要指標(biāo)，當(dāng)肝細(xì)胞損害時(shí)，可延長凝血酶原時(shí)間，降低PTA，若PTA低于10%，肝硬化患者病死率可達(dá)100%。HBV-DNA是HBC感染最直接、特異性強(qiáng)的指標(biāo)，其表達(dá)越高，則表示病毒復(fù)制能力越強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，觀察組LN、HA、PC Ⅲ和Ⅳ-C水平低于對照組，TBIL、ALT、AST低于對照組，PTA高于對照組，HBVDNA低于對照組，兩組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑治療乙肝肝硬化效果顯著，可降低HBV-DNA表達(dá)，阻止肝纖維化，減輕肝功能損害，且不良反應(yīng)少。趙云等［11］研究顯示，恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑可改善乙肝肝硬化患者肝功能，減輕肝纖維化，與本研究結(jié)果類似。分析原因如下：肝臟疾病與腸道菌群失調(diào)存在密切關(guān)系，HBV持續(xù)復(fù)制時(shí)，可損傷患者肝功能，使得腸蠕動(dòng)和膽汁分泌異常，從而增加體內(nèi)桿菌科細(xì)菌數(shù)量，而該類菌體可大量分泌內(nèi)毒素，阻礙腸上皮細(xì)胞合成，引起腸道菌群紊亂。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊屬于微生態(tài)制劑，內(nèi)含腸道益生菌，用藥后可直接增加體內(nèi)生理細(xì)菌數(shù)量，抑制腸道內(nèi)致病菌增殖，從而平衡腸道菌群，減少腸源性毒素釋放，減輕機(jī)體損傷［12］。此外，服用微生態(tài)制劑還可提高機(jī)體對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收能力，加快機(jī)體必需維生素合成，以增強(qiáng)免疫功能，持續(xù)對抗病毒。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑可增強(qiáng)乙肝肝硬化的治療效果，加快體內(nèi)HBV清除，減輕肝功能損傷，改善肝纖維化狀況，且安全性高。