• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    胞外囊泡介導(dǎo)的蟲媒病毒傳播機(jī)制及其應(yīng)用前景*

    2020-02-17 01:57:10張美娜
    關(guān)鍵詞:外囊節(jié)肢動物外泌體

    王 欣 秦 通 張美娜 孫 毅**

    (1. 淮安市清江浦區(qū)疾病預(yù)防控制中心,江蘇淮安 223001;2. 軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院微生物流行病研究所,病原微生物生物安全國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京市蟲媒病與自然疫源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100071)

    蟲媒病毒病(arbovirus diseases),是一類借助蚊、蜱、螨、蛉等媒介節(jié)肢動物進(jìn)行傳播、由病毒引起的自然疫源性疾病。這些蟲媒病毒病,盡管可防可控,但依舊是導(dǎo)致人類較高病死率的致病元兇(LaBeaud,2008)。更為重要的是,隨著當(dāng)前全球性的氣候變暖、城鎮(zhèn)化加速和疫源地生境破碎化加劇,蟲媒棲息環(huán)境和數(shù)量的迅速擴(kuò)張,再加上人群活動頻繁造成的暴露機(jī)會激增,使蟲媒病毒病的健康威脅日益加劇,僅登革熱病毒,每年就感染2.5億人,造成5千萬臨床病例和2.5萬人死亡(Gubler,2002);而新近發(fā)現(xiàn)的發(fā)熱伴血小板減少綜合征及其類似蜱媒病毒造成的人類健康危害、經(jīng)濟(jì)困頓和社會動蕩也引起了全世界的普遍關(guān)注(Silvasetal., 2016)。因此,科學(xué)應(yīng)對蟲媒病毒的危害是當(dāng)前重大傳染病防控工作中的重中之重。

    研究表明,細(xì)胞間信息通訊是蟲媒病毒靈活的感染方式和多變的抗免疫策略的生理基礎(chǔ)(Sultanaetal., 2020)。蟲媒病毒在不同的靶標(biāo)細(xì)胞、組織甚至器官之間的靈活穿梭離不開承擔(dān)細(xì)胞間物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和信息通訊的重要工具——胞外囊泡。胞外囊泡(Extracellular vesicles, EVs)是直徑30~150 nm,由細(xì)胞的末期內(nèi)酶體組件多囊泡體形成的、具有細(xì)胞間通訊、轉(zhuǎn)運(yùn)功能的內(nèi)吞性納米級小體。對胞外囊泡功能的認(rèn)知,最初僅局限于細(xì)胞處理代謝廢物方面,隨著對其內(nèi)含物的系統(tǒng)分析,胞外囊泡在細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)多肽、蛋白、脂肪、DNA、RNA、microRNA、mitochondrial DNA的作用日漸明晰,胞外囊泡作為細(xì)胞間通訊工具的功能也被廣泛接受,并作為抗原提呈、藥物分子精準(zhǔn)遞送的新型工具成功應(yīng)用于臨床治療(Sunetal. 2018; Vanetal., 2018)。然而,相對于哺乳動物胞外囊泡研究與應(yīng)用的飛速發(fā)展,節(jié)肢動物細(xì)胞可能存在的胞外囊泡及其潛在的科學(xué)價值還缺乏系統(tǒng)研究(Meganetal., 2020)。近期,蜱、蚊等節(jié)肢動物細(xì)胞外泌體等胞外囊泡的相關(guān)報道,為明確蟲媒病傳播的內(nèi)在機(jī)制和分子基礎(chǔ)提供了新的思路。為此,本文就蟲媒病毒傳播相關(guān)的胞外囊泡進(jìn)行系統(tǒng)回顧,從病毒、媒介、宿主相互作用的三方關(guān)系總結(jié)蟲媒病毒傳播的共性規(guī)律,探討胞外囊泡介導(dǎo)蟲媒病毒傳播的內(nèi)在機(jī)制和分子基礎(chǔ)。

    1 胞外囊泡參與節(jié)肢動物吸血和對蟲媒病毒傳播的介導(dǎo)作用

    蟲媒病毒對媒介節(jié)肢動物的依賴性并不局限于對蟲媒病毒的機(jī)械承載,媒介節(jié)肢動物的涎液、基節(jié)腺等分泌物還存在著促感染、抗免疫的生理功能,涎液輔助傳播(saliva assistant transmission)已成為蟲媒病毒感染恒溫脊椎動物(人)的主要方式,媒介節(jié)肢動物涎腺及其分泌的涎液也成了關(guān)聯(lián)蟲媒病毒、媒介節(jié)肢動物和宿主動物三方的關(guān)鍵性介質(zhì)(Nuttall, 2019; Chowdhuryetal., 2020; Guerreroetal., 2020)。研究表明,蚊、蜱等媒介節(jié)肢動物的涎液,除含有水、鈉、鉀粒子外,還有非肽類分子(腺苷、前列腺素、內(nèi)源性大麻酚)、肽類(變異素、璃眼蜱素)、蛋白(幾丁質(zhì)酶、脂蛋白、金屬蛋白酶、粘蛋白)和宿主源蛋白(免疫球蛋白、珠結(jié)合球蛋白)等,最為重要的是還從涎液中鑒定出外泌體等胞外囊泡(Nuttall, 2019; Sunetal., 2020)。這表明包括外泌體在內(nèi)的胞外囊泡并不單純是蟲媒病毒及其組分的運(yùn)載工具,還能調(diào)控蟲媒病毒的擴(kuò)散(Chvezetal., 2019)。近期研究表明,蜱在吸血過程中,外泌體分子標(biāo)記-熱休克蛋白HSP70的數(shù)量增加,提示蜱類涎液中外泌體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與血餐纖維蛋白原的降解過程(Voraetal., 2017)。同時,另一項(xiàng)研究則展示了蜱類涎腺microRNA在宿主—媒介層面上調(diào)節(jié)宿主基因表達(dá)的情況,并鎖定這些microRNA(miR-8-3p, miR-425 bantam-3p, miR-317-3p和miR-279a-3p)是來源于涎液中的外泌體(Hackenbergetal., 2017)。因此,有理由推測,蜱類涎腺外泌體可攜帶熱休克蛋白和miRNAs, 進(jìn)而參與纖維蛋白原的降解和宿主免疫相關(guān)基因的調(diào)控,進(jìn)而促進(jìn)蜱類吸血和蟲媒病毒的傳播。這些研究表明,媒介節(jié)肢動物的涎液、基節(jié)液等不僅存在調(diào)節(jié)宿主免疫的抑制因子、調(diào)節(jié)因子、抗補(bǔ)體活性成分以及宿主受體識別分子等,還存在著轉(zhuǎn)運(yùn)這些物質(zhì)的外泌體或其他胞外囊泡,它們在蟲媒病毒傳播過程中發(fā)揮著不可替代的關(guān)鍵作用(Sultanaetal., 2020)。

    多種病毒存在籠絡(luò)胞外囊泡或外泌體生成途徑的傳播形式(Laietal., 2015)。登革病毒II和III型病毒感染可導(dǎo)致白紋伊蚊AedesalbopictusC6/36細(xì)胞、埃及伊蚊AedesaegyptiAag-2細(xì)胞產(chǎn)生含有病毒RNA和病毒蛋白的外泌體,該外泌體還通過含糖蛋白的四跨膜蛋白(tetraspanin)結(jié)構(gòu)域Tsp29Fb感染人上皮成角質(zhì)細(xì)胞(skin keratinocytes, HaCaT)和血管內(nèi)皮細(xì)胞(human vascular endoepithelial, HUVEC)(Voraetal., 2017)。皮質(zhì)神經(jīng)元(cortical neurons)外泌體通過對寨卡病毒 (Zika virus, ZIKV) RNA和病毒蛋白的包裝和胞外轉(zhuǎn)運(yùn),介導(dǎo)著ZIKV在蚊蟲細(xì)胞間的擴(kuò)散和傳播(Zhouetal., 2019; Kobayashietal., 2020)。此外,新布尼亞病毒SFTSV感染可誘導(dǎo)Hela與Vero細(xì)胞早期內(nèi)酶體特異性標(biāo)記分子Rab-5及自噬因子標(biāo)記LC3與布尼亞病毒在囊泡膜上的共定位,并借此將該布尼亞病毒釋放至宿主細(xì)胞間隙(Silvasetal., 2016)。同時,肩突硬蜱Ixodesscapularis細(xì)胞ISE6培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)含有蘭加特病毒(LGTV)RNA及其非結(jié)構(gòu)蛋白NS1的外泌體,這些外泌體使LGTV以網(wǎng)格蛋白依賴方式感染上皮成角質(zhì)細(xì)胞HaCaT和鼠神經(jīng)母細(xì)胞N2a (Neuro-2a, N2a) (Zhouetal., 2019)。這些雖是局限于離體細(xì)胞的初步研究,但我們有理由相信,外泌體等胞外囊泡介導(dǎo)的蟲媒病毒傳播模式是極可能存在的。這是因?yàn)?1)多種類型的媒介節(jié)肢動物和脊椎動物的宿主細(xì)胞可以產(chǎn)生外泌體等胞外囊泡,并且胞外囊泡廣泛分布在涎液、血淋巴、乳汁、血漿、羊水和尿液等體液或分泌物中。Zhou等(2018)在蜱卵細(xì)胞ISE6培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)外泌體等胞外囊泡的存在,并且外泌體中的熱休克蛋白HSP70被證實(shí)同宿主動物在蜱叮咬部位的纖維化凝集過程相關(guān)。(2)外泌體等胞外囊泡所具備的脂質(zhì)雙層膜含有鞘磷脂、磷脂酰絲氨酸、膽固醇、神經(jīng)酰胺等成分,可保護(hù)包括病毒蛋白或病毒顆粒等在內(nèi)的內(nèi)含物不受中和降解或侵蝕(Santianaetal., 2018),使蟲媒病毒通過長時間、長距離的胞外運(yùn)輸,仍能保持遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性和感染力(Févrieretal., 2004)。(3)外泌體等胞外囊泡的膜蛋白除了包含膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白flotillin-1、flotillin-2、融合蛋白(GTP激酶、膜聯(lián)蛋白、Rab蛋白家族等)、跨膜蛋白(CD9、CD63、CD81、CD82等)、熱休克蛋白家族(HSP60、HSP70、HSP90等)等必需的結(jié)構(gòu)蛋白外,還可插組感染病毒的相關(guān)蛋白,如糖蛋白glycoproteins(Gn/Gc) 或非結(jié)構(gòu)蛋白(non-structuralproteins,NS)(Silvasetal., 2016)以及受體復(fù)合物等,從而幫助病毒將病毒核酸復(fù)制體準(zhǔn)確定殖在囊泡系統(tǒng)的內(nèi)膜表面,然后通過囊泡外膜的表面蛋白或多糖等配體識別受體細(xì)胞。(4)外泌體等胞外囊泡在運(yùn)輸病毒或病毒元件的同時,還通過轉(zhuǎn)運(yùn)功能蛋白、核酸(DNA、lncRNA、miRNA、mRNA、cirRNA、miRNA等)或轉(zhuǎn)錄因子等活性分子,向受體細(xì)胞傳送病毒入侵所需的調(diào)控信息,進(jìn)而刺激受體細(xì)胞,調(diào)控機(jī)體免疫或細(xì)胞凋亡,實(shí)現(xiàn)免疫逃逸和成功入侵。Lenassi等(2010)和Arenaccio等 (2014)發(fā)現(xiàn),外泌體中錨定蛋白Nef可以促進(jìn)T細(xì)胞凋亡,使HIV病人的CD4+T急劇消耗(Lenassietal., 2010; Arenaccioetal., 2014)。Ahsan等(2016)也發(fā)現(xiàn)外泌體可通過誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡的方式促進(jìn)裂谷熱病毒RVFV對機(jī)體細(xì)胞的感染(Ashanetal., 2016)。而人皰疹病毒6型(human herpesviruse 6, HHV-6)感染細(xì)胞后,其外泌體對于MHC-Ⅰ的轉(zhuǎn)運(yùn)上調(diào),從而下調(diào)受體細(xì)胞對于病毒的遞呈,協(xié)助病毒逃避宿主免疫系統(tǒng)(Kotsyfakisetal., 2006; Otaetal., 2014;Masoudetal., 2020)。(5)同時,在形成外泌體等胞外囊泡的過程中,蟲媒病毒非結(jié)構(gòu)蛋白泛素化位點(diǎn)激活的囊泡分揀蛋白復(fù)合物(如endosomal sorting complex required for transport, ESCRT)及其介導(dǎo)的分揀包裝途徑,也為病毒實(shí)現(xiàn)其個性化定制包裝提供了條件(Fengetal., 2013;Yuetal., 2016)。由此可見,外泌體等胞外囊泡生成途徑可能在介導(dǎo)蟲媒病毒傳播中發(fā)揮關(guān)鍵作用(tibrániováetal., 2019)。

    黃病毒屬的蟲媒病毒,包括蚊媒傳播的寨卡病毒(ZIKV)、登革病毒(DENV)、西尼羅病毒 (WNV)、黃熱病毒(YFV)等以及蜱媒傳播的波瓦桑病毒熱(POWV)、蘭加特病毒(LGTV)、森林腦炎(TBEV)等感染細(xì)胞的方式大多是通過網(wǎng)格蛋白clathrin受體介導(dǎo)的內(nèi)吞方式(endocytosis)。這種內(nèi)吞式感染方式使蟲媒病毒利用胞外囊泡的可能性大大增加(Voraetal., 2018)。蘭加特病毒的感染可促進(jìn)受體細(xì)胞的胞外囊泡的分泌,這些囊泡直徑大多在30~150 nm之間(Zhouetal., 2019)。此外,蘭加特病毒、登革病毒的宿主細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體包含著病毒的RNA、包膜蛋白E以及非結(jié)構(gòu)蛋白NS1,這表明,蟲媒病毒利用宿主細(xì)胞外泌體進(jìn)行細(xì)胞間的信息和物質(zhì)傳遞。更有趣的是,DENV2的全長RNA和發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒SFTSV的全長RNA分別在其宿主細(xì)胞的胞外囊泡中檢出(Voraetal., 2018; Silvasetal., 2016;Goldetal., 2020)。因此,胞外囊泡也可能轉(zhuǎn)運(yùn)完整病毒粒子,有人推測胞外囊泡介導(dǎo)的蟲媒病毒傳播可能以隨時出發(fā)的快餐車方式,加速病毒基因組的復(fù)制、翻譯和糖蛋白的合成。鑒于黃病毒顆粒一般在40~60 nm之間,外泌體可包含2~3個黃病毒顆粒,大的胞外囊泡甚至可攜帶6~8個病毒粒子。從蘭加特病毒感染的蜱細(xì)胞和登革病毒感染的蚊細(xì)胞來看,利用攜帶病毒遺傳信息及蛋白信息的外泌體或胞外囊泡比病毒直接感染更加有效(Taanketal., 2017; 2018; Zhouetal., 2019)。此外,攜帶病毒組分的感染性外泌體可有效感染人上皮成角質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞,表明蜱和蚊類的外泌體可以同宿主的靶標(biāo)細(xì)胞以融合內(nèi)吞的方式,促進(jìn)蟲媒病毒的傳播。同時,寨卡病毒(ZIKV)和西尼羅病毒(WNV)病毒RNA在神經(jīng)元外泌體的存在,也為蟲媒病毒的嗜神經(jīng)擴(kuò)散提供了依據(jù)(Kobayashietal.,2020)。

    與此同時,媒介節(jié)肢動物體內(nèi)的胞外囊泡也在蟲媒病毒的擴(kuò)散和應(yīng)對節(jié)肢動物的天生免疫中發(fā)揮重要作用。通過網(wǎng)格蛋白受體介導(dǎo)的內(nèi)吞方式,蟲媒病毒E蛋白與膜表面的受體融合進(jìn)而感染媒介節(jié)肢動物。正如前述,節(jié)肢動物的圍食膜、中腸上皮、涎腺以及卵泡細(xì)胞的外泌體都可能介導(dǎo)蟲媒病毒在媒介節(jié)肢動物體內(nèi)的擴(kuò)散和傳播。這些靶標(biāo)細(xì)胞都可分泌產(chǎn)生胞外囊泡(Laietal., 2015),胞外囊泡表面的四聚穿膜蛋白Tsp29Fb編碼基因的沉默或抗體封閉可顯著降低蚊類細(xì)胞的登革病毒載量和外泌體數(shù)量(Voraetal., 2017),同時,感染細(xì)胞分泌的外泌體顯著大于未感染細(xì)胞分泌的外泌體(Reyes-Ruizetal., 2019),這表明Tsp29Fb介導(dǎo)的登革病毒在節(jié)肢動物體內(nèi)復(fù)制和擴(kuò)散作用不容忽視。因此,胞外囊泡介導(dǎo)的蟲媒病毒在節(jié)肢動物和脊椎動物細(xì)胞間的傳播和擴(kuò)散是普遍存在的。

    2 胞外囊泡對蟲媒病毒傳播介導(dǎo)的主要途徑

    2.1 蟲媒病毒的水平傳播

    蚊、蜱等媒介節(jié)肢動物對蟲媒病毒的水平傳播,通常以經(jīng)期傳播和和共同吸血傳播的(cofeeding transmission, CFT)方式進(jìn)行,以中腸、涎腺、血淋巴等為靶標(biāo)的經(jīng)期傳播,可促使蟲媒病媒逃避媒介節(jié)肢動物變態(tài)發(fā)育過程中的組織溶解和再生過程的脅迫,從而使蟲媒病毒在媒介節(jié)肢動物體內(nèi)得以長期保存。蚊類的水、陸階段性生活習(xí)性以及蜱類的耐饑、壽命長等特點(diǎn)賦予了蟲媒病毒在自然界長期保存的基礎(chǔ)條件(Boothetal., 1991)。媒介體內(nèi)多樣化的受體細(xì)胞及其胞外囊泡可為蟲媒病毒提供多樣化的存貯方式,并通過不同的外泌體等胞外囊泡在靶標(biāo)細(xì)胞、組織或器官之間進(jìn)行信息通訊。同時,在涎液協(xié)助下,通過叮咬同一寄主,蟲媒病毒可從感染的媒介節(jié)肢動物個體傳播到未感染個體,而不引起宿主動物的感染(Gordonetal., 1993; Labudaetal., 1997)。這種共同吸血傳播模式可能與外泌體隨時可用快餐車式的傳播方式及宿主初級免疫細(xì)胞的快速擴(kuò)散密切相關(guān),可有效避免脊椎動物宿主的次級免疫脅迫,無疑是蟲媒病毒自然適應(yīng)積極策略之一。盡管對于媒介節(jié)肢動物靶標(biāo)細(xì)胞的胞外囊泡的研究才剛剛起步,但已有的研究表明,和其他病毒類似,大多蟲媒病毒(黃病毒屬等)非結(jié)構(gòu)蛋白域存在E3-ubiquitin-ligase泛素化功能位點(diǎn)(Bharajetal., 2016; Preetietal., 2017),該位點(diǎn)可與細(xì)胞及其胞外囊泡的囊膜表面特異性結(jié)合,并通過泛素化修飾、啟動由ESCRT(轉(zhuǎn)運(yùn)必需內(nèi)體分選復(fù)合物)執(zhí)行的病毒及其傳播相關(guān)組分的分選、外泌體生成和轉(zhuǎn)運(yùn)過程(Jeremyetal., 2010;J?rgetal., 2013)。通過類似的機(jī)制,蟲媒病毒及其傳播相關(guān)組分可識別宿主細(xì)胞,并通過宿主細(xì)胞CC亞族趨化因子受體(cysteine-cysteine chemokine receptor 5, CCR5)通路或RANTES(激活T淋巴細(xì)胞表達(dá)與分泌調(diào)控因子)誘導(dǎo)單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及嗜酸性細(xì)胞的分化,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)免疫抑制或逃逸目的(Arenaccioetal., 2014)。

    2.2 蟲媒病毒的垂直傳播

    除水平傳播外,蟲媒病毒還具有通過卵巢感染傳播至子代的經(jīng)卵傳播,亦稱垂直傳播。在媒介節(jié)肢動物體內(nèi),卵巢發(fā)育與卵子成熟都離不開血淋巴中的營養(yǎng)與氧氣供應(yīng),在此過程中,蟲媒病毒隨血淋巴的流動進(jìn)入卵巢(Vlastaetal., 2019)。目前,蟲媒病毒進(jìn)入卵巢的分子機(jī)制尚不清楚,推測其可能的途徑主要包括基于肌動蛋白的微管活動機(jī)制(actin based tubule motility)、卵黃蛋白原(vitellogenin,Vg)介導(dǎo)的病毒入侵機(jī)制和卵黃蛋白吸收入侵機(jī)制(endocytic yolk uptake mechanism)等。研究發(fā)現(xiàn),蟲媒病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白(non-structural proteins, NSs)可與肌動蛋白、肌球蛋白(myosin)、卵黃蛋白原、水孔蛋白(tropomoduli)以及攜脂蛋白前體(lipophorin precursor)等特異性互作(Chotiwanetal., 2018; Santianaetal., 2018),進(jìn)而誘導(dǎo)卵巢微纖管(microvilli)的生成和卵黃蛋白的吸收,這一過程促使蟲媒病毒進(jìn)入卵泡細(xì)胞繼而感染卵子(Bronsomsetal., 2011; Brackneyetal., 2016; Cabezasetal., 2017; Chávezetal., 2019)。其中,蟲媒病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白可能發(fā)揮著關(guān)鍵作用,其分子轉(zhuǎn)運(yùn)是否同卵巢細(xì)胞的外泌體或胞外囊泡有關(guān),尚不得而知,至于能否歸因于蟲媒病毒非結(jié)構(gòu)蛋白的泛素化受體結(jié)合機(jī)制(Bharajetal., 2016; Preetietal., 2017),還需進(jìn)一步研究。

    3 胞外囊泡在未來蟲媒病毒病防控中的應(yīng)用前景

    由于蚊、蜱等媒介節(jié)肢動物可以向其涎液中釋放具有轉(zhuǎn)運(yùn)和信息通訊功能的外泌體等胞外囊泡,因而,涎液中胞外囊泡的深入研究將為揭示蟲媒病毒傳播的內(nèi)在機(jī)制和分子基礎(chǔ)提供全新的研究思路(Manningetal., 2018)。然而,由于媒介節(jié)肢動物涎腺、血淋巴等體液的體量限制,從這些體液或分泌物中分離胞外囊泡或外泌體的工作具有很大的挑戰(zhàn)性。隨著轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組高通量測序技術(shù)的廣泛應(yīng)用,這些限制條件勢必得以顯著改善。通過高通量技術(shù)對媒介節(jié)肢動物外泌體等胞外囊泡的系統(tǒng)分析,將可以明確這些囊泡體或外泌體所攜帶的活性成分的組成全貌,明確參與蟲媒病毒的擴(kuò)散與傳播的活性組分,以及參與媒介節(jié)肢動物天生免疫調(diào)節(jié)和宿主動物被動免疫逃逸機(jī)制的具體組分,進(jìn)而揭示這些囊泡或外泌體參與蟲媒病毒傳播的具體機(jī)制。在未來一段時間內(nèi),集中解析媒介節(jié)肢動物的胞外囊泡或特定外泌體與靶標(biāo)細(xì)胞的結(jié)合機(jī)制及其對蟲媒病毒傳播的調(diào)控作用,將是該領(lǐng)域研究的關(guān)鍵科學(xué)問題。鑒于針對蚊、蜱等媒介節(jié)肢動物的傳播阻斷疫苗的空白,利用外泌體等胞外囊泡抗原研發(fā)新型傳播阻斷疫苗也將是未來蟲媒傳染病防控的有效手段(Jungbauer, 2018)。這些工作也將為未來發(fā)展基于胞外囊泡或外泌體的蟲媒病治療對策提供理論基礎(chǔ)和技術(shù)支撐。

    猜你喜歡
    外囊節(jié)肢動物外泌體
    三眼巨蝦化石揭示節(jié)肢動物演化
    大自然探索(2024年1期)2024-03-19 19:01:03
    細(xì)胞外囊泡在肺炎中作用機(jī)制及其診療研究
    根治性肝切除與外囊摘除治療肝包蟲的臨床療效及并發(fā)癥對比
    外泌體miRNA在肝細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展
    金葡菌和大腸埃希菌細(xì)菌外囊泡的生物學(xué)特性比較研究
    間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在口腔組織再生中的研究進(jìn)展
    蟬為什么會蛻皮
    循環(huán)外泌體在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展
    細(xì)胞外囊泡及其在創(chuàng)傷性顱腦損傷診療中應(yīng)用的研究進(jìn)展▲
    外泌體在腫瘤中的研究進(jìn)展
    身体一侧抽搐| 欧美日本视频| 成人永久免费在线观看视频| av中文乱码字幕在线| 国产欧美日韩精品亚洲av| 狠狠狠狠99中文字幕| aaaaa片日本免费| 观看免费一级毛片| 全区人妻精品视频| 日本 av在线| а√天堂www在线а√下载| 久久精品夜色国产| 久久人妻av系列| 国产精品1区2区在线观看.| 美女免费视频网站| 黄色视频,在线免费观看| 国产亚洲av嫩草精品影院| 色尼玛亚洲综合影院| 国产精品亚洲美女久久久| 又粗又爽又猛毛片免费看| 欧美精品国产亚洲| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 97碰自拍视频| 成人漫画全彩无遮挡| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲第一区二区三区不卡| 日日撸夜夜添| 最近手机中文字幕大全| 黄色欧美视频在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产欧美日韩精品亚洲av| 亚洲四区av| 久久人妻av系列| 熟女电影av网| 在线免费观看的www视频| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 欧美成人免费av一区二区三区| 在线播放无遮挡| 日韩精品青青久久久久久| 色哟哟·www| 好男人在线观看高清免费视频| 真实男女啪啪啪动态图| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产精品人妻久久久影院| 国产成人影院久久av| 在线播放国产精品三级| 成人特级黄色片久久久久久久| www.色视频.com| 亚洲精品一区av在线观看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 在线免费观看不下载黄p国产| av专区在线播放| 91久久精品电影网| 亚洲最大成人av| 热99re8久久精品国产| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 成人毛片a级毛片在线播放| 国产男人的电影天堂91| 一进一出抽搐动态| 久久久久免费精品人妻一区二区| 91av网一区二区| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 国产午夜福利久久久久久| 日日撸夜夜添| 在线免费十八禁| 欧美最黄视频在线播放免费| 日韩av不卡免费在线播放| 色哟哟·www| 三级毛片av免费| 国产精品人妻久久久久久| 日韩人妻高清精品专区| a级毛片a级免费在线| 午夜激情福利司机影院| 成人永久免费在线观看视频| av国产免费在线观看| 欧美zozozo另类| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲av五月六月丁香网| 国产精品久久久久久精品电影| 97热精品久久久久久| 国产在视频线在精品| 熟女电影av网| 国产一区二区在线av高清观看| 人妻少妇偷人精品九色| 欧美高清成人免费视频www| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产精品爽爽va在线观看网站| 久久久久性生活片| 尾随美女入室| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 色综合站精品国产| 又粗又爽又猛毛片免费看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 午夜福利高清视频| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲av美国av| 最近视频中文字幕2019在线8| 久久韩国三级中文字幕| 一个人免费在线观看电影| 一级毛片我不卡| 成年免费大片在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 搡老熟女国产l中国老女人| 永久网站在线| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| av在线播放精品| 1024手机看黄色片| 欧美成人精品欧美一级黄| 免费人成在线观看视频色| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 最好的美女福利视频网| 嫩草影院入口| 国产精品电影一区二区三区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 乱系列少妇在线播放| 波多野结衣巨乳人妻| 国产精品福利在线免费观看| 97热精品久久久久久| 黄色欧美视频在线观看| 欧美日韩在线观看h| 狠狠狠狠99中文字幕| 欧美国产日韩亚洲一区| 国产高清视频在线播放一区| 日韩欧美免费精品| 日韩欧美国产在线观看| av天堂在线播放| 天美传媒精品一区二区| 国产在线精品亚洲第一网站| 2021天堂中文幕一二区在线观| 两个人视频免费观看高清| 午夜福利成人在线免费观看| 免费观看在线日韩| 欧美日韩乱码在线| 真实男女啪啪啪动态图| 午夜福利18| 美女内射精品一级片tv| 欧美一级a爱片免费观看看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产探花在线观看一区二区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产精品野战在线观看| 免费看a级黄色片| 欧美激情在线99| 国产大屁股一区二区在线视频| 不卡一级毛片| 99九九线精品视频在线观看视频| 一本精品99久久精品77| 蜜臀久久99精品久久宅男| 丝袜美腿在线中文| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲成人久久性| 欧美性感艳星| 国产精品久久久久久久久免| 国产一级毛片七仙女欲春2| 中文字幕熟女人妻在线| 成年av动漫网址| 精品熟女少妇av免费看| 日本a在线网址| 观看免费一级毛片| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产真实乱freesex| 国产精品亚洲美女久久久| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 99久国产av精品国产电影| 欧美高清成人免费视频www| 最新中文字幕久久久久| 好男人在线观看高清免费视频| 91狼人影院| 久久久久久伊人网av| 国产人妻一区二区三区在| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲内射少妇av| 男人狂女人下面高潮的视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 成人特级av手机在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 欧美三级亚洲精品| 日韩成人av中文字幕在线观看 | 精品日产1卡2卡| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 中国国产av一级| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲欧美精品自产自拍| 免费搜索国产男女视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲av美国av| 亚洲久久久久久中文字幕| 一进一出抽搐gif免费好疼| 在线观看美女被高潮喷水网站| 日本在线视频免费播放| 亚洲真实伦在线观看| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 精品乱码久久久久久99久播| 午夜精品国产一区二区电影 | 欧美日韩在线观看h| 插阴视频在线观看视频| 亚洲国产精品合色在线| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 欧美高清性xxxxhd video| 久久久久久九九精品二区国产| 两个人视频免费观看高清| 日韩大尺度精品在线看网址| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 亚洲av免费在线观看| 国产视频内射| 国产成人精品久久久久久| 色哟哟·www| 好男人在线观看高清免费视频| 久久久久免费精品人妻一区二区| 黄片wwwwww| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 啦啦啦韩国在线观看视频| 一级a爱片免费观看的视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 特级一级黄色大片| 综合色av麻豆| 亚洲天堂国产精品一区在线| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久久久性生活片| 国产高清视频在线播放一区| 最近手机中文字幕大全| 国产毛片a区久久久久| 五月伊人婷婷丁香| 欧美一区二区国产精品久久精品| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 在线看三级毛片| 黄色欧美视频在线观看| 男人舔奶头视频| av在线播放精品| 天堂网av新在线| 男女啪啪激烈高潮av片| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日韩av不卡免费在线播放| 国产一区亚洲一区在线观看| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 特大巨黑吊av在线直播| 欧美日韩国产亚洲二区| 亚洲精品亚洲一区二区| 成人特级av手机在线观看| 久久久久性生活片| 日韩国内少妇激情av| 黄片wwwwww| 午夜福利在线观看吧| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 丰满人妻一区二区三区视频av| 久久国内精品自在自线图片| 日韩一区二区视频免费看| 国产av在哪里看| 日韩欧美免费精品| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲专区国产一区二区| 天堂动漫精品| 日韩 亚洲 欧美在线| av专区在线播放| av在线蜜桃| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 一进一出好大好爽视频| 精品日产1卡2卡| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 99热这里只有是精品50| 99久久精品热视频| 男人狂女人下面高潮的视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 成人漫画全彩无遮挡| 青春草视频在线免费观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 国产淫片久久久久久久久| 成年版毛片免费区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 人人妻人人看人人澡| 国产精品一及| 级片在线观看| 在线观看一区二区三区| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 日本色播在线视频| 99热这里只有是精品在线观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 禁无遮挡网站| 国产黄片美女视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 不卡视频在线观看欧美| 免费大片18禁| 18+在线观看网站| 国产精品人妻久久久影院| 直男gayav资源| 国产真实伦视频高清在线观看| 能在线免费观看的黄片| 亚洲一区二区三区色噜噜| 国产精品久久视频播放| 成年版毛片免费区| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 少妇被粗大猛烈的视频| 极品教师在线视频| www日本黄色视频网| 国产日本99.免费观看| 我的老师免费观看完整版| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲成人av在线免费| 天美传媒精品一区二区| 国产免费男女视频| 一夜夜www| 中文资源天堂在线| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 免费人成在线观看视频色| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 内地一区二区视频在线| 一a级毛片在线观看| 国产亚洲欧美98| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 午夜精品在线福利| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 一个人观看的视频www高清免费观看| 内射极品少妇av片p| 久久精品人妻少妇| 国产精品一区www在线观看| 亚洲一区二区三区色噜噜| 最后的刺客免费高清国语| 国产黄片美女视频| 国产精品久久视频播放| 女同久久另类99精品国产91| 久久久久国内视频| 在线天堂最新版资源| 午夜福利在线观看吧| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲五月天丁香| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 欧美在线一区亚洲| 看十八女毛片水多多多| 一区二区三区免费毛片| 熟女电影av网| 久久午夜亚洲精品久久| 我的老师免费观看完整版| 亚洲最大成人手机在线| 悠悠久久av| 日韩亚洲欧美综合| 国产高清视频在线播放一区| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 在线观看免费视频日本深夜| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲色图av天堂| 亚洲国产精品成人综合色| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 久久久久久久午夜电影| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 国产精品女同一区二区软件| 搞女人的毛片| av视频在线观看入口| 天天一区二区日本电影三级| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久久成人免费电影| 亚洲人成网站在线播| 少妇丰满av| 特大巨黑吊av在线直播| 久久这里只有精品中国| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 草草在线视频免费看| 成人亚洲精品av一区二区| 一级a爱片免费观看的视频| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲成人中文字幕在线播放| 欧美高清性xxxxhd video| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 五月伊人婷婷丁香| 久久精品国产亚洲av天美| 精品国产三级普通话版| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 日韩欧美三级三区| 免费观看精品视频网站| 成人特级av手机在线观看| 少妇的逼水好多| 亚洲精品国产成人久久av| 在线国产一区二区在线| 欧美日韩乱码在线| 日本熟妇午夜| 性插视频无遮挡在线免费观看| 三级经典国产精品| 日本一二三区视频观看| 亚洲电影在线观看av| 99久国产av精品国产电影| 国产精品一区二区性色av| 欧美色视频一区免费| 精品一区二区三区人妻视频| 三级毛片av免费| 蜜臀久久99精品久久宅男| 日本黄色片子视频| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 干丝袜人妻中文字幕| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲图色成人| 在线免费观看的www视频| 久久久精品大字幕| 久久亚洲精品不卡| 男人狂女人下面高潮的视频| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲最大成人av| 99久国产av精品| 国产亚洲精品久久久久久毛片| АⅤ资源中文在线天堂| 男人狂女人下面高潮的视频| 不卡一级毛片| 亚洲国产精品成人综合色| 少妇的逼水好多| 露出奶头的视频| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲专区国产一区二区| 日韩亚洲欧美综合| 婷婷精品国产亚洲av在线| 女人被狂操c到高潮| 国产不卡一卡二| 久久久久精品国产欧美久久久| av免费在线看不卡| 欧美潮喷喷水| 一级毛片久久久久久久久女| 网址你懂的国产日韩在线| 久久午夜福利片| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | av卡一久久| 亚洲中文字幕日韩| 欧美xxxx性猛交bbbb| 亚洲真实伦在线观看| 99久国产av精品| 久久99热这里只有精品18| 国产在线精品亚洲第一网站| 综合色av麻豆| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 日韩av不卡免费在线播放| 色视频www国产| 欧美bdsm另类| 亚洲av成人精品一区久久| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 伦精品一区二区三区| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲一区二区三区色噜噜| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 久久国产乱子免费精品| 国产极品精品免费视频能看的| 春色校园在线视频观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲欧美精品综合久久99| 99久久精品热视频| 国产精品电影一区二区三区| 日韩欧美免费精品| 欧美日韩综合久久久久久| 国内精品宾馆在线| 午夜福利在线在线| 亚洲久久久久久中文字幕| 久久久久久久久久黄片| 免费av观看视频| 日本爱情动作片www.在线观看 | 三级毛片av免费| 搡老岳熟女国产| 国产精品永久免费网站| 麻豆国产97在线/欧美| 久久亚洲国产成人精品v| 91在线精品国自产拍蜜月| 在线观看免费视频日本深夜| 日韩 亚洲 欧美在线| 成人三级黄色视频| av黄色大香蕉| 欧美性猛交黑人性爽| 内射极品少妇av片p| 97热精品久久久久久| 91久久精品电影网| 久久久国产成人精品二区| 久久99热这里只有精品18| 联通29元200g的流量卡| 精品免费久久久久久久清纯| av.在线天堂| 国产黄色视频一区二区在线观看 | 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 精品久久久久久成人av| 五月玫瑰六月丁香| 伦精品一区二区三区| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产亚洲91精品色在线| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 国产大屁股一区二区在线视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 天天一区二区日本电影三级| 99久国产av精品国产电影| av在线观看视频网站免费| 高清毛片免费看| 床上黄色一级片| 欧美+日韩+精品| 99riav亚洲国产免费| 22中文网久久字幕| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 不卡视频在线观看欧美| 男人的好看免费观看在线视频| 久久欧美精品欧美久久欧美| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 男女边吃奶边做爰视频| 日韩精品中文字幕看吧| 国产片特级美女逼逼视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 国产精品日韩av在线免费观看| 黄色一级大片看看| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 国产精品伦人一区二区| 在线免费观看的www视频| 中文资源天堂在线| 一级毛片我不卡| 午夜福利在线在线| 欧美国产日韩亚洲一区| 淫秽高清视频在线观看| 国语自产精品视频在线第100页| 99在线视频只有这里精品首页| 亚洲国产精品sss在线观看| 老女人水多毛片| av在线天堂中文字幕| 亚洲成人av在线免费| 精品无人区乱码1区二区| 久久这里只有精品中国| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 免费搜索国产男女视频| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲不卡免费看| 波多野结衣高清作品| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 免费观看的影片在线观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产成人精品久久久久久| 男人狂女人下面高潮的视频| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久亚洲精品不卡| 少妇的逼水好多| 成人无遮挡网站| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产 一区 欧美 日韩| 亚洲性夜色夜夜综合| 在线a可以看的网站| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| av专区在线播放| 国产精品久久久久久av不卡| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产综合懂色| 一夜夜www| 91久久精品电影网| 亚洲不卡免费看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 九九在线视频观看精品| 色视频www国产| 国产高清视频在线观看网站| 大香蕉久久网| 国产成人aa在线观看| 国产高清激情床上av| 免费av观看视频| 美女cb高潮喷水在线观看| 精品人妻视频免费看| 黄色欧美视频在线观看| 欧美在线一区亚洲| 男人舔奶头视频| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日本a在线网址| 日韩人妻高清精品专区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 欧美一区二区亚洲| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 精品日产1卡2卡| 欧美性猛交黑人性爽| 亚洲中文字幕日韩| 特大巨黑吊av在线直播| 一级毛片电影观看 | 国产成人a区在线观看| 一个人免费在线观看电影| 国产高清视频在线播放一区| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产精品女同一区二区软件| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲国产精品久久男人天堂| 18禁在线播放成人免费| 色哟哟哟哟哟哟| 国产久久久一区二区三区| 99九九线精品视频在线观看视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久精品国产亚洲av天美| 18禁在线播放成人免费| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 99国产极品粉嫩在线观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 天美传媒精品一区二区| 日韩一本色道免费dvd| 久久人妻av系列| 丝袜美腿在线中文| av中文乱码字幕在线| 免费观看精品视频网站| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲国产精品sss在线观看| 看片在线看免费视频| 最后的刺客免费高清国语| 五月伊人婷婷丁香| 欧美高清成人免费视频www| 在现免费观看毛片|