陰道分娩后胎盤植入治療的研究進展

劉穎燕，馬薇,，安金蘭，齊瑤

(1.西北民族大學醫(yī)學部，蘭州 730030； 2.甘肅省第二人民醫(yī)院婦產科，蘭州 730000)

胎盤植入是指因子宮蛻膜發(fā)育不良[1]或手術導致子宮內膜缺陷，妊娠期胎盤絨毛黏附或侵入子宮肌層，導致胎兒娩出后胎盤無法自行剝離，嚴重時可出現產后出血甚至危及患者的生命[2]。國外研究報道胎盤植入的發(fā)病率為0.23%[3]，妊娠期主要以彩色多普勒超聲、磁共振成像作為診斷依據，但最終確診需根據剖宮產術中或陰道分娩時所見及分娩后子宮胎盤組織的病理學診斷[4]。陰道分娩過程中的胎盤植入的判斷以第三產程中胎兒娩出30 min后，胎盤不能自行娩出，伴或不伴陰道出血，人工剝離胎盤困難，僅剝離部分胎盤組織或胎盤組織完全不能剝離作為診斷依據[5]。近年來隨著胎盤植入發(fā)生率逐漸升高，臨床工作者對其治療方式越發(fā)關注。據國內外研究報道顯示[6-7]，隨著患者保留子宮意愿的不斷增強，應慎重選擇傳統(tǒng)的子宮切除術進行胎盤植入治療，藥物治療和介入手術等保守性治療逐漸受到臨床工作者及患者的關注。但由于胎盤植入引起的產后出血、感染等相關并發(fā)癥較多，臨床上對治療方式的選擇仍存在一定的爭議?，F就陰道分娩后胎盤植入的治療進展進行綜述。

1 藥物治療

1.1米非司酮 米非司酮為19-去甲基睪酮的衍生物，是一種抗孕激素，主要用于早期藥物流產、中晚期引產、緊急避孕、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、婦科癌癥等方面的治療。有研究表明，米非司酮可通過增加p53蛋白的陽性率，減少Bcl-2的表達，促進細胞凋亡[8]。同時，米非司酮通過抑制整合素β2、整合素β3的表達、血管內皮生長因子的分泌，抑制新生血管的形成和細胞的遷徙。米非司酮作為一種甾體激素拮抗劑，在胎盤植入的治療中與子宮內膜的孕激素受體結合，親和力約是黃體酮的5倍，使體內孕激素不能發(fā)揮作用，促進蛻膜細胞凋亡，引起胎盤組織變性、壞死。同時，米非司酮對雌激素受體的親和力較弱，可抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素的釋放，從而抑制黃體生成素的形成，促進子宮內膜萎縮。但對糖皮質激素受體同樣具有較強的親和力[9]。米非司酮能增強子宮對前列腺素的敏感性，促進子宮收縮，加速胎盤組織脫落或吸收。Gui 等[10]研究發(fā)現，經米非司酮治療后，部分胎盤植入患者的胎盤可自行排出。林麗斌[11]研究表明，給予經陰道分娩后出現胎盤殘留的12例患者口服米非司酮50 mg，每12小時一次，治療1周后復查彩色多普勒超聲殘留胎盤基底血流信號明顯減少；治療2～5周后，血β-人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotrophin，β-HCG)降至正常水平；治療2～6周后，陰道出血停止，治療期間12例患者均未出現晚期產后出血、肝腎功能損害、產褥感染、明顯藥物不良反應等并發(fā)癥。李玲和王婷婷[12]對40例產后胎盤植入患者予口服米非司酮 25 mg，每日2次，連續(xù)7 d，第8天開始予口服米非司酮25 mg，每日1次。其中28例在治療7 d后復查彩色多普勒超聲提示未見明顯殘留，8例在治療14 d后復查彩色多普勒超聲提示宮腔回聲正常，表明米非司酮可有效促進胎盤組織變性、壞死、脫落，但采用米非司酮治療陰道分娩后發(fā)現胎盤植入者需嚴格掌握其適應證。米非司酮適用于子宮出血已控制，陰道出血較少，胎盤植入較淺、面積較小且無米非司酮藥物禁忌證(無心、肝、腎疾病及腎上腺皮質功能不全等禁忌證)的患者。

1.2甲氨蝶呤 甲氨蝶呤具有抗腫瘤活性，主要通過競爭性抑制葉酸還原酶，干擾DNA、蛋白質的合成，抑制惡性腫瘤細胞的快速增殖復制。有研究發(fā)現，滋養(yǎng)細胞對甲氨蝶呤極為敏感，可通過抑制滋養(yǎng)細胞分裂、增殖使胎盤組織壞死脫落[13]。但甲氨蝶呤也作用于全身其他正常細胞。早期毒性反應主要表現為口腔黏膜潰瘍。大劑量的甲氨蝶呤還可導致骨髓抑制、嚴重胃腸道反應等，其中白細胞減少、惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能損害等較為常見。國外研究報道顯示，約5%的胎盤植入患者每周接受530 mg甲氨蝶呤即可出現貧血、白細胞減少、血小板減少或全血細胞減少[14]。Zhang等[15]研究發(fā)現在超聲引導下局部多點注射甲氨蝶呤可提高胎盤植入患者的胎盤自行排除率。但臨床上較少單一使用甲氨蝶呤治療胎盤植入，且臨床研究發(fā)現甲氨蝶呤聯合米非司酮治療胎盤植入的效果更佳。王衛(wèi)珍[16]對比單用甲氨蝶呤與甲氨蝶呤聯合米非司酮治療胎盤植入發(fā)現，單用甲氨蝶呤可降低血β-HCG和血孕酮水平，并使其逐漸達到正常，但聯合使用米非司酮患者的血β-HCG和血孕酮水平降低時間更短，且惡心、嘔吐、肝腎功能損害等不良反應發(fā)生率降低。吳侃倪和黨玉霞[17]研究發(fā)現，甲氨蝶呤聯合使用米非司酮不僅在促進胎盤排出、血β-HCG轉陰方面優(yōu)于單用甲氨蝶呤，還能促進黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇水平升高，降低不良反應發(fā)生率并促進性激素水平的恢復。綜上所述，甲氨蝶呤可用于生命體征穩(wěn)定，陰道出血少，無血液系統(tǒng)疾病、無肝腎功能嚴重損害等甲氨蝶呤藥物禁忌證的胎盤植入患者，且米非司酮聯合甲氨蝶呤治療胎盤植入效果更佳。但甲氨蝶呤可作用于全身其他正常細胞，避免長期、大劑量使用，且需嚴密觀察全身不良反應。

2 高強度聚焦超聲

高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound,HIFU)是將超聲波聚焦后穿透體表組織到達體內腫瘤區(qū)域，該區(qū)域溫度瞬間達到60～100 ℃,使蛋白迅速變性及凝固性壞死,對腫瘤細胞形成不可逆損傷的一種新型無創(chuàng)治療技術。國外研究顯示，HIFU不會損害腫瘤周邊正常組織[18-20]。田虹和鄒建中[21]研究報道，HIFU應用于胎盤植入的患者時，將超聲波聚焦于胎盤植入的部位,通過其熱效應使胎盤絨毛組織變性、壞死、脫落，與子宮肌層分離；通過其空化效應損傷胎盤組織細胞DNA，破壞細胞膜結構，促使細胞凋亡，抑制細胞的生長和增殖；通過破壞胎盤組織內血管內皮細胞,使胎盤組織缺血性壞死脫落。Bai等[22]研究顯示，HIFU不會增加胎盤植入患者感染的風險。劉曉芳等[23]對15例經HIFU 治療患者立即行六氟化硫微泡造影,14例提示無明顯血流信號，植入胎盤組織完全缺血壞死，14例患者術后3 d血β-HCG水平明顯下降，復查彩色多普勒超聲提示12例宮腔內無胎盤組織殘留,術后1周治愈率達100%。張雪梅等[24]研究發(fā)現，HIFU最大的優(yōu)勢在于對卵巢功能無明顯影響,可以更好地保護患者的生育能力。故對于陰道分娩后生命體征平穩(wěn)，陰道出血少，對保留生育功能有強烈意愿的胎盤植入患者,HIFU是一種有效、無創(chuàng)的治療方法，但需充分考慮胎盤植入的面積及深度。胎盤植入面積過大、植入子宮肌層深度較深時，HIFU輻照時間長，輻照能量高，患者的疼痛、局部皮膚的燙傷、周圍組織損傷的風險會增加，且需具備豐富HIFU臨床經驗的醫(yī)師及技術人員進行治療，理想的HIFU治療劑量既能保證植入胎盤組織完全凝固性壞死，又能保證靶區(qū)外組織的安全。

3 子宮動脈化療栓塞

子宮動脈化療栓塞(uterine artery chemoembolization,UACE)是經股動脈穿刺插管進入子宮動脈，行造影明確子宮動脈的形態(tài)后，再經導管灌注甲氨蝶呤50 mg于雙側子宮動脈，用吸收性明膠海綿栓塞劑栓塞雙側子宮動脈，最后再次造影，確定栓塞成功。吸收性明膠海綿栓塞劑可2周左右自行吸收，子宮動脈再通，避免子宮缺血壞死[25]。Zhong等[26]研究認為，當胎盤植入位于宮底或宮角處時，建議行抗感染及介入治療。余幼輝等[27]對比甲氨蝶呤聯合米非司酮與UACE治療陰道分娩后胎盤植入患者發(fā)現，UACE組治療有效率顯著高于甲氨蝶呤聯合米非司酮治療組。UACE治療后,大部分患者在7 d內排出胎盤組織，且術后陰道出血、宮腔粘連、月經量少的發(fā)生率低。李娟等[28]對比HIFU、UACE治療陰道分娩后胎盤植入患者發(fā)現，UACE治療手術時間短、止血迅速，但胎盤自然排出率低于HIFU治療，由于UACE治療后子宮、盆腔部分組織缺血，患者術后疼痛發(fā)生率高，胎盤壞死組織吸收、排出較慢，術后患者的發(fā)熱率也高于HIFU治療。周長江等[29]研究發(fā)現，子宮動脈栓塞術后，部分栓塞劑通過子宮動脈與卵巢動脈間的交通支進入卵巢動脈，使卵巢供血減少。在子宮動脈栓塞術后1～3個月，卵巢動脈收縮期峰值流速/舒張末期流速、卵巢血流阻力較術前顯著增加，但在術后5個月可基本恢復至術前水平。但有研究顯示，UACE對卵巢功能及再次妊娠率無明顯影響[30]。綜上所述，UACE可提高胎盤植入部位甲氨蝶呤的藥物濃度，既減少了甲氨蝶呤的全身毒副反應，也充分發(fā)揮了抑制滋養(yǎng)細胞分裂、增殖，使胎盤組織壞死脫落的作用。同時，雙側子宮動脈栓塞后，既及時有效的控制了陰道出血，也阻斷了大部分的胎盤組織供血，進一步使植入胎盤組織缺血、壞死、脫落。故UACE適用于陰道出血多，強烈要求保留生育功能的陰道分娩后胎盤植入患者。但UACE對卵巢功能是否存在影響，有待進一步研究。

4 宮腔鏡電切術

宮腔鏡電切術是通過人體自然的腔道，應用電切的方式將異常的病變切除，是一種創(chuàng)傷小、恢復快的微創(chuàng)技術。宮腔鏡可以直觀地觀察胎盤植入的位置、面積、深度，與傳統(tǒng)的清宮術相比，宮腔鏡電切術能極大地減少對正常子宮內膜的損傷，降低術后宮腔粘連、月經量減少、繼發(fā)不孕等并發(fā)癥的發(fā)生率。鐘樹林等[31]研究發(fā)現，宮腔鏡電切術治療產后胎盤植入患者的手術時間、術中出血量、并發(fā)癥發(fā)生率均少于傳統(tǒng)清宮術組，且宮腔鏡電切術清除胎盤殘留組織更徹底。特別是當胎盤植入組織位于特殊部位時，如子宮角、宮頸，傳統(tǒng)清宮術難以一次性成功清除植入胎盤組織，甚至易造成子宮出血、穿孔，或需多次行清宮術，術后并發(fā)癥發(fā)生率高。廖文彥等[32]研究認為，對于胎盤植入位于宮角等特殊部位時，宮腔鏡電切術更能準確、有效地清除胎盤植入組織，且必要時可行B超監(jiān)護提高手術安全性。宮腔鏡僅能觀察到胎盤植入的面積及部位，無法判斷植入的胎盤組織距離子宮漿膜層的距離，故術中可行B超監(jiān)護，進一步判斷宮腔鏡電切環(huán)切割的深度，避免子宮穿孔。呂曉亮[33]研究發(fā)現，胎盤植入患者血β-HCG>1 000 mIU/mL時,宮腔電切術中出血量增加，易導致手術視野不清，子宮穿孔發(fā)生率升高。因此，若術前患者血β-HCG水平偏高，建議先口服米非司酮，待血β-HCG水平降低、植入胎盤組織壞死后再行宮腔鏡下電切術。對于彩色多普勒超聲、磁共振成像提示胎盤植入子宮肌層面積較大、植入部位血運豐富的胎盤植入患者，單純宮腔鏡電切術也易引起子宮大出血，可考慮采用UACE聯合宮腔鏡電切術，減少術中出血量，提高治愈率。宮腔鏡電切術要求術者熟練地掌握宮腔鏡使用技巧，能準確地判斷切割的深度，以降低子宮穿孔、周圍器官損傷的發(fā)生率。

5 子宮切除術

近年來，胎盤因素已逐步取代子宮收縮乏力，成為產后出血及子宮切除的第一大危險因素。當使用各種保守性治療無效、發(fā)生無法控制的嚴重產后大出血時，子宮切除術是挽救產婦生命的有效手段。但選擇子宮切除術治療時，需嚴格把握手術指征及手術時機[34]：①子宮一旦切除，患者將徹底失去生育能力，給患者生理和心理均造成一定影響[35]；②隨著出血量增加，子宮及周圍組織水腫、充血，視野不清，手術困難，且容易造成周圍器官損傷，甚至錯失搶救的關鍵時機。此外，由于孕期子宮解剖結構的變化，產時子宮切除術相對非孕期子宮切術更復雜，需謹慎選擇手術方式。Cal等[36]調查指出，61%的專家表示以保留胎盤原位的子宮次全切除為首選手術方式。子宮次全切除術相對子宮全切術操作簡單，術后并發(fā)癥少,甚至可保留小部分子宮內膜，使產后患者有少量月經來潮，對患者的心理有一定的安撫作用。但若胎盤植入宮頸、子宮下段或宮頸嚴重裂傷時，宜采用子宮全切術[37]。行子宮全切術時損傷輸尿管的概率增加，且術后尿失禁、盆腔功能障礙性疾病發(fā)生率也增加。除術中手術醫(yī)師需加倍小心外，術后還可加強康復訓練，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

6 結 語

近年來胎盤植入的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，國外學者提出多學科聯合治療能更好地改善胎盤植入患者的預后[38]。臨床醫(yī)師首先應在分娩前根據超聲及磁共振成像結果提示的胎盤植入情況以及患者的年齡、孕周、骨盆情況、胎兒大小、胎位、子宮手術史以及醫(yī)療技術水平等其他情況選擇適合的分娩方式[39]。有研究建議，可疑胎盤植入患者應于34周前行超聲檢查動態(tài)監(jiān)測胎盤植入的發(fā)展情況并行磁共振成像進一步明確胎盤植入的情況[40]。陰道分娩過程中，若陰道出血量多，應及時選擇行UACE或慎重選擇行子宮切除術，并做好輸血等搶救產婦生命的準備。若陰道流血少，根據超聲、磁共振成像提示胎盤植入位置、面積、深度，有無米非司酮、甲氨蝶呤藥物禁忌證，患者的意愿等各方面綜合判斷選擇藥物治療、HIFU、宮腔鏡電切術等治療方式。無論采取哪種治療方式，目的均在于最大限度地搶救患者的生命，提高胎盤植入患者的預后及生存質量。