克羅恩病患者應(yīng)用英夫利西單抗的輸液不良反應(yīng)

陳佩玲，謝倫芳

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫一病區(qū)，合肥 230022；2.安徽醫(yī)科大學(xué)護(hù)理學(xué)院，合肥 230601)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，CD為IBD的主要類型，是一種易復(fù)發(fā)、透壁性、胃腸道黏膜非特異性慢性炎癥疾病[1]。CD病因及發(fā)病機(jī)制不明，可能是環(huán)境、基因及免疫功能異常導(dǎo)致，目前缺乏根治性手段[2]。1932年，CD由Crohn首先發(fā)現(xiàn)并報道[3]。隨著生活環(huán)境變化和飲食習(xí)慣的變遷，近年國內(nèi)外的發(fā)病率和患病率呈明顯增加趨勢[4-5]。CD患者可出現(xiàn)腸腔狹窄、穿透性改變，并發(fā)腸梗阻、腹腔內(nèi)膿腫、瘺管形成等并發(fā)癥，嚴(yán)重者甚至并發(fā)腫瘤[6]。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)是一種能夠誘導(dǎo)細(xì)胞繁殖和分化的促炎癥細(xì)胞因子，與IBD發(fā)病關(guān)系非常密切[7]。英夫利西單抗(infliximab，IFX)是一種直接針對TNF-α人鼠雜交的嵌合性IgG1單克隆抗體，可結(jié)合可溶性和跨膜的TNF-α，將其所誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)阻斷，使炎性細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)損傷腸黏膜的愈合，但是其發(fā)揮阻止腸道炎癥的機(jī)制目前仍有爭議[8-9]。IFX是我國首個被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療CD的生物制劑，也是國內(nèi)唯一可用于IBD的生物制劑，目前在全球得到廣泛應(yīng)用[9-11]。已有研究表明，IFX可有效調(diào)整CD患者的免疫平衡功能[12]，誘導(dǎo)和維持臨床緩解，促進(jìn)患者內(nèi)鏡下黏膜愈合[5]，提高肌肉強(qiáng)度[13]，改善骨質(zhì)代謝[14]，促進(jìn)瘺管修復(fù)，減少住院率、手術(shù)發(fā)生率及并發(fā)癥[15]，改善患者的睡眠質(zhì)量并降低抑郁情緒，提高生活質(zhì)量[16]。近年來，雖然IFX給CD患者的治療帶來了希望，但是IFX可引發(fā)輸液反應(yīng)(IR)、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、機(jī)會性感染和嚴(yán)重感染，可激活潛在結(jié)核和乙肝病毒等不良反應(yīng)，用藥的安全性越來越引起醫(yī)學(xué)界的關(guān)注[11]。其中，輸液不良反應(yīng)最為常見，且經(jīng)常導(dǎo)致治療終止[9]。輸液不良反應(yīng)雖然臨床表現(xiàn)總體不甚嚴(yán)重，但是極少重癥患者可危及生命[17]。本文就IFX的應(yīng)用現(xiàn)狀及輸液不良反應(yīng)作一綜述，以期為一線臨床醫(yī)護(hù)人員提供參考。

1 IFX引起的輸液反應(yīng)特點

目前關(guān)于IFX導(dǎo)致輸液反應(yīng)的機(jī)制不明確，可能與IFX表達(dá)有關(guān)的炎性細(xì)胞受到IFX的刺激，大量炎癥因子同時釋放有關(guān)[9]。根據(jù)發(fā)生時間的不同，IFX引起的輸液反應(yīng)可分為急性輸液反應(yīng)和延遲輸液反應(yīng)[18]。

1.1急性輸液反應(yīng)

1.1.1發(fā)生率 輸液過程中或者輸液結(jié)束后2 h內(nèi)發(fā)生的輸液反應(yīng)為急性過敏性反應(yīng)[18]。由于觀察的人群及方法不同，發(fā)病率有一定的差異。研究表明，IFX引起輸液反應(yīng)發(fā)生率為5%～27%，但嚴(yán)重的急性輸液反應(yīng)發(fā)生率僅為0.04～1%[19-21]。國內(nèi)急性輸液反應(yīng)發(fā)生率低于國外，據(jù)LICHTENSTEIN等[18]進(jìn)行系統(tǒng)綜述提示，IFX引起急性輸液反應(yīng)發(fā)生率為5%～23%，而我國WANG等[9]單中心研究，約5.5%患者發(fā)生輸液反應(yīng)，急性反應(yīng)占4.5%。

1.1.2臨床表現(xiàn) 與IFX相關(guān)的急性輸液反應(yīng)，分輕、中、重度，輕微反應(yīng)包括發(fā)熱和寒戰(zhàn)、臉紅、瘙癢、蕁麻疹、胸部不適、高血壓、肌痛、惡心、頭痛、頭暈，嚴(yán)重的反應(yīng)包括支氣管痙攣、喉頭水腫、呼吸困難、抽搐和低血壓、過敏性休克、甚至死亡[17]。BMSC等[22報道一例35歲的CD女性患者，在完成第16次IFX輸注后0.5～1 h內(nèi)，在手臂、腹部、大腿和小腿出現(xiàn)不伴有疼痛及瘙癢的紫癜樣皮疹，且在后續(xù)的第17，18次輸注后再次出現(xiàn)類似皮疹，實驗室凝血指標(biāo)監(jiān)測無異常發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)特殊處理，5～7 d后皮疹消失，無疤痕或色素沉著，此后患者終止IFX治療。

1.1.3好發(fā)時段 英夫利西單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，含有部分鼠源性蛋白，可以通過 Th2型免疫反應(yīng)產(chǎn)生 IgE、IgM、IgG 型抗抗體，從而誘發(fā)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型免疫反應(yīng)。這種免疫反應(yīng)通常發(fā)生于用藥 2 周之后，因此第 3～4 次輸液期間出現(xiàn) ADR 的風(fēng)險較高[23]。研究證明，多數(shù)輸液反應(yīng)發(fā)生在第2～4次輸注，大多在輸液45～90 min之間，嚴(yán)重者在10 min之內(nèi)就出現(xiàn)呼吸困難[23]。

1.1.4相關(guān)因素 有研究證明，過敏史者、營養(yǎng)狀況不佳、10歲以下兒童及60歲以上老人，均會增加輸液反應(yīng)的發(fā)生率，是輸液反應(yīng)的好發(fā)人群[24]。但是李曉霞的研究表明，年齡和輸液反應(yīng)發(fā)生率無相關(guān)性[25]。不規(guī)則用藥會增加輸液反應(yīng)的發(fā)生率，PAUCHARDA等[26]研究發(fā)現(xiàn)，停藥6個月后，再次使用IFX的患者更容易發(fā)生急性輸液反應(yīng)。劉愛玲等[27]報道1例CD患者，在4個療程IFX治療后達(dá)到黏膜愈合，停藥2年后復(fù)發(fā)，再次使用IFX出現(xiàn)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)。同時有研究證明，血液中抗英夫利昔單抗水平(Antibodies to IFX，ATI)與急性輸液反應(yīng)之間有很強(qiáng)的正相關(guān)的關(guān)系[28]。聯(lián)用免疫抑制劑治療可以有效降低IFX的免疫原性風(fēng)險，降低免疫反應(yīng)的發(fā)生[21]。

1.2延遲輸液反應(yīng) 延遲反應(yīng)是指發(fā)生在輸注后24 h到14 d的反應(yīng)，是一種類血清病，Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，一般僅在IFX重復(fù)治療后發(fā)生[29]。延遲輸液反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與針對IFX鼠源成分產(chǎn)生的抗體有關(guān)，而且預(yù)防用藥效果也不理想[18]。IFX中的鼠源性蛋白結(jié)構(gòu)具有抗原性，尤其對不規(guī)則使用的患者更易產(chǎn)生大量抗IFX抗體。延遲輸液反應(yīng)發(fā)生率0.9%～3%，臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢、皮疹、發(fā)燒、不適和多關(guān)節(jié)痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)手及面部水腫、吞咽困難等，個別患者可能出現(xiàn)下頜疼痛[9，18]。SCHOEHL等[17]在2016年報道一例老年男性CD患者在第3次輸注IFX后，并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征，病情兇險。

2 輸液反應(yīng)的防治措施

2.1預(yù)防輸液反應(yīng)的措施

2.1.1常規(guī)預(yù)防措施 鑒于上文提到輸液反應(yīng)相關(guān)因素，在IFX輸入過程中，護(hù)理人員應(yīng)在嚴(yán)格遵循用藥配伍禁忌、嚴(yán)格無菌操作、輸液場所定期通風(fēng)消毒、選擇適宜過濾輸液器的基礎(chǔ)上，更加關(guān)注有過敏史、營養(yǎng)狀況不佳、兒童及老人、長期停藥后再次使用的患者。加強(qiáng)輸液過程中的巡視，及時發(fā)現(xiàn)輸液反應(yīng)發(fā)生，將輸液反應(yīng)控制在早期階段[19]。

2.1.2檢測抗IFX抗體(ATI)滴度 研究證明，ATI的存在明顯增加輸液反應(yīng)發(fā)生率[30]，IBD患者接受IFX治療后產(chǎn)生ATI的患者，發(fā)生急性輸液反應(yīng)風(fēng)險增加2倍，發(fā)生嚴(yán)重急性輸液反應(yīng)的風(fēng)險增加6倍[18]。FUMERY等[21]研究證明，患者血液中ATI水平與急性輸液反應(yīng)之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。所以，在條件允許的情況下，在治療前和/或出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)時監(jiān)測ATI，可有效預(yù)測患者是否有嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，及時予抗過敏治療，降低輸液反應(yīng)帶來的風(fēng)險。

2.1.3聯(lián)合免疫抑制劑治療 研究證明，聯(lián)合免疫抑制劑治療可以有效降低IFX的免疫原性，降低輸液反應(yīng)的發(fā)生率。對已經(jīng)出現(xiàn)輸液反應(yīng)的患者，可考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑來降低輸液反應(yīng)的發(fā)生率[29]。

2.1.4脫敏療法 姚新飛等[31]研究發(fā)現(xiàn)，按照脫敏注射，調(diào)節(jié)輸液速度及持續(xù)時間使IFX勻速增量輸入，可避免發(fā)生輸液反應(yīng)，提高用藥安全性。MOURAD等[32]研究證明，如果沒有替代療法，對英夫利昔單抗反應(yīng)良好但出現(xiàn)全身不良反應(yīng)的患者，可以采用脫敏治療，并安全有效。

2.1.5不建議使用預(yù)防藥物 目前缺乏以機(jī)制為基礎(chǔ)的輸液反應(yīng)預(yù)防策略。為了預(yù)防輸液反應(yīng)的發(fā)生，皮質(zhì)類固醇和/或抗組胺劑在臨床上應(yīng)用廣泛[9，18]，但GOLD等[33]Meta分析提示，對預(yù)先用藥，無論單獨使用還是聯(lián)合使用，皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥物均不能降低英夫利昔單抗導(dǎo)致的急性變態(tài)反應(yīng)，同時還會增加醫(yī)療費用，耗費患者時間。預(yù)先應(yīng)用即使是小劑量的糖皮質(zhì)激素，也會對患者造成不良影響，因此不建議皮質(zhì)類固醇和/或抗組胺成為標(biāo)準(zhǔn)方案的一部分。但是，對已經(jīng)發(fā)生過輸液反應(yīng)的患者，輸液前可酌情加用預(yù)防輸液反應(yīng)的藥物[21]。

2.1.6規(guī)則用藥 國內(nèi)外研究證明，不規(guī)則用藥可增加輸液反應(yīng)的發(fā)生率[9，26]，臨床上應(yīng)告知患者按時注射IFX，不宜隨意提前或推后治療，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.1.7良好的生活方式 SCHOEHL等[17]報道的病例有吸煙病史，所有臨床上對有肺部危險因素的患者，應(yīng)慎用英夫利昔單抗，并在患者知情同意書中明確注明。KRAJCOVICOVA等[29]報道一例首次使用IFX導(dǎo)致嚴(yán)重遲緩性反應(yīng)的20歲IBD女性患者，由于激素抵抗而使用IFX，由于患者飼養(yǎng)老鼠和倉鼠，并每月均有抓傷史。臨床特別關(guān)注飼養(yǎng)嚙齒動物作為寵物的患者，他們體內(nèi)有潛在接觸過免疫原的風(fēng)險，建議患者不宜養(yǎng)此類動物作為寵物。

2.2輸液反應(yīng)的干預(yù) 臨床干預(yù)措施是由輸液反應(yīng)的嚴(yán)重程度決定的[30]。

2.2.1急性輸液反應(yīng) 大多數(shù)研究者認(rèn)為急性輸液反應(yīng)與輸液速度有關(guān)，降低輸液速度被認(rèn)為是最有效、往往也是唯一、必要的干預(yù)。絕大部分患者發(fā)生反應(yīng)后，經(jīng)過暫時停止輸液、吸氧、抗組胺藥或地塞米松治療，癥狀會好轉(zhuǎn)，極少數(shù)嚴(yán)重者可導(dǎo)致停藥[20]。WANG等[9]研究表明，在發(fā)生輸液反應(yīng)的CD患者中，67%的患者通過適當(dāng)?shù)墓芾恚梢岳^續(xù)完成IFX的靜脈輸注。

2.2.2延遲輸液反應(yīng) 延遲輸液反應(yīng)導(dǎo)致的瘙癢、皮疹、發(fā)燒、不適和多關(guān)節(jié)痛讓患者感到不適，但是這種血清反應(yīng)大部分是自限性的，癥狀通常在幾天或幾周內(nèi)消退[17]。鑒于延遲輸液反應(yīng)的發(fā)生率低，目前尚無隨機(jī)臨床試驗研究關(guān)于此類反應(yīng)的干預(yù)方法，抗組胺藥物常被建議用于緩解瘙癢的癥狀，對乙酰氨基酚用于緩解低度發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛[17]。對于伴有高熱、嚴(yán)重的關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎，或廣泛皮疹、瘙癢的患者，往往需要短期口服糖皮質(zhì)激素，嚴(yán)重者可考慮靜脈注射皮質(zhì)類固醇[18]。SCHOEHL等[17]報道一例老年男性CD患者，在第3次輸注IFX后發(fā)生急性呼吸窘迫綜合癥，患者病情來勢兇險，大量激素治療效果差，聯(lián)合體外膜肺氧合治療，患者病情逐漸得到緩解。臨床護(hù)士應(yīng)在輸液過程中保持高度警惕，及早發(fā)現(xiàn)IFX這種危及生命但罕見的副作用，備齊搶救用品，及時施救。

3 展望

綜上所述，大多數(shù)患者對IFX的耐受性很好，但是臨床出現(xiàn)輸液反應(yīng)的概率較高。雖然重度的輸液反應(yīng)發(fā)生概率較低，但是嚴(yán)重者可以致命，因此臨床醫(yī)護(hù)人員在臨床應(yīng)用中應(yīng)不斷積累經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)輸液反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)因素，探索有效應(yīng)對措施，提升患者的用藥安全度。