肝泰舒預防抗結核藥物所致肝損傷的臨床效果觀察

曾云龍

江西省胸科醫(yī)院，南昌 330006

結核病是由結核桿菌感染引起的慢性傳染病。肺部是結核菌主要侵犯器官，具有傳播性強等特點，常見癥狀為低熱、盜汗、咳嗽等，嚴重者甚至出現呼吸功能障礙，不及時治療可導致呼吸衰竭［1］。雖然近年來江西省結核病發(fā)病率和死亡率出現下降趨勢［2］，但是發(fā)病人數依舊眾多，結核病仍然危害著大眾的身體健康。臨床治療肺結核一線藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星等抗結核藥物，此方案雖可有效殺滅結核桿菌，但一線抗結核藥物很多都通過肝臟代謝，均可能會對患者肝功能造成嚴重損害。據相關文獻報道［3,4］，國內患者在治療過程中因抗結核藥物導致的藥物性肝損害發(fā)生率最高可達30%。大多數患者因肝功能損傷導致治療依從性變差、治療中斷、更改方案、療效降低甚至發(fā)生耐藥。雖然多數患者停用相關抗結核藥物后，使用護肝藥物肝功能可完全恢復，但仍然有部分患者可進展至肝衰竭甚至死亡。故治療期間給予及時恰當的保肝藥物進行預防肝損傷尤為重要［5,6］。國內治療藥物性肝損傷常用藥物包括抗炎類、肝細胞膜修復保護劑、解毒類、抗氧化類、利膽類，其中很多藥物主要成分來源于中藥。因此在本研究中，回顧性分析采用肝泰舒膠囊作為預防肝損傷用藥治療肺結核且肝功能正常的患者，密切觀察患者肝功能變化情況主要包括谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉肽酶（GGT）等指標，以及肝損傷發(fā)生情況，為臨床提供治療依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析本院2019年1月—2019年12月確診為肺結核且肝功能情況正常的患者200例。按隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組100例。對照組：男47例，女53例；年齡23～58歲，平均（43.2±11.2）歲；病程4～8周，平均（6.03±2.03）周。觀察組：男56例，女44例；年齡20～60歲，平均年齡（45.4±13.5）歲；病程4～8周，平均（5.67±1.98）周。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準（1）納入標準：①年齡20～65歲；② 符合肺結核診斷標準［2］（痰培養(yǎng)：影像學支持肺結核，且結核分枝桿菌培養(yǎng)呈陽性；分子生物學檢查：影像學支持肺結核，且結核分枝桿菌核酸檢測呈陽性；病理：影像學支持肺結核，且病理檢查亦支持肺結核）；③肝功能各項檢查無異常；④初治患者；（2）排除標準：①合并病毒性肝炎、肝硬化、肝癌等原發(fā)性肝臟疾病者；②妊娠或哺乳期女性；③合并其他嚴重基礎疾病者；④個人原因，沒有完成療程者。

1.3 治療方法兩組抗結核治療方案相同。遵循抗結核常規(guī)用藥原則，聯(lián)合用藥治療。（1）異煙肼片（杭州民生制藥有限公司，國藥準字H33021636，規(guī)格：0.1 g），0.3 g/次，1次/d，飯后2 h口服；（2）利福平膠囊（沈陽紅旗藥業(yè)有限公司，國藥準字H21021905，規(guī)格：0.15 g），0.45 g/次，1次/d，飯后2 h口服；（3）鹽酸乙胺丁醇膠囊（沈陽紅旗藥業(yè)有限公司，國藥準字HH21021909，規(guī)格：0.25 g），0.75 g/次，1次/d，飯后2 h口服；（4）吡嗪酰胺膠囊（沈陽紅旗制藥藥有限公司，國藥準字H20122352，規(guī)格：0.25 g），0.5 g/次，3次/d，飯后2 h口服。觀察組在此基礎上，全程加用肝泰舒膠囊（青海晶珠藏藥高新技術產業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20025143，規(guī)格：0.4 g），1.6 g/ 次，3次/d，飯后2 h口服。兩組均連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標觀察患者治療前后的癥狀變化，定期抽血檢查患者的肝功能，主要包括ALT、AST、TBIL、GGT等指標，同時檢測治療前后的血常規(guī)、腎功能等，記錄藥物不良反應。

1.5 療效評定指標藥物性肝損傷程度分為輕度、中度、重度3個等級［3］。（1）輕度肝損傷：ALT ＜3倍正常值，或者TBIL ＜2倍正常值；（2）中度肝損傷：3倍正常值≤ALT ≤正常值10倍，或者2倍正常值≤TBIL ≤正常值5倍；（3）重度肝損傷：ALT＞10倍正常值，或者TBIL ＞5倍正常值。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計分析數據，計量資料以（）表示，進行t檢驗；計數資料以n、%表示，進行χ2檢驗，當P＜0.05時，差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標比較治療前，兩組肝功能ALT、AST、TBIL、GGT指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組肝功能上述指標均優(yōu)于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標比較（，n=100）

表1 兩組治療前后肝功能指標比較（，n=100）

2.2 兩組肝損傷發(fā)生情況比較觀察組肝損傷發(fā)生率明顯低于對照組，且肝損傷程度較對照組輕，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組肝損傷發(fā)生情況比較（n=100）

2.3 兩組不良反應發(fā)生情況比較比較兩組治療過程中發(fā)生白細胞降低、血小板降低、腎功能異常以及惡心嘔吐等毒性反應情況，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不良反應發(fā)生情況比較（n=100）例

3 討論

藥物性肝損傷（DILI）是指在治療過程中，由于藥物的毒性損害或對藥物的過敏反應所導致的肝臟疾病，也稱為藥物性肝炎。其損害機制主要包括藥物的代謝產物對肝膽系統(tǒng)直接的毒性作用，以及代謝過程及產物誘發(fā)的變態(tài)反應性肝損害［7］。抗結核藥物與其他具有肝損害藥物對肝臟的損傷機制無明顯差別。具體分為：（1）中毒性肝損害：抗結核藥物在肝內經過細胞色素酶P450作用，代謝產物比如親電子基、自由基和氧基等與蛋白質、核酸和脂質等分子結合，對肝膽細胞產生毒性作用，導致細胞受損甚至死亡。這種類型的DILI往往與給藥的劑量有關，呈現劑量依賴性，并且會出現蓄積效應［8,9］。（2）變態(tài)反應性肝損害：抗結核藥物本身或其代謝產物作為半抗原與肝的特異蛋白質結合成為抗原，經巨噬細胞加工后，被人體免疫活性細胞識別，導致變態(tài)反應。這種類型的DILI也很常見，與藥物的劑量無關，主要受機體的致敏狀態(tài)、個體遺傳差異等影響，并且常常伴有全身或局部的超敏表現［10,11］。由于多種抗結核藥物的同時使用，具有潛在肝細胞毒性，DILI是最常見發(fā)生的情況。不少患者因肝功能損傷導致治療依從性降低，從而影響治療效果，這些都需要臨床醫(yī)生提前采取措施進行干預。因此，治療期間應科學地給予藥物保護肝臟，預防藥物性肝損傷發(fā)生顯得十分必要。中醫(yī)學強調辨證施治的整體觀念和復方配伍用藥，通過多種有效成分對人體多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點的整合調節(jié)作用，既符合人體多樣性的特點，又符合肝炎病變的多癥候性、整體性和復雜性，因此，中醫(yī)藥在防治藥物性肝損害方面具有獨特的優(yōu)勢［12,13］。

肝泰舒膠囊是根據藏醫(yī)藥傳統(tǒng)經典名方制成的藏藥制劑，主要成分包括青藏高原的獐牙菜、唐古特烏頭、苦荬菜、節(jié)裂角茴香、黃芪等八味藏藥材，其中主要成分獐牙菜［14］為藏茵陳基原植物之一，含有環(huán)烯醚萜類、酮類、黃酮類及三萜類化合物，具有清肝利膽、退諸熱功效，可用于治療黃疸型肝炎、病毒型肝炎、血病等癥，還能減輕動物模型肝損傷、炎癥和膽管結扎大鼠膽汁淤積，使血清中丙氨酸轉氨酶（ATL）、天冬氨酸轉氨酶（AST）水平顯著降低，降低血清中腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）和白細胞介素-6（IL-6）水平，還可以降低膽汁淤積大鼠體內鵝去氧膽酸（CDCA）和脫氧膽酸（DCA）的含量［15］。有研究表明，肝泰舒膠囊可以有效阻止肝細胞空泡的產生及脂肪滴的凝聚，防止肝細胞的變性壞死，促進肝細胞的再生和修復，增強機體免疫功能［16］。動物實驗也證明了肝泰舒膠囊可降低小鼠因TAA所致的ALT和AST升高［17］。

在抗結核治療過程中，護肝藥物被廣泛應用，然而至今尚無關于肝泰舒膠囊用于預防抗結核藥物所致肝損傷的研究。本研究結果顯示，治療8周后，觀察組肝功能ALT、AST、TBIL、GGT等指標和肝損傷發(fā)生率均優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明肝泰舒膠囊與抗結核藥物聯(lián)合使用能夠起到預防性保護肝功能的作用，且不良反應發(fā)生率沒有明顯差異。筆者推測其機制可能與中藥復方具有多成分、多層次、多靶標等特點，具有全面修復藥物性肝損傷的作用有關。本研究存在的不足主要是樣本量較小，隨訪時間僅為抗結核治療初期，以后可進行多中心大樣本量研究，觀察藥物的中長期療效。另外，藥物作用的具體機制尚待繼續(xù)深入研究。

綜上所述，對接受抗結核藥物治療方案的肺結核患者，在開始抗結核藥物治療的同時加服足療程的肝泰舒膠囊，能明顯降低藥物性肝損傷發(fā)生程度和概率，且安全性較好，值得臨床推廣。