胃癌相關炎癥因子研究進展

翟文萍，董超男，王雪野

(1.長春中醫(yī)藥大學，長春 130117； 2.吉林省人民醫(yī)院藥物臨床試驗機構，長春 130021)

胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居全球惡性腫瘤前列[1]；其中，中國胃癌的發(fā)病率僅次于肺癌居第二位，病死率居第三位，且其發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢，對人類的生活質量和生命安全造成嚴重危害[2]。因此，有效的診斷及治療方法對胃癌患者至關重要。胃癌的治療以手術切除為主，但大多數(shù)胃癌患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，手術治療效果有限。而化療是治療胃癌的另一重要治療手段，但由于缺少對胃癌敏感的化療藥物，目前胃癌患者的臨床生存獲益仍較低。近年來，腫瘤免疫治療得到迅猛發(fā)展，并逐漸成為腫瘤臨床治療的熱點。而關于胃癌的靶向免疫治療仍有一些問題亟待解決，通過對胃癌的發(fā)病機制進行深入研究，可以為胃癌的診斷和治療提供重要理論依據(jù)。胃癌的發(fā)生發(fā)展是一個逐漸演變的過程，是多種因素共同作用的結果，慢性炎癥作為胃癌的常見誘發(fā)因素，在胃癌進展過程中起重要作用。在慢性炎癥反應中，炎癥細胞釋放大量炎癥因子，從而激活細胞信號轉導通路，改變細胞生存微環(huán)境、調控細胞代謝過程，進一步促進腫瘤細胞的生長、增殖和轉移[3]?，F(xiàn)就胃癌相關炎癥因子的研究進展予以綜述。

1 慢性炎癥反應

自Virchow首次提出腫瘤與炎癥之間存在聯(lián)系以來，越來越多的證據(jù)表明，慢性炎癥可增加惡性腫瘤的患病風險[4-7]。如幽門螺桿菌感染是胃癌的常見誘發(fā)因素，它可通過多種機制造成胃黏膜損傷，促進癌前病變(慢性萎縮性胃炎)發(fā)生。幽門螺桿菌感染后，定居于機體內不易被清除，同時其通過自身致病因子介導胃黏膜發(fā)生持續(xù)慢性炎癥及免疫反應損傷胃黏膜，產生一系列病理生理變化，促進胃癌的發(fā)生[8]。在慢性炎癥反應中，與胃癌相關的炎癥因子主要包括白細胞介素(interleukin，IL)(IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、IL-32)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β、趨化因子及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。

2 與胃癌相關的血清炎癥因子

2.1IL IL是一類由淋巴細胞、巨噬細胞等多種細胞產生的蛋白質超家族，在1979年國際淋巴因子會議上被首次統(tǒng)一命名為IL。截至目前，已至少有38種IL成員被命名，且隨著研究進展還會不斷有新的IL成員被發(fā)現(xiàn)。IL具有多種生物學功能，它在參與細胞間信息傳遞、調節(jié)免疫應答及調控炎癥反應中均起重要作用。其中，與胃癌進展密切相關的IL主要包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-18、IL-32。

2.1.1IL-1 在炎癥反應條件下，IL-1可由單核細胞、內皮細胞、成纖維細胞等多種細胞分泌。IL-1β是IL-1的一種主要活性形式，它參與了調節(jié)機體的炎癥反應和免疫功能，并在其中發(fā)揮重要作用。IL-1β 與受體結合后，不僅能夠增加細胞對外界刺激的應答能力[9]、抑制胃酸的分泌、促進由幽門螺桿菌引起的胃黏膜局部的炎癥反應和胃黏膜萎縮[10]，還具有促進血管生成和通過IL-1受體相關激酶途徑介導信號轉導調節(jié)相關基因表達(核因子κB)的作用[11]，進一步導致胃癌的發(fā)生。Takashima等[12]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β信使RNA在幽門螺桿菌感染陽性患者胃黏膜中的表達水平明顯升高，IL-1可通過抑制胃酸分泌促進慢性胃炎進展為胃癌。江紹偉等[13]也證實，IL-1β基因多態(tài)性可增加罹患胃癌的風險。El-Omar等[14]研究表明，IL-1β 和IL-1受體拮抗基因多態(tài)性在幽門螺桿菌感染引起的胃炎和胃癌發(fā)生中起重要作用。Drici等[15]研究證實，IL-1β基因多態(tài)性與阿爾及利亞人群幽門螺桿菌相關性胃炎和胃癌的危險性之間也存在相關性。

2.1.2IL-6 IL-6是由單核-巨噬細胞、血管內皮細胞、T淋巴細胞等產生的具有多種生物學功能的一種免疫調節(jié)因子。IL-6與其受體(IL-6受體)結合激活信號轉導及轉錄激活因子和促分裂原活化的蛋白激酶信號轉導途徑，調控靶細胞基因表達，實現(xiàn)其生物學功能，使細胞生長、分化、增殖及凋亡失去正?；虺绦蚩刂?，從而導致腫瘤的發(fā)生。同時，IL-6還可誘導VEGF的表達，促進新生血管形成，有利于腫瘤細胞的生長和轉移，進而促進腫瘤的發(fā)展[16]。Jang等[17]通過研究證實，胃癌患者血清IL-6、VEGF及C反應蛋白水平明顯高于正常人群。趙向陽等[18]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者IL-6的表達水平明顯升高，有助于胃癌的早期診斷。

2.1.3IL-8 IL-8又稱CXC趨化因子配體8，它是一種具有趨化中性粒細胞作用的炎癥因子，可由巨噬細胞、上皮細胞等多種細胞分泌。在有關胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-8具有促進腫瘤細胞黏附和遷移的功能，并可通過激活核因子κB和蛋白激酶B信號通路調控細胞的生長、分化及凋亡[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者胃黏膜中IL-8的表達水平明顯高于正常人，且其表達水平與腫瘤的新生血管形成呈正相關[20-21]。

動物實驗表明，在裸鼠胃壁內注射經IL-8轉染的腫瘤細胞，可促進胃黏膜惡變及新生血管形成[22]。有研究證實，IL-6和IL-8的表達水平較低,胃癌患者經阿帕替尼治療后可能獲得較長的生存時間[23]。因此，抑制IL-8的表達有助于控制腫瘤細胞的生長和轉移，并改善患者預后。

2.1.4IL-18 IL-18屬于IL-1家族，是一種具有多種生物學活性的免疫調節(jié)因子，在細胞增殖和分化、免疫應答及慢性炎癥反應中均具有重要作用。Tas等[24]研究顯示，IL-18在胃癌患者中的表達水平明顯高于正常人群。有研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌感染陽性患者IL-18信使RNA的表達水平較高[25]。IL-18不僅能夠促進血管的生成，為腫瘤細胞的生長提供豐富的營養(yǎng)，還有利于腫瘤發(fā)生血行轉移[26]。此外，IL-18還可幫助腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸及產生免疫耐受，避免腫瘤細胞被機體殺傷，有助于腫瘤細胞的發(fā)生發(fā)展[27]。因此，IL-18不僅可作為胃癌診斷的參考指標，且IL-18在胃癌進展中的作用機制也可作為一個潛在的治療靶點。

2.1.5IL-32 2005年，Kim等[28]將其在研究中發(fā)現(xiàn)的一種新型IL命名為IL-32。IL-32可由自然殺傷細胞、T淋巴細胞等多種細胞分泌，可分為IL-32α、IL-32β、IL-32γ、IL-32δ四種形式。在炎癥反應過程中，IL-32主要起促進作用，有利于慢性胃炎的發(fā)生。IL-32與癌癥的關系密切，在多種癌組織中存在高表達，可通過激活p38促分裂原活化的蛋白激酶、核因子κB/信號轉導及轉錄激活因子3和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B等途徑引起一系列級聯(lián)反應，影響腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲和轉移，從而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。在胃癌中，IL-32可通過誘導IL-8、VEGF的表達，間接促進腫瘤血管的生成；同時，IL-32還可通過增加蛋白激酶B、β聯(lián)蛋白和缺氧誘導因子-1α活性而增加腫瘤的轉移潛能[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中，IL-32表達陽性患者的腫瘤浸潤深度和淋巴結轉移頻率較高,表明IL-32表達與胃癌患者的臨床特征具有相關性[30]。因此，檢測IL-32的表達水平有助于判斷胃癌的進展及整體預后情況。

2.2TNF-α Shalby等[31]于1985年將活化的單核-巨噬細胞產生的TNF命名為TNF-α。TNF-α是人體重要的免疫功能調節(jié)劑，具有多種生物學功能，可以通過殺死腫瘤細胞來抑制腫瘤生長[32];還可以通過誘導細胞增殖和分化以及抑制細胞凋亡來促進腫瘤發(fā)展[33]。TNF-α對腫瘤的雙重作用主要與其濃度有關。 在慢性炎癥反應中，TNF-α可通過與TNF受體(包括TNF受體1、TNF受體2)結合激活相關細胞信號轉導途徑，如c-Jun氨基端激酶和核因子κB的激活可調節(jié)細胞生長和增殖，抑制細胞凋亡和促進細胞遷移等。通過上述一系列級聯(lián)反應，TNF-α可促進胃癌的發(fā)展。 另外，TNF-α還可誘導血管重構，促進腫瘤細胞的增殖轉移，并與其他細胞因子、血管生長因子等協(xié)同作用造成遺傳物質損害。 TNF-α還可抑制胃酸分泌、促進幽門螺桿菌的增殖擴散，從而導致患者出現(xiàn)更嚴重的萎縮性胃炎，隨著胃酸分泌量減少，形成惡性循環(huán)，最終導致胃癌的發(fā)生[33]。有研究表明，胃癌患者血清TNF-α水平遠高于其他胃部良性疾病患者和正常人群，且與胃癌分期及淋巴結轉移具有相關性[34]。另有實驗性研究顯示，對經熒光蛋白標記的胃癌大鼠注射TNF-α，能夠促進癌細胞向腹膜進行轉移[35]。因此，胃癌患者的TNF-α檢測在胃癌的進展和預后中起重要作用。

2.3TGF-β TGF-β屬于TGF-β超家族成員，在細胞的生長分化、促進血管形成、損傷組織修復等方面具有重要的調節(jié)作用[36]。TGF-β通過與細胞表面的TGF-β受體結合，激活TGF-β-Smads信號轉導通路，調控基因表達，控制細胞的生長增殖、分化和凋亡,其中任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題均可促進腫瘤的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，在多種腫瘤中存在TGF-β表達水平升高，表明TGF-β對腫瘤的發(fā)生發(fā)展及預后可能產生重要影響[37]。在惡性腫瘤發(fā)生的早期，TNF-α可促進腫瘤細胞增殖；但在進展期惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，TGF在腫瘤細胞與細胞外基質相互作用和腫瘤新生血管生成等方面具有促進作用，同時TGF-β還可抑制機體免疫功能，從而促進腫瘤的進展和轉移[38]。解剛強等[39]研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β可誘導胃癌細胞發(fā)生上皮-間充質轉化，這一過程有賴于Wnt3a/β聯(lián)蛋白信號通路的激活，從而增加胃癌細胞的侵襲能力，有利于胃癌發(fā)生轉移。柴華[40]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者組織及血清中TGF-β1表達明顯上調，且TGF-β1表達水平與胃癌的生物學行為密切相關。

2.4趨化因子 趨化因子是能夠趨化和誘導白細胞的一些低分子量蛋白質，可分為CXC、CC、C及CX3C四大類。有文獻報道，趨化因子在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，可改變腫瘤微環(huán)境，促進腫瘤細胞增殖、轉移[41]。王鵬飛等[42]對胃癌微環(huán)境中趨化因子的差異表達情況進行研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中相關趨化因子及其受體的表達與鄰近正常組織存在明顯差異，并可對免疫應答、炎癥反應及趨化因子信號調節(jié)通路產生重要影響；同時還發(fā)現(xiàn)，胃癌分化程度越高，CXC趨化因子配體17表達水平越高，提示胃癌分化程度與CXC趨化因子配體17呈正相關。CC趨化因子配體5主要由腫瘤浸潤的淋巴細胞分泌，并非來源于腫瘤細胞，其對胃癌細胞的增殖起促進作用，并具有一定的劑量依賴性。CC趨化因子配體5在胃癌晚期存在腹膜轉移的患者中高表達，提示患者生存期較短[43]。CC趨化因子配體22、CXC趨化因子受體7等均具有趨化血管內皮細胞、誘導新生血管形成的作用，可以促進腫瘤的進展與轉移[44]。另外，由于CC趨化因子受體1和CC趨化因子受體5均與胃癌的生物學特征有關，故兩者在胃癌組織內的高陽性表達率提示患者的惡性程度較高、預后較差[45]。此外，單核細胞趨化蛋白1/CC趨化因子配體2、CC趨化因子配體11及CC趨化因子配體20等趨化因子在胃癌的發(fā)病中也具有一定的作用，但是其作用機制尚未明確。

2.5VEGF 1989年，F(xiàn)errara和Henzel[46]將其發(fā)現(xiàn)的具有獨特的促進血管內皮細胞生長、增殖作用的一種新物質命名為VEGF。VEGF家族成員包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長因子；與VEGF特異性結合的受體稱為VEGF受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，主要包括3類：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，VEGFR2在血管生成過程中起主要信號轉導作用。VEGF在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，其作用機制主要包括：①VEGF可通過與VEGFR結合，激活相關途徑，調控血管內皮細胞的生長、增殖及新生血管生成，為腫瘤細胞生長提供豐富的營養(yǎng)物質，還有利于腫瘤細胞通過血管隨著血液流動發(fā)生遠處轉移；②VEGF又稱為血管通透因子，可增加血管通透性；③VEGF-VEGFR介導的信號轉導通路，還可促進腫瘤細胞增殖，增加其運動活性和侵襲能力。有學者發(fā)現(xiàn)，VEGF與VEGFR2結合后，可通過激活下游玻連蛋白表達，以不依賴血管生成的方式促進胃癌細胞的增殖、侵襲能力[47]。韓艷萍等[48]研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中VEGF表達水平明顯升高，且VEGF表達水平的高低與胃癌的臨床病理特征(如腫瘤大小、臨床分期、轉移)具有重要關系，而與胃癌的組織類型無關。胃癌存在淋巴結轉移情況，嚴重影響胃癌患者的預后。國內外已有大量文獻報道，VEGF與胃癌淋巴結轉移具有相關性[49-51]。Chen等[52]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌淋巴管生成可能通過蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白-VEGF-C/VEGF-D軸進行調控，有助于胃癌發(fā)生淋巴結轉移。王靜文等[53]通過研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C與VEGF-D的比值升高和胃癌淋巴結轉移之間存在密切聯(lián)系。上述研究結果均表明，VEGF在腫瘤進展中具有重要作用，可促進腫瘤細胞的生長、增殖、運動，有利于腫瘤發(fā)生遠處轉移和淋巴結轉移。而通過拮抗VEGF作用可發(fā)揮抗腫瘤效應，以VEGF為靶點的抗腫瘤血管生成的治療手段目前已應用于臨床，可明顯改善患者預后、提高患者生存質量以及延長患者生存時間。

3 小 結

近年來，腫瘤免疫治療取得迅猛發(fā)展，并逐漸形成一種新興的臨床抗腫瘤綜合治療模式。腫瘤免疫治療的機制主要是通過調節(jié)機體免疫系統(tǒng)功能發(fā)揮抗腫瘤效應。慢性炎癥反應和炎癥因子與胃癌的發(fā)生發(fā)展及預后之間存在密切聯(lián)系，針對炎癥反應和炎癥因子在胃癌進展中的作用機制進行探索，可以為胃癌的診斷和免疫治療提供新思路。但由于慢性炎癥反應和炎癥因子在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中的分子作用機制十分復雜，某些炎癥因子(如TNF-α)在腫瘤進展過程中還具有雙重作用，且炎癥因子之間也存在相互影響，故未來需進行深入研究。