• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    鐵及鐵死亡在肺癌方面的研究近況

    2020-10-19 13:13:08俞華林李鵬飛汪麗張春楊勁松
    醫(yī)學(xué)綜述 2020年18期
    關(guān)鍵詞:血紅素肺癌通路

    俞華林,李鵬飛,汪麗,張春,楊勁松

    (1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)腫瘤內(nèi)科,南京260000; 2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院眼科,江蘇 南通226001)

    隨著技術(shù)信息時(shí)代的不斷革新,越來越多的疾病及其發(fā)生發(fā)展機(jī)制被重新認(rèn)識(shí),腫瘤便是當(dāng)前急需被更深層次挖掘的一大類疾病。腫瘤治療方案的不斷更新為解決民生問題提供了重要保障,其中肺癌的研究不斷取得新突破,為人類帶來了新希望。肺癌是全世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)性病死率的主要原因,降低肺癌患者病死率不僅提高了人們戰(zhàn)勝更多疾病治療的信心,也將加快人類醫(yī)藥歷史進(jìn)步的新步伐[1]。肺癌及支氣管癌仍然是美國癌癥-死亡的主要原因,近10年,轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者總生存率不到5%,可見解決肺癌的治療問題仍是全人類的一大難題[2]。雖然目前有關(guān)肺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚未完全明確,但是肺癌的高復(fù)發(fā)性預(yù)示了其預(yù)后極差,因此更好地了解有關(guān)肺癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制將有助于指導(dǎo)臨床治療[3]。當(dāng)前備受研究者們關(guān)注的一方面是人體微量元素:鐵及其所參與的各種代謝過程;另一方面是一種新的細(xì)胞死亡模式,鐵死亡。有關(guān)鐵死亡的研究早在20世紀(jì)末就有報(bào)道,但目前關(guān)于肺癌鐵死亡的研究甚少。現(xiàn)就鐵、鐵代謝及鐵死亡在肺癌中的研究進(jìn)展予以綜述。

    1 鐵在機(jī)體的正常代謝

    人體的正常生長(zhǎng)離不開各種微量元素的調(diào)節(jié),鐵是最重要的膳食元素之一。許多重要的生物過程中均需要鐵,包括氧轉(zhuǎn)運(yùn)(血紅蛋白中的血紅素)、DNA生物合成(作為核糖核苷酸還原酶的輔助因子)和ATP生成(作為檸檬酸循環(huán)和電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈中許多蛋白質(zhì)的輔助鐵因子)。鐵具有氧化還原活性,可產(chǎn)生活性氧類(reactive oxygen species,ROS),導(dǎo)致氧化應(yīng)激并啟動(dòng)對(duì)于細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡至關(guān)重要的信號(hào)通路。

    西方人每天攝入鐵20~30 mg,中國人每天攝入鐵10~15 mg。食物中含血紅素鐵(有機(jī))和非血紅素鐵(無機(jī)),血紅素鐵在鐵總量中所占比例較小,主要存在于紅肉中,由于鐵鹽的不溶性,其較非血紅素鐵更易被人體吸收(15%~40%)[4]。此外,血紅素鐵可以作為一種亞硝化參與致癌過程,形成已知的致癌物質(zhì)n-亞硝基化合物,進(jìn)一步說明食用過量紅肉的致癌性[5]。非血紅素鐵是鐵總量的主要組成部分,主要存在于谷類、豆類和一些蔬菜中。人體對(duì)鐵的吸收主要受體內(nèi)鐵儲(chǔ)存量、缺氧和促紅細(xì)胞生成素活性的影響[6]。維生素C能夠極大地增強(qiáng)非血紅素鐵的吸收,而鈣對(duì)兩種形式的鐵的吸收均起作用[7]。

    機(jī)體鐵代謝穩(wěn)態(tài)包括鐵攝入、儲(chǔ)存及轉(zhuǎn)運(yùn)的動(dòng)態(tài)平衡穩(wěn)態(tài)。維持機(jī)體鐵代謝穩(wěn)態(tài)物質(zhì)有鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白、運(yùn)鐵蛋白受體1、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1、運(yùn)鐵素(唯一已知的細(xì)胞鐵外排泵)、鐵調(diào)素等。白細(xì)胞介素-6和脂質(zhì)-2是目前研究較為明確的在鐵儲(chǔ)存及轉(zhuǎn)運(yùn)穩(wěn)態(tài)中起作用的物質(zhì)[8]。

    非血紅素鐵在鐵還原酶(如十二指腸細(xì)胞色素B還原酶)的作用下,在腸腔內(nèi)由Fe3+還原為Fe2+,并通過二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)至腸細(xì)胞。而血紅素鐵是通過一種機(jī)制尚不明的方式被腸道細(xì)胞所吸收,并由血紅素加氧酶1代謝,釋放Fe2+。通過體外吸收的鐵是由膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)送到循環(huán)中,膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白一種高度穩(wěn)定的多跨膜蛋白,也是已知的哺乳動(dòng)物中唯一參與鐵輸出的蛋白。通過膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)輸出的Fe2+在腸上皮細(xì)胞基底外層由膜結(jié)合的多銅氧化酶催化再氧化,之后再加載在運(yùn)鐵蛋白上(運(yùn)鐵蛋白是一種在血漿中循環(huán)并將鐵輸送到外周組織的蛋白質(zhì)),全轉(zhuǎn)移蛋白(與兩個(gè)鐵原子結(jié)合)通過與大多數(shù)細(xì)胞表面表達(dá)的運(yùn)鐵蛋白受體結(jié)合,將鐵傳遞給細(xì)胞,隨后運(yùn)鐵蛋白受體1/運(yùn)鐵蛋白復(fù)合體發(fā)生內(nèi)吞作用,將鐵運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)。在機(jī)體中,F(xiàn)e3+經(jīng)鐵還原酶還原為Fe2+,并通過二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1在內(nèi)生膜中運(yùn)輸,輸入的Fe2+參與鐵代謝,瞬間轉(zhuǎn)入鐵池中。細(xì)胞內(nèi)鐵池可以進(jìn)行如下幾種功能:①與鐵依賴酶和蛋白質(zhì)結(jié)合行使功能;②與血紅素(線粒體膜轉(zhuǎn)運(yùn)后)和鐵硫團(tuán)簇結(jié)合發(fā)生反應(yīng);③儲(chǔ)存鐵蛋白。多余的鐵由鐵泵蛋白輔助輸出。通過這些過程吸收的鐵在巨噬細(xì)胞中被有效回收,巨噬細(xì)胞吞噬衰老的紅細(xì)胞,從血紅蛋白中提取鐵,并通過鐵泵蛋白介導(dǎo)的外排將鐵運(yùn)送回循環(huán)。系統(tǒng)肽激素鐵調(diào)素與鐵泵蛋白結(jié)合,促進(jìn)其磷酸化使溶酶體降解,對(duì)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的腸鐵吸收和鐵循環(huán)均有負(fù)調(diào)控作用。血清鐵被認(rèn)為是體內(nèi)鐵儲(chǔ)備的一種較低特異性的標(biāo)志物,而轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度已被證明能較好地反映組織鐵儲(chǔ)備[9]。直到研究者對(duì)鐵調(diào)控蛋白(如轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、還原酶、氧化酶、調(diào)控蛋白和鐵外排泵)的鑒定做出突破性進(jìn)展后,人們才能夠準(zhǔn)確地理解鐵在細(xì)胞和組織中的轉(zhuǎn)運(yùn),為后續(xù)研究的展開鋪墊了堅(jiān)實(shí)的基石[10]。鐵代謝的新調(diào)節(jié)劑,包括運(yùn)鐵蛋白、溶質(zhì)載體家族39,也稱為鋅鐵調(diào)控蛋白,包含14個(gè)成員,傳統(tǒng)上被理解為包含跨膜鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,可將細(xì)胞外Zn2+泵入細(xì)胞內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)了兩種鋅鐵調(diào)控蛋白-在鐵運(yùn)輸中起到至關(guān)重要的作用[11]。另外聚-結(jié)合蛋白在釋放鐵蛋白結(jié)合的鐵過程中起到了接受貨物受體的作用[12]。ROS是一種高度反應(yīng)的分子,能夠誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化和DNA氧化損傷,從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[13],ROS在細(xì)胞死亡中的研究已相對(duì)透徹,而在肺癌鐵死亡機(jī)制通路中的研究目前尚少。Yang等[14]研究發(fā)現(xiàn),使用鐵螯合劑或敲除核受體共激活劑4可以防止青蒿琥酯誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,可能與青蒿琥酯和增加的溶酶體鐵反應(yīng)生成ROS有關(guān),但具體上游下游及關(guān)鍵通路還不明確。

    2 鐵異常與腫瘤

    早年研究者證實(shí),鐵代謝失調(diào)和過量的鐵積累可增加癌癥風(fēng)險(xiǎn),促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),已有多個(gè)實(shí)驗(yàn)及流行病學(xué)研究證實(shí)了這一點(diǎn)[15]。雖然鐵在氧化還原反應(yīng)中起著重要作用,并作為體內(nèi)酶反應(yīng)的輔助因子,但是鐵在人體蓄積超負(fù)荷時(shí),可通過產(chǎn)生ROS增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。在癌細(xì)胞中,研究者已經(jīng)觀察到控制編碼調(diào)控鐵蛋白的轉(zhuǎn)錄本的機(jī)制受到干擾,包括微RNA、甲基化和乙?;牟町悾@些新發(fā)型可能最終為治療癌癥提供新的方案選擇。

    有研究證明,低頻磁場(chǎng)通過抑制細(xì)胞鐵代謝、穩(wěn)定p53蛋白、激活p53-miR-34a-E2F1/E2F3通路抑制肺癌發(fā)生發(fā)展[18]。也有研究表明,一些藥物可以通過激活鐵離子產(chǎn)生抗腫瘤作用,如柳氮磺吡啶和青蒿琥酯[19]。與正常細(xì)胞相比,癌細(xì)胞對(duì)鐵的依賴性更強(qiáng),表現(xiàn)為癌癥患者體內(nèi)鐵大量流失,這種現(xiàn)象稱為鐵成癮[20]。腫瘤患者體內(nèi)鐵失調(diào)常引發(fā)腫瘤患者的癌癥相關(guān)性貧血。有研究發(fā)現(xiàn),表皮生長(zhǎng)因子受體通過鐵蛋白的再分配調(diào)節(jié)鐵的穩(wěn)態(tài),增加細(xì)胞鐵的輸入,促進(jìn)肺癌的發(fā)展[21]。

    鐵具有催化氧化還原反應(yīng)的能力,鐵治療可能與氧化應(yīng)激有關(guān),肺是唯一易受氧化應(yīng)激影響的器官,關(guān)于鐵治療的相關(guān)研究也將受到研究者的關(guān)注。流行病學(xué)調(diào)查顯示,低頻磁場(chǎng)對(duì)機(jī)體生長(zhǎng)及疾病發(fā)生有影響[18]。體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí),低頻磁場(chǎng)可以誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)停滯、細(xì)胞衰老,抑制肺癌細(xì)胞鐵代謝,F(xiàn)onseca-Nunes等[16]研究小鼠肺癌模型發(fā)現(xiàn)低頻磁場(chǎng)(0.4 T,7.5 Hz),通過激活p53-miR-34a-E2F1/E2F3通路抑制鐵代謝,進(jìn)而抑制肺癌生長(zhǎng)。可見鐵元素的物理特性在肺癌乃至腫瘤的藥物治療、物理治療均可能發(fā)揮巨大作用。Wang等[22]研究表明,氧化鐵磁性納米顆粒是一種具有生物相容性和低毒性的納米材料,聯(lián)合一種從黃連根莖中分離得到的三萜苷類化合物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,以p53依賴的方式抑制非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)。鐵代謝失調(diào)引發(fā)肺癌的詳細(xì)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

    3 鐵死亡

    鐵死亡是一種由有毒脂質(zhì)過氧化集聚引起的非凋亡形式的細(xì)胞死亡方式,由Dixon等[23]在RAS(rat sarcoma)選擇性小分子藥物研究中提出,是一種具有鐵離子依賴性、氧化型的細(xì)胞死亡方式。鐵死亡無論在形態(tài)學(xué)、生物合成還是基因水平上與目前已知的細(xì)胞凋亡、副凋亡、脹亡、自噬、壞死、角化、焦亡及其他形式的細(xì)胞死亡均不同。細(xì)胞內(nèi)ROS的積累是鐵死亡的直接原因之一。

    研究觀察到高間充質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)在人類癌細(xì)胞系和細(xì)胞質(zhì)中的耐藥特性,它依賴于一種可藥物化的脂質(zhì)過氧化物酶途徑,這種途徑可防止鐵中毒[24]。Yang等[25]研究這種脂質(zhì)代謝依賴于聚集在磷脂谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)4上的通路,GPX4是一種含硒半胱氨酸的酶,能分解脂質(zhì)過氧化物,阻止鐵介導(dǎo)的過氧化物反應(yīng),導(dǎo)致鐵死亡。鐵死亡是一種鐵依賴的細(xì)胞調(diào)節(jié)性死亡方式,而調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡在維持正常細(xì)胞的生長(zhǎng)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定以及快速增殖類疾病(如腫瘤)的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。具有代表性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式的比較,見表1。

    有關(guān)鐵死亡發(fā)生的機(jī)制,目前研究主要有三大類:鐵穩(wěn)態(tài)[37]、氧化應(yīng)激[38-39]、谷氨酸異常所引起的興奮性毒性[40]。三者相輔相成、相互作用,共同促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生發(fā)展。鐵死亡的形態(tài)學(xué)特征主要為掃描電鏡下內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的皺縮、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜密度的增加,而線粒體氧化呼吸鏈傳遞受損所致的氧化還原損傷主要為線粒體腫脹[41]。鐵死亡在代謝方面的改變主要包括:①細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽減少,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)還原解毒系統(tǒng)受損;②細(xì)胞內(nèi)鐵聚焦;③脂質(zhì)過氧化細(xì)胞膜以及亞細(xì)胞器膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化[42]?,F(xiàn)階段鐵死亡檢測(cè)主要基于以上三點(diǎn)代謝改變,如細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽檢測(cè)、鐵檢測(cè)、丙二醛檢測(cè)[43]。鐵死亡在基因組學(xué)方面主要是以谷氨酸/胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)以及下游的GPX4為中心的基因蛋白組學(xué)研究。研究表明,含鐵血紅素加氧酶-1在鐵死亡通路中發(fā)揮了作用,缺氧誘導(dǎo)因子通過鐵死亡相關(guān)基因(儲(chǔ)鐵效應(yīng)元件結(jié)合蛋白2基因、ATP5G3、Cs及Rp18)影響鐵死亡進(jìn)程[44]。

    4 鐵死亡在肺癌方面的研究

    鐵死亡主要聚焦于腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)等疾病的發(fā)生方面。Yagoda等[45]在K-ras突變的A549肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)鐵死亡。近年來文獻(xiàn)報(bào)道,野生型和突變型的p53均可以在ROS累積的條件下,通過抑制細(xì)胞表面氨基酸運(yùn)載蛋白的表達(dá),阻止細(xì)胞攝取胱氨酸誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡[46]。Vu和Vassilev[47]研究發(fā)現(xiàn),半胱氨酸脫硫酶是一種鐵硫團(tuán)簇生物合成酶,它從半胱氨酸中攝取硫并用于生物合成鐵硫族,是氧化損傷敏感的蛋白質(zhì)輔因子,存在于48種人類酶中,并通過維持鐵硫輔因子,在高氧張力下保護(hù)細(xì)胞不發(fā)生鐵死亡。半胱氨酸脫硫酶和細(xì)胞色素轉(zhuǎn)運(yùn)的協(xié)同抑制可在體外誘導(dǎo)鐵離子增多,抑制腫瘤生長(zhǎng)。高氧濃度可加速鐵硫族的降解,而充足的鐵硫族是保證腫瘤細(xì)胞行使基本功能的重要基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn),肺癌中可以檢出半胱氨酸脫硫酶,位于肺腺癌中存在的基因組擴(kuò)增區(qū)域,在分化良好的腺癌中表達(dá)最高。這種酶對(duì)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)必不可少,它的檢出進(jìn)一步說明了鐵硫族在肺癌細(xì)胞中需求量大,一旦鐵硫族匱乏就會(huì)通過刺激鐵饑餓反應(yīng)激活肺癌細(xì)胞鐵死亡敏感通路[48]。鐵死亡誘導(dǎo)原件和鐵死亡在肺癌的發(fā)生發(fā)展中起著不可或缺的作用。

    表1 具有代表性的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式的比較

    Matsushita等[46]通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)第一個(gè)鐵死亡誘導(dǎo)復(fù)合物Erastin和ras選擇性致死化物3。Erastin是一種鐵死亡誘導(dǎo)劑,可以抑制胱氨酸的導(dǎo)入,并降低谷胱甘肽水平,從而誘導(dǎo)鐵死亡。Erastin在肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、白血病等中誘導(dǎo)鐵死亡均有報(bào)道[49]。胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路的激活被認(rèn)為是鐵死亡的標(biāo)志之一,ERK水平與鐵死亡進(jìn)程呈正相關(guān)[50]。鐵螯合劑主要阻斷鐵死亡發(fā)生,目前已用于臨床治療,包括親脂性鐵螯合劑(氧合酶、氧化性多不飽和脂肪酸、去鐵胺)。體內(nèi)、體外及臨床前研究證明,鐵螯合劑可抑制腫瘤的生長(zhǎng),為腫瘤的治療進(jìn)一步提供了選擇方案;但臨床數(shù)據(jù)顯示,許多腫瘤鐵螯合劑對(duì)腫瘤無效,包括肺癌[51],可能與鐵螯合劑在實(shí)體腫瘤中的藥動(dòng)學(xué)相關(guān),也可能與晚期肺癌細(xì)胞低氧濃度有關(guān)。所以,不能排除鐵螯合劑對(duì)早期肺癌細(xì)胞有效的可能,這也為研究早期肺癌治療提供了新思路。目前關(guān)于鐵死亡誘導(dǎo)劑的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究均逐步增多,誘導(dǎo)鐵死亡的臨床研究藥物見表2,誘導(dǎo)鐵死亡的實(shí)驗(yàn)研究藥物見表3。

    鐵死亡是一種程序性壞死,其免疫原性較凋亡強(qiáng)。由于與分子模式釋放相關(guān)的損傷,鐵死亡過程被認(rèn)為是一種促炎過程,但是研究者們認(rèn)為鐵死亡與壞死性炎癥之間并沒有直接關(guān)聯(lián)。鐵死亡通過傳遞趨化信號(hào),在腫瘤部位具有招募和激活免疫細(xì)胞的能力,為鐵死亡誘導(dǎo)劑作為檢查點(diǎn)抑制劑等抗腫瘤免疫治療增強(qiáng)劑提供了可能。事實(shí)上,當(dāng)小鼠腫瘤異種移植體在超細(xì)納米顆粒誘導(dǎo)下發(fā)生鐵死亡時(shí),腫瘤內(nèi)可觀察到大量免疫細(xì)胞。雖然目前對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)物所發(fā)揮作用的機(jī)制了解尚少,但鐵死亡可能為逆轉(zhuǎn)耐藥性和增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)提供一種新的抗癌治療方案。盡管鐵死亡在癌癥治療中被寄予了很高的希望,但在臨床前期研究和臨床應(yīng)用中仍有大量問題亟須解決,如在不同研究背景下觀察p53或ras突變的癌細(xì)胞存在的復(fù)雜性;另外,GPX4作為鐵死亡抑制劑會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟的發(fā)育功能,這些均增加了研究和實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用的難度。

    表2 誘導(dǎo)鐵死亡的臨床研究藥物

    表3 誘導(dǎo)鐵死亡的實(shí)驗(yàn)性研究藥物

    研究發(fā)現(xiàn),順鉑是A549和HCT116細(xì)胞中鐵死亡及細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑,其機(jī)制可能與順鉑引起的還原型谷胱甘肽的消耗和GPX4的失活有關(guān)[57]。此外,順鉑和Eaststin的聯(lián)合治療對(duì)抗腫瘤活性顯示出明顯的協(xié)同作用,可能與谷胱甘肽下調(diào)以及GPX失活刺激Erastin通路有關(guān),最終導(dǎo)致肺癌細(xì)胞通過鐵離子減少對(duì)順鉑產(chǎn)生敏感性,為包括肺癌在內(nèi)的許多腫瘤化療藥提供了抗癌新思路。Gai等[62]研究出對(duì)乙酰氨基酚通過對(duì)非小細(xì)胞肺癌NRF2-血紅素加氧酶-1信號(hào)通路的調(diào)控,進(jìn)一步增加Erastin的敏感性進(jìn)而誘導(dǎo)鐵死亡。根據(jù)ONCOMINE數(shù)據(jù)庫、臨床標(biāo)本和細(xì)胞操作的結(jié)果顯示,GPX4在非小細(xì)胞肺癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)上調(diào),GPX4在大多數(shù)腫瘤組織中表達(dá)水平高于正常組織;GPX4在肺腺癌中表達(dá)水平高于肺鱗癌,而高表達(dá)的GPX4預(yù)測(cè)肺癌預(yù)后極差。Lai等[63]研究發(fā)現(xiàn),絲氨酸蘇氨酸酪氨酸激酶1與GPX4在非小細(xì)胞肺癌中均高表達(dá),過表達(dá)的絲氨酸蘇氨酸酪氨酸激酶1可以抑制鐵死亡,通過敲低GPX4可以逆轉(zhuǎn)這種抑制作用。具體作用通路還有待研究者深入挖掘。周期蛋白依賴性激酶是細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變的驅(qū)動(dòng)因子。Kuang等[64]研究表明,周期蛋白依賴性激酶1抑制劑和鐵缺乏是針對(duì)信號(hào)通路糖蛋白130/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3靶點(diǎn)的潛在治療肺癌策略。目前已有研究顯示,鐵死亡在胰導(dǎo)管腺癌、肝癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、膠質(zhì)瘤等腫瘤發(fā)生發(fā)展的通路機(jī)制。而更多關(guān)于鐵死亡在肺癌的機(jī)制通路及治療方案尚待進(jìn)一步探索。

    目前有關(guān)血清鐵水平與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估性研究較多,雖然減少鐵在肺癌患者體內(nèi)的貯存有利于抑癌,但這并不一定意味著血清鐵水平的升高就一定會(huì)促進(jìn)肺癌的生長(zhǎng)。有薈萃分析表明,血清鐵水平與肺癌風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性[51]。而Ward等[65]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示,較高血清鐵的攝入與肺癌風(fēng)險(xiǎn)有一定關(guān)系。因此,相關(guān)研究有待持續(xù)跟進(jìn)。

    5 小 結(jié)

    鐵死亡在抗腫瘤治療中有很大潛力,為一些藥物的臨床效用研究提供了新途徑,起到老藥新用、新藥再用的效果。但是仍有很多問題尚待研究,如鐵死亡激發(fā)機(jī)體免疫原性引發(fā)機(jī)體適應(yīng)性的具體發(fā)生分子機(jī)制目前仍不清楚;在鐵死亡發(fā)生機(jī)制中,具體哪些脂類物質(zhì)被氧化,以及在分子水平是通過何種方式與其他細(xì)胞死亡形式相互作用等問題亟待解決。對(duì)鐵死亡的深入研究有助于更充分認(rèn)識(shí)相關(guān)疾病的發(fā)生進(jìn)展機(jī)制。鐵死亡抑制劑在一定程度上能夠延緩疾病進(jìn)程,減輕患者病情,這可能作為今后基礎(chǔ)機(jī)制研究和臨床應(yīng)用的切入點(diǎn),在腫瘤的治療和預(yù)防中發(fā)揮作用。隨著肺癌檢出率的提高,在原有的手術(shù)、化療、放療、分子靶向、免疫治療等治療基礎(chǔ)上,更多新的有效治療不斷被挖掘。

    猜你喜歡
    血紅素肺癌通路
    中醫(yī)防治肺癌術(shù)后并發(fā)癥
    對(duì)比增強(qiáng)磁敏感加權(quán)成像對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤檢出的研究
    Kisspeptin/GPR54信號(hào)通路促使性早熟形成的作用觀察
    microRNA-205在人非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義
    血紅素氧合酶-1與急性腎損傷研究新進(jìn)展
    proBDNF-p75NTR通路抑制C6細(xì)胞增殖
    基于肺癌CT的決策樹模型在肺癌診斷中的應(yīng)用
    血紅素加氧酶-1對(duì)TNF-α引起內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損傷的保護(hù)作用
    通路快建林翰:對(duì)重模式應(yīng)有再認(rèn)識(shí)
    Hippo/YAP和Wnt/β-catenin通路的對(duì)話
    遺傳(2014年2期)2014-02-28 20:58:11
    精品无人区乱码1区二区| 欧美一级a爱片免费观看看| 久久久久久久久中文| 欧美最新免费一区二区三区| 在线观看一区二区三区| 免费大片18禁| 成年免费大片在线观看| 中文资源天堂在线| 日韩人妻高清精品专区| 欧美一区二区国产精品久久精品| bbb黄色大片| 成人美女网站在线观看视频| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲av成人av| 男插女下体视频免费在线播放| 国产精品久久电影中文字幕| 国产黄片美女视频| 久久亚洲精品不卡| 91久久精品国产一区二区成人| 欧美丝袜亚洲另类 | www日本黄色视频网| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲人成伊人成综合网2020| 中文资源天堂在线| 91av网一区二区| 极品教师在线免费播放| 欧美丝袜亚洲另类 | 免费人成视频x8x8入口观看| x7x7x7水蜜桃| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲av成人精品一区久久| av专区在线播放| 国产精品久久久久久久电影| 国产精品人妻久久久影院| 一边摸一边抽搐一进一小说| 久久国产精品人妻蜜桃| 日韩欧美 国产精品| 亚洲av美国av| 麻豆成人午夜福利视频| 中文字幕高清在线视频| 亚洲精品一区av在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产精品一区www在线观看 | 欧美成人性av电影在线观看| 免费看日本二区| 伦精品一区二区三区| 99国产极品粉嫩在线观看| 九九热线精品视视频播放| 成人性生交大片免费视频hd| 中文字幕av在线有码专区| 午夜福利高清视频| 我要看日韩黄色一级片| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产欧美日韩精品一区二区| 日韩精品青青久久久久久| 色综合站精品国产| 最新在线观看一区二区三区| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 18禁黄网站禁片免费观看直播| 免费大片18禁| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 尾随美女入室| 精华霜和精华液先用哪个| 天美传媒精品一区二区| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 伦理电影大哥的女人| 久久精品国产自在天天线| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 日本在线视频免费播放| 成年女人看的毛片在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美+日韩+精品| 午夜福利18| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产单亲对白刺激| 免费无遮挡裸体视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲av电影不卡..在线观看| 熟女电影av网| 麻豆国产97在线/欧美| 国产成人aa在线观看| 成人欧美大片| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国产精品久久视频播放| 精品国内亚洲2022精品成人| 亚洲乱码一区二区免费版| 免费观看人在逋| 久久草成人影院| 国内精品一区二区在线观看| 一区福利在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 国产色爽女视频免费观看| 久久精品91蜜桃| 国产欧美日韩精品亚洲av| 在线免费十八禁| 中文字幕高清在线视频| 午夜a级毛片| 精品久久久久久久末码| 国产色婷婷99| 欧美+亚洲+日韩+国产| av在线天堂中文字幕| 欧美3d第一页| 又紧又爽又黄一区二区| 国产一区二区在线av高清观看| 51国产日韩欧美| 91在线观看av| 一区福利在线观看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 男人舔奶头视频| 免费看美女性在线毛片视频| 久久久久精品国产欧美久久久| 全区人妻精品视频| 露出奶头的视频| 国产69精品久久久久777片| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 久久中文看片网| 国产91精品成人一区二区三区| a在线观看视频网站| 精品久久久久久久久久免费视频| 村上凉子中文字幕在线| 丝袜美腿在线中文| av在线老鸭窝| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 精品久久久久久久久久久久久| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 乱人视频在线观看| 一本精品99久久精品77| 久久欧美精品欧美久久欧美| 毛片一级片免费看久久久久 | 国产精品福利在线免费观看| 国模一区二区三区四区视频| 免费av观看视频| eeuss影院久久| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产综合懂色| 国产精品综合久久久久久久免费| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品永久免费网站| 麻豆久久精品国产亚洲av| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产精品伦人一区二区| 三级国产精品欧美在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 国产精品一区二区免费欧美| 欧美日本亚洲视频在线播放| 久久国内精品自在自线图片| 赤兔流量卡办理| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 亚洲精品粉嫩美女一区| 美女高潮的动态| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 国产精品爽爽va在线观看网站| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲精品国产成人久久av| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产精品98久久久久久宅男小说| 成年女人永久免费观看视频| 精品午夜福利视频在线观看一区| 两个人的视频大全免费| 久久亚洲真实| 国产亚洲精品av在线| 精华霜和精华液先用哪个| 一级毛片久久久久久久久女| 熟女人妻精品中文字幕| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| av在线亚洲专区| 又粗又爽又猛毛片免费看| 久久人人爽人人爽人人片va| 在线观看午夜福利视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| av在线亚洲专区| 国产av在哪里看| 露出奶头的视频| 51国产日韩欧美| 国产av麻豆久久久久久久| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 床上黄色一级片| 成人av在线播放网站| 中文字幕av成人在线电影| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产精品爽爽va在线观看网站| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 村上凉子中文字幕在线| 久99久视频精品免费| 尾随美女入室| 少妇的逼好多水| 国产精品久久久久久久久免| 此物有八面人人有两片| 久久九九热精品免费| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲av美国av| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲精品在线观看二区| 日本一二三区视频观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 嫩草影院入口| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲第一电影网av| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲自偷自拍三级| 丝袜美腿在线中文| 久久久久精品国产欧美久久久| 在线观看66精品国产| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 真实男女啪啪啪动态图| 国产乱人伦免费视频| 久久久久久伊人网av| 毛片一级片免费看久久久久 | 黄色配什么色好看| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久久久久久精品吃奶| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 欧美不卡视频在线免费观看| 少妇被粗大猛烈的视频| 欧美zozozo另类| 内地一区二区视频在线| 精品福利观看| 亚洲美女视频黄频| 欧美黑人巨大hd| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 日韩欧美三级三区| 精品人妻熟女av久视频| av在线亚洲专区| 亚洲国产精品sss在线观看| 免费人成视频x8x8入口观看| 俺也久久电影网| av国产免费在线观看| 国产黄色小视频在线观看| 在线播放国产精品三级| 亚洲一区二区三区色噜噜| 久久久久久大精品| 成人亚洲精品av一区二区| 99久久九九国产精品国产免费| 美女大奶头视频| 亚洲av免费在线观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产麻豆成人av免费视频| 国产亚洲精品av在线| 国产免费一级a男人的天堂| 日本精品一区二区三区蜜桃| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 麻豆一二三区av精品| 久久久午夜欧美精品| 亚洲精品日韩av片在线观看| 九色成人免费人妻av| 成人av在线播放网站| 赤兔流量卡办理| 日韩欧美精品v在线| 一区二区三区四区激情视频 | 18禁黄网站禁片免费观看直播| 舔av片在线| 能在线免费观看的黄片| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 看片在线看免费视频| 国产精品一及| 国产久久久一区二区三区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 美女 人体艺术 gogo| 欧美区成人在线视频| а√天堂www在线а√下载| 亚洲av成人精品一区久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| av.在线天堂| 欧美成人性av电影在线观看| 成人精品一区二区免费| 哪里可以看免费的av片| av在线老鸭窝| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 精品日产1卡2卡| 日韩精品青青久久久久久| 午夜福利在线观看吧| 国内精品久久久久精免费| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产69精品久久久久777片| 两个人的视频大全免费| 国产精品久久视频播放| 国产精品久久电影中文字幕| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲在线观看片| 91久久精品电影网| 久久精品综合一区二区三区| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 日韩中字成人| 毛片一级片免费看久久久久 | 直男gayav资源| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲av.av天堂| 国产淫片久久久久久久久| 国产亚洲精品av在线| 3wmmmm亚洲av在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 人人妻人人看人人澡| 精华霜和精华液先用哪个| 春色校园在线视频观看| 国产av麻豆久久久久久久| 搡老岳熟女国产| 久久久久九九精品影院| 麻豆一二三区av精品| 3wmmmm亚洲av在线观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 在线国产一区二区在线| 少妇被粗大猛烈的视频| 毛片女人毛片| 赤兔流量卡办理| 国产欧美日韩精品亚洲av| 又爽又黄a免费视频| 午夜福利欧美成人| 如何舔出高潮| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 国产精品av视频在线免费观看| 在线看三级毛片| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲av免费高清在线观看| 在线a可以看的网站| 一个人观看的视频www高清免费观看| 91狼人影院| 欧美性猛交黑人性爽| 国产欧美日韩精品一区二区| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 久久久久久久亚洲中文字幕| 久久中文看片网| 又爽又黄a免费视频| 亚洲美女视频黄频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 黄色女人牲交| 国产大屁股一区二区在线视频| 99久久精品热视频| 日韩欧美国产在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国内精品久久久久精免费| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 免费电影在线观看免费观看| 精品一区二区三区av网在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 免费在线观看日本一区| 精品久久国产蜜桃| 成人一区二区视频在线观看| 色综合站精品国产| 国产探花在线观看一区二区| 床上黄色一级片| 久久人妻av系列| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产精品永久免费网站| 久久中文看片网| 老女人水多毛片| 国产91精品成人一区二区三区| 国产在视频线在精品| 一进一出好大好爽视频| 99热这里只有是精品50| 有码 亚洲区| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 在线免费观看的www视频| 午夜久久久久精精品| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 亚洲图色成人| 精品乱码久久久久久99久播| 成人综合一区亚洲| 麻豆国产97在线/欧美| 国产av麻豆久久久久久久| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 欧美潮喷喷水| 欧美一区二区国产精品久久精品| 国产精品人妻久久久久久| 久久久久久久午夜电影| 在线播放无遮挡| 成人特级av手机在线观看| 人人妻人人看人人澡| 嫩草影院精品99| 看片在线看免费视频| 亚洲综合色惰| 91久久精品国产一区二区三区| 国产伦人伦偷精品视频| 又爽又黄a免费视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产成人影院久久av| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美人与善性xxx| 我的女老师完整版在线观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| ponron亚洲| 国产成人aa在线观看| 午夜福利在线在线| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 黄色女人牲交| 淫妇啪啪啪对白视频| 有码 亚洲区| 在线国产一区二区在线| 日本爱情动作片www.在线观看 | 欧美一区二区精品小视频在线| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 国产乱人视频| 国产单亲对白刺激| 草草在线视频免费看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 丰满人妻一区二区三区视频av| 男女那种视频在线观看| 亚洲熟妇熟女久久| 国产精品人妻久久久久久| 免费大片18禁| 亚洲av二区三区四区| 嫁个100分男人电影在线观看| 真人做人爱边吃奶动态| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 久久6这里有精品| h日本视频在线播放| 午夜免费激情av| 999久久久精品免费观看国产| av女优亚洲男人天堂| 亚洲av中文av极速乱 | 他把我摸到了高潮在线观看| 国产探花在线观看一区二区| av在线天堂中文字幕| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 99riav亚洲国产免费| 精品一区二区三区人妻视频| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲精品成人久久久久久| 日本三级黄在线观看| 亚洲av美国av| 欧美高清成人免费视频www| 国产伦人伦偷精品视频| 小说图片视频综合网站| 亚洲国产色片| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 真人一进一出gif抽搐免费| 久久精品人妻少妇| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 亚洲中文日韩欧美视频| 两个人视频免费观看高清| 国产高清不卡午夜福利| 久99久视频精品免费| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲电影在线观看av| bbb黄色大片| 成人三级黄色视频| 国产在视频线在精品| 九色成人免费人妻av| 搡老熟女国产l中国老女人| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产午夜福利久久久久久| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 91av网一区二区| 又爽又黄a免费视频| 九色成人免费人妻av| 亚洲性久久影院| 中亚洲国语对白在线视频| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 哪里可以看免费的av片| 欧美人与善性xxx| videossex国产| 免费在线观看影片大全网站| 性欧美人与动物交配| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 精品久久久噜噜| or卡值多少钱| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 免费观看人在逋| 特级一级黄色大片| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 国产精品野战在线观看| 天堂√8在线中文| 乱码一卡2卡4卡精品| 我的女老师完整版在线观看| 99久久精品一区二区三区| 免费看美女性在线毛片视频| 在线观看免费视频日本深夜| 午夜激情福利司机影院| 亚洲美女视频黄频| av专区在线播放| 亚洲av第一区精品v没综合| 九九在线视频观看精品| 很黄的视频免费| 欧美bdsm另类| 啦啦啦韩国在线观看视频| 一个人免费在线观看电影| 精品不卡国产一区二区三区| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 久久精品国产自在天天线| 国产精品一区二区免费欧美| 欧美一区二区亚洲| 一级黄色大片毛片| 精品无人区乱码1区二区| 国产主播在线观看一区二区| 99久久精品一区二区三区| 久久久久久国产a免费观看| 国产精品永久免费网站| 成人一区二区视频在线观看| 黄色女人牲交| 免费黄网站久久成人精品| 成人三级黄色视频| 免费在线观看成人毛片| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 51国产日韩欧美| 日韩欧美国产一区二区入口| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲专区中文字幕在线| 可以在线观看的亚洲视频| 一区二区三区高清视频在线| 真人一进一出gif抽搐免费| 悠悠久久av| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 久久热精品热| 午夜激情欧美在线| 欧美+亚洲+日韩+国产| aaaaa片日本免费| 日韩欧美精品v在线| 91麻豆av在线| 久久亚洲精品不卡| 99久久成人亚洲精品观看| 精品乱码久久久久久99久播| 亚洲人成网站高清观看| 欧美精品国产亚洲| 国产激情偷乱视频一区二区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 亚洲av成人av| 亚洲,欧美,日韩| 久久九九热精品免费| 国产真实伦视频高清在线观看 | 听说在线观看完整版免费高清| 欧美日韩综合久久久久久 | av在线蜜桃| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 欧美精品啪啪一区二区三区| 在线免费十八禁| avwww免费| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 毛片一级片免费看久久久久 | 精品欧美国产一区二区三| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 免费观看精品视频网站| 免费人成视频x8x8入口观看| 97碰自拍视频| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲一区二区三区色噜噜| 特大巨黑吊av在线直播| 国产一区二区亚洲精品在线观看| av福利片在线观看| 很黄的视频免费| 在线免费观看的www视频| 特级一级黄色大片| av女优亚洲男人天堂| 成人国产麻豆网| a级一级毛片免费在线观看| 午夜福利在线观看吧| 欧美日本亚洲视频在线播放| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲av熟女| ponron亚洲| 黄色丝袜av网址大全| 国产精品女同一区二区软件 | 成年女人毛片免费观看观看9| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产中年淑女户外野战色| 久久久久久久久大av| 尾随美女入室| 精品欧美国产一区二区三| 日韩精品有码人妻一区| 22中文网久久字幕| 亚洲久久久久久中文字幕| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 国产精品久久久久久久电影| 特大巨黑吊av在线直播| 成人特级av手机在线观看| 国产精品久久久久久久电影| 精品日产1卡2卡| a级毛片a级免费在线| 九九在线视频观看精品| 极品教师在线视频| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 成年女人毛片免费观看观看9| 国产一区二区激情短视频| 国产高清不卡午夜福利| 欧美色视频一区免费| 日本与韩国留学比较| 成年人黄色毛片网站| 中文字幕免费在线视频6| 亚洲美女视频黄频| 国产av一区在线观看免费| 88av欧美| 国产精品野战在线观看| av在线天堂中文字幕| 亚洲国产精品合色在线| 最近中文字幕高清免费大全6 | 波多野结衣高清无吗| 如何舔出高潮| 99热只有精品国产| 看黄色毛片网站| 91久久精品国产一区二区成人| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 少妇丰满av| 免费观看精品视频网站| 超碰av人人做人人爽久久|