糖尿病作為腹主動脈瘤保護(hù)因素的研究進(jìn)展

黃甜甜，高凌

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430060)

腹主動脈瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)是老年人的常見疾病，破裂風(fēng)險(xiǎn)和病死率較高。20世紀(jì)以來，AAA的發(fā)病率和病死率逐漸升高，可能與人口老齡化、影像檢查技術(shù)的進(jìn)步等因素相關(guān)[1]。AAA破裂出血的死亡率超過80%[2]。動脈瘤指動脈直徑擴(kuò)大至少1.5倍的基礎(chǔ)值，可出現(xiàn)在不同部位，以腹主動脈最常見[3]。美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組建議，將超聲檢查用于有吸煙史且65歲以上男性的AAA篩查，長期隨訪記錄已明確證實(shí)常規(guī)超聲檢查對預(yù)防老年AAA相關(guān)死亡事件具有顯著的有益作用[1]。目前，手術(shù)是動脈瘤最主要的治療措施，通常在動脈瘤直徑超過5.5 cm時(shí)進(jìn)行手術(shù)干預(yù)，防止AAA破裂，但尚無對3～5.5 cm AAA的有效治療方法[4]。由糖尿病引起的一系列代謝改變包括血糖升高、脂質(zhì)代謝異常等是已知的心血管疾病的危險(xiǎn)因素，糖尿病可能對AAA的形成產(chǎn)生負(fù)面影響，但是相關(guān)系統(tǒng)評價(jià)和薈萃分析均顯示，糖尿病對AAA形成和發(fā)展可能有保護(hù)作用[5]，而這種保護(hù)作用的病理生理機(jī)制尚未明確?，F(xiàn)就糖尿病作為AAA保護(hù)因素的研究進(jìn)展予以綜述，以期為臨床非侵入性AAA治療提供幫助。

1 AAA的發(fā)病機(jī)制

目前，AAA發(fā)生發(fā)展的完整致病機(jī)制仍未完全明確，除手術(shù)治療外，尚無其他有效治療方案?，F(xiàn)已證實(shí)，AAA是多基因和多因素疾病，多種低效基因組以及一系列生活方式或環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素協(xié)同作用可促進(jìn)疾病的發(fā)生發(fā)展[6]。AAA的特征在于進(jìn)行性管腔擴(kuò)張并伴有主動脈壁的炎癥、內(nèi)側(cè)平滑肌細(xì)胞減少和細(xì)胞外基質(zhì)的破壞[7]。有關(guān)AAA發(fā)病機(jī)制的研究表明，巨噬細(xì)胞是動脈瘤介質(zhì)和外膜中最常見的炎癥細(xì)胞類型，是主動脈瘤發(fā)展過程中血管內(nèi)皮生長因子的重要來源，且這些細(xì)胞來自脾臟釋放的單核細(xì)胞，而非常駐祖細(xì)胞的增殖。永久性管腔擴(kuò)張是AAA的決定性特征之一，任何區(qū)域的擴(kuò)張通常伴隨細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白降解[8]。組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)被認(rèn)為是導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解的主要蛋白酶類型[9]。研究表明，組織蛋白酶K或組織蛋白酶G的缺乏降低了彈性蛋白酶或氯化鈣誘導(dǎo)的AAA病變，提供了組織蛋白酶在AAA發(fā)展中受累的證據(jù)[10]。

AAA與老年人群中血管內(nèi)皮功能障礙高度相關(guān)。內(nèi)皮功能障礙和內(nèi)皮型一氧化氮合酶解偶聯(lián)的動物模型的AAA形成率較高，內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放蛋白酶將巨噬細(xì)胞與其他粒細(xì)胞募集到內(nèi)側(cè)層來觸發(fā)血管壁的重塑[11]。此外，動脈壁的炎癥和氧化應(yīng)激也由內(nèi)皮功能障礙誘導(dǎo)。AAA是一種復(fù)雜疾病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚，故難以建立成功的醫(yī)學(xué)治療方案以幫助預(yù)防或治愈AAA。

2 糖尿病對主動脈瘤的保護(hù)作用

糖尿病的大血管以及微血管并發(fā)癥是導(dǎo)致糖尿病患者殘疾、死亡的主要原因。糖尿病或血糖水平升高是顯著獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素，糖尿病患者冠狀動脈內(nèi)斑塊通常表現(xiàn)出較大的壞死核心，且愈合斑塊發(fā)生破裂和重塑的概率亦較高[12]。但幾乎所有的流行病學(xué)和薈萃分析表明，糖尿病在AAA的發(fā)生發(fā)展過程中均起到保護(hù)作用[5,13-14]。實(shí)際上，AAA與動脈粥樣硬化的病理生理機(jī)制不同，如動脈粥樣硬化伴有管腔變窄，而AAA則是管腔變大；粥樣硬化病變中血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增生，而AAA中VSMC發(fā)生凋亡；因此，糖尿病對AAA影響的研究不同于傳統(tǒng)心血管并發(fā)癥。

在相關(guān)研究中，糖尿病被認(rèn)為在AAA和胸主動脈瘤中均發(fā)揮保護(hù)作用[15]。糖尿病患者的動脈瘤生長速度較慢，破裂率較低，破裂年齡延遲(>65歲)，且合并動脈瘤糖尿病患者的死亡率降低，住院時(shí)間縮短。另有研究顯示，糖尿病患者胸主動脈瘤和AAA的發(fā)病率和患病率均明顯下降，且表現(xiàn)為動脈瘤直徑較小、MMP減少、主動脈壁應(yīng)力增加的特點(diǎn)[16]。 此外，臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，常見的降糖藥物(如羅格列酮和二甲雙胍)可抑制主動脈瘤的生長[17-18]。由此可見，在其他疾病中高度有害的糖尿病或高血糖狀態(tài)對主動脈瘤具有有益效果。

3 糖尿病發(fā)揮保護(hù)作用的可能潛在機(jī)制

3.1降低主動脈壁應(yīng)力 主動脈壁應(yīng)力明顯大于其他動脈，且男性主動脈壁應(yīng)力高于女性[19]。主動脈壁應(yīng)力和內(nèi)在壓力之間的不平衡被認(rèn)為是主動脈擴(kuò)張的原因，并與動脈瘤夾層和破裂的發(fā)生有關(guān)[16]。動脈瘤中主動脈直徑增大會導(dǎo)致主動脈壁的順應(yīng)性和擴(kuò)張性降低，使主動脈變得僵硬，導(dǎo)致更多的心臟收縮力施加在剛性的主動脈上，從而增加壁應(yīng)力。

在關(guān)于糖尿病和動脈瘤之間相互作用的研究中，常用拉普拉斯定律測量主動脈壁應(yīng)力：壁應(yīng)力=(舒張壓×管腔直徑/2)/內(nèi)膜中層厚度[20]。25～70歲人群的腹主動脈管腔直徑均顯著增加，介于13.3～17.3 mm，隨著年齡的增長，男性更容易發(fā)生壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致主動脈壁擴(kuò)張，從而使主動脈壁更脆弱[21]，合理解釋了男性AAA發(fā)病率高于女性的原因。

Astrand等[20]比較了糖尿病和非糖尿病組主動脈內(nèi)膜中層厚度和壁應(yīng)力的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病組相比，糖尿病組患者的內(nèi)膜中層厚度增加了22%，壁應(yīng)力減少了20%。根據(jù)拉普拉斯定律，較厚管壁的壁應(yīng)力減小，因此糖尿病患者的較厚主動脈壁對動脈瘤具有較強(qiáng)的潛在保護(hù)作用。

3.2降低MMP活性 MMP由多種細(xì)胞分泌，包括內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等。一方面，MMP通過降解細(xì)胞外基質(zhì)中的彈性蛋白和間質(zhì)膠原蛋白以及消耗主動脈介質(zhì)中的VSMC，導(dǎo)致主動脈擴(kuò)張，這種蛋白水解損傷誘導(dǎo)了外膜反應(yīng)[4]。另一方面，在AAA中，MMP-2和MMP-9刺激炎癥反應(yīng)以啟動發(fā)病機(jī)制，并通過水解血管基底層中的蛋白以及釋放具有生物活性的血管內(nèi)皮生長因子加劇動脈瘤進(jìn)展[22]。糖尿病患者動脈系統(tǒng)降低的MMP-2和MMP-9限制了主動脈壁細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的降解和管壁的重塑；與非糖尿病患者相比，糖尿病患者動脈血管系統(tǒng)中MMP的活性降低，其中MMP-1、MMP-2和MMP-9的水平和活性均有下降[23]。膜結(jié)合蛋白能夠誘導(dǎo)動脈組織中MMP的表達(dá)，糖尿病患者的膜結(jié)合蛋白水平降低可能是MMP表達(dá)減少的原因之一。AAA合并糖尿病患者M(jìn)MP-2和MMP-9水平降低可能導(dǎo)致血管重塑過程減慢，包括主動脈壁增厚和細(xì)胞外基質(zhì)減少等，進(jìn)而起到一定的保護(hù)作用。

3.3增加晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end product，AGE)的糖化 糖尿病患者AGE的沉積對AAA具有保護(hù)作用，高血糖水平可以增加細(xì)胞外基質(zhì)中AGE的糖化，AGE不僅可誘發(fā)氧化應(yīng)激，還可形成交聯(lián)蛋白，并降低MMP活性，從而增加主動脈肌層的硬度[24]。AGE使細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)形成共價(jià)交聯(lián)，特別是血管壁中的彈性蛋白和膠原蛋白之間，促進(jìn)了平滑肌細(xì)胞的增殖[25]。因此，AAA合并糖尿病患者的較高水平AGE在一定程度上使主動脈壁硬度增加并抵抗蛋白水解，從而發(fā)揮保護(hù)作用。另有研究表明，AGE及其受體的增加可上調(diào)炎癥介質(zhì)水平，促進(jìn)主動脈瘤的形成[22]。由此可見，AGE對于AAA合并糖尿病患者是一把“雙刃劍”，既可以保護(hù)主動脈，又可以通過氧化應(yīng)激以及炎癥介質(zhì)促進(jìn)主動脈瘤形成，體現(xiàn)了AAA是一種多基因和多因素疾病。

3.4降低組織蛋白酶S的表達(dá) 組織蛋白酶是已知的非常有效的蛋白酶類型，能夠消化各種膠原蛋白和彈性蛋白。在AAA中，組織蛋白酶通過平滑肌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)自身的遷移，從而逐漸降解細(xì)胞外基質(zhì)[26]。Qin等[27]研究發(fā)現(xiàn)，與正常主動脈相比，AAA組織提取物中組織蛋白酶B、K、L、S的表達(dá)均顯著增加，其中組織蛋白酶B在人體組織普遍表達(dá)，且可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(如平滑肌細(xì)胞)，導(dǎo)致AAA進(jìn)展加速。此外，在動脈瘤壁的巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞以及腦動脈瘤中均可檢測到組織蛋白酶L和S[28]。胱抑素C是組織蛋白酶的內(nèi)源性抑制劑，體內(nèi)胱抑素C的缺乏是導(dǎo)致AAA發(fā)生和進(jìn)展的重要因素。焦陽等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病可導(dǎo)致AAA中組織蛋白酶S的表達(dá)量減少，而胱抑素C的表達(dá)量增加，這可能是糖尿病在AAA中發(fā)揮保護(hù)作用可能的機(jī)制之一。

4 各類降糖藥物對AAA的作用

4.1過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ)激動劑 PPARγ是噻唑烷二酮類藥物的主要作用靶點(diǎn)，主要包括羅格列酮和吡格列酮。Motoki等[30]對AAA患者的研究表明，PPARγ激動劑可以通過降低脂聯(lián)素(調(diào)節(jié)血糖水平)、MMP-2、MMP-9和腫瘤壞死因子-α的表達(dá)水平發(fā)揮有效的抗動脈瘤作用。其他關(guān)于PPARγ激動劑的研究顯示，羅格列酮組血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的AAA模型小鼠的AAA發(fā)病率以及AAA破裂致死率均降低，其主要保護(hù)機(jī)制為腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生減少；通過增加膠原蛋白的產(chǎn)生抑制炎癥，并使主動脈壁變厚；抑制血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的c-Jun氨基端激酶的活化等[17,31]。羅格列酮主要通過降低腫瘤壞死因子-α等炎癥因子水平以及增加主動脈壁厚度來發(fā)揮抗炎作用，進(jìn)而對AAA的發(fā)生和進(jìn)展起保護(hù)作用。

4.2二甲雙胍 二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線用藥，可有效控制體重、血糖控制效果良好，且低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，具有血管保護(hù)等心血管益處。二甲雙胍可能通過AMP活化蛋白激酶的磷酸化發(fā)揮血管保護(hù)作用。AMP活化蛋白激酶通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(glucose transporter 4，GLUT4)在機(jī)體血糖控制及代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，通過激活A(yù)MP活化蛋白激酶(可能抑制負(fù)責(zé)合成脂肪酸的乙酰輔酶A)控制脂質(zhì)合成[32]。

對AAA模型小鼠的研究顯示，二甲雙胍治療后，AAA發(fā)生率降低，促炎細(xì)胞(如B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD4和CD8細(xì)胞)減少，相關(guān)促炎細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-1β和腫瘤壞死因子-α)水平降低；同時(shí)，二甲雙胍治療小鼠的新生血管密度降低、彈性蛋白降解減少、平滑肌細(xì)胞耗竭減少、主動脈炎癥水平降低，提示二甲雙胍在AAA發(fā)生和進(jìn)展過程中起著重要的保護(hù)作用[18,33]。

4.3二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)抑制劑 DPP-4抑制劑是糖尿病的治療藥物之一，如阿格列汀和維格列汀，通過抑制蛋白水解酶DPP-4使胰高血糖素樣肽-1延遲分解，從而控制血糖水平。除降糖作用外，一方面，DPP-4抑制劑還通過調(diào)節(jié)血脂和降低血壓來降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，DPP-4抑制劑直接通過多種機(jī)制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用，包括改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，提高循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞水平，調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，抑制炎癥和氧化應(yīng)激并改善斑塊不穩(wěn)定性等[34]。

Bao等[35]對阿格列汀預(yù)防大鼠AAA的研究顯示，與水處理對照組大鼠相比，DPP-4抑制劑處理組大鼠的主動脈擴(kuò)張顯著減少?；钚匝躅?氧離子、過氧化物和含氧自由基等)均與炎癥、細(xì)胞損傷和破裂相關(guān)，有研究顯示，活性氧類參與了AAA的發(fā)病[36]?；钚匝躅惪赏ㄟ^基質(zhì)降解酶誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致彈性蛋白損失及主動脈壁變薄，最終導(dǎo)致動脈瘤形成，而經(jīng)阿格列汀治療大鼠的活性氧類明顯被抑制，MMP-2和MMP-9水平降低，表明DPP-4抑制劑，特別是阿格列汀對AAA的形成具有強(qiáng)大的保護(hù)作用。

5 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能影響AAA形成

GLUT介導(dǎo)糖酵解增加所引起的VSMC增殖很可能是影響AAA形成和發(fā)展的因素。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要包括不依賴Na+的GLUT和依賴Na+的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-glucose co-transporter，SGLT)，其中GLUT轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖不需要Na+的參與，對葡萄糖的親和力極低，只有在葡萄糖濃度相對較髙時(shí)才作為轉(zhuǎn)運(yùn)體發(fā)揮載體功能。主動脈內(nèi)膜增生由VSMC從收縮、分化狀態(tài)到合成、增殖狀態(tài)的表型轉(zhuǎn)變引起，其中生長因子誘導(dǎo)的VSMC增殖依賴于多種細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和代謝途徑，包括通過糖酵解增加葡萄糖的消耗[37]。在增殖性VSMC中，通過增加GLUT對葡萄糖的攝取提高葡萄糖代謝水平，其中促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的GLUT包括GLUT1-5以及新型GLUT6-14[38]。

SGLT-2存在于血管主動脈壁中，主要定位于內(nèi)皮細(xì)胞，也存在于巨噬細(xì)胞。SGLT-2抑制劑除具有控制血糖作用外，還對血管功能有益，這種有益作用被認(rèn)為與降糖、體重控制、降壓作用以及抗炎和抗氧化作用有關(guān)[39]。有證據(jù)表明，主動脈瘤壁內(nèi)的血管生成在動脈瘤的進(jìn)展和破裂中起關(guān)鍵作用，阻斷SGLT-2可抑制人內(nèi)皮細(xì)胞增殖和小管形成[40]。此外，抑制SGLT-2還可下調(diào)MMP-2和MMP-9，并減輕動脈粥樣硬化，表明阻斷SGLT-2可能在保護(hù)血管壁完整性方面發(fā)揮重要作用[41]。SGLT-2抑制劑不僅可通過減輕血管炎癥、減少新生血管形成、抑制MMP活性等作用改善AAA主動脈壁的病理變化，還表現(xiàn)出對AAA多效性的有益作用，可見SGLT-2抑制劑可能是限制AAA生長的可行策略。

6 小 結(jié)

糖尿病和AAA之間存在復(fù)雜聯(lián)系，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為糖尿病是血管疾病的危險(xiǎn)因素。隨著對AAA的深入研究，糖尿病及其治療藥物對AAA形成和發(fā)展的保護(hù)作用逐漸被發(fā)現(xiàn)，但其具體保護(hù)作用機(jī)制和靶點(diǎn)尚未明確，仍有待進(jìn)一步研究。多種降糖藥物對AAA的有益作用為AAA的治療提供了新方向，藥物等非侵入性手段干預(yù)AAA有望改變AAA僅可通過手術(shù)治療的現(xiàn)狀。隨著我國老齡化進(jìn)程的加快，AAA發(fā)病率逐年升高，實(shí)現(xiàn)AAA的無創(chuàng)性干預(yù)對預(yù)防或治療AAA具有重要的臨床意義。