基于藥學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)價(jià)肺癌治療藥物的相互作用*

樂可佳，蘇穎杰

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200127)

近年來，小分子靶向藥物極大地改善了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的生存時(shí)間和生活質(zhì)量，但驅(qū)動(dòng)基因陰性以及小細(xì)胞肺癌患者的治療手段非常有限，化學(xué)治療(化療)藥物和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體仍是晚期肺癌患者的主要治療藥物[1]。

抗腫瘤藥物一般治療窗窄，不良反應(yīng)發(fā)生率高，使用抗腫瘤藥物時(shí)，如果發(fā)生藥物相互作用，可能引起治療失敗或?qū)е聡?yán)重藥物不良反應(yīng)。目前對(duì)于肺癌治療藥物的相互作用的系統(tǒng)性研究相對(duì)較少，多以個(gè)案報(bào)道為主。隨著“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)藥”時(shí)代的來臨，利用互聯(lián)網(wǎng)獲取最新藥學(xué)信息已成為重要手段，其中Lexicomp和Micromedex均為國(guó)際主流的藥學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)，能夠提供大量及時(shí)更新的藥物相互作用信息。本文檢索兩個(gè)藥學(xué)信息數(shù)據(jù)庫(kù)中肺癌治療藥物的相互作用進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，并對(duì)兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)提供的藥物相互作用信息進(jìn)行比對(duì)，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)《原發(fā)性肺癌診療指南》(2018版)所涉及的全部肺癌治療藥物，包括化療藥物和靶向治療藥物，共計(jì)6大類25種[2]。分別在Lexicomp和Micromedex兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)上述肺癌治療藥物的藥物相互作用信息進(jìn)行篩選和分析，兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物相互作用的嚴(yán)重程度均采用了分級(jí)評(píng)價(jià)方式，其中Lexicomp將藥物相互作用分為X級(jí)(避免聯(lián)用)、D級(jí)(考慮改進(jìn)治療方案)、C級(jí)(監(jiān)控下治療)、B級(jí)(無需采取措施)、A級(jí)(無已知相互作用)；Micromedex同樣將藥物相互作用分為5級(jí)，分別為禁忌(Contraindicated)、嚴(yán)重(Major)、中等(Moderate)、較弱(Minor)和未知(Unknown)，與Lexicomp的分級(jí)基本對(duì)應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1肺癌治療藥物相互作用統(tǒng)計(jì) 分別在Lexicomp和Micromedex兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)25種肺癌治療藥物相互作用進(jìn)行檢索，結(jié)果顯示，Lexicomp共收錄藥物相互作用(drug-drug interaction，DDI)931對(duì)，Micromedex共收錄DDI 349對(duì)，其中日本原研的奈達(dá)鉑和中國(guó)原研的埃克替尼、阿帕替尼、安羅替尼未被這兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄相關(guān)數(shù)據(jù)。具體藥物的各級(jí)相互作用數(shù)量見表1。

2.2不能與肺癌治療藥物聯(lián)合使用的情況統(tǒng)計(jì) 根據(jù)藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重程度，Lexicomp和Micromedex兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)分別將不能聯(lián)用的藥物級(jí)別提示X級(jí)(避免聯(lián)用)和禁忌(Contraindicated)。在所調(diào)查的肺癌治療藥物中，Lexicomp提示共存在170對(duì)X級(jí)DDI，而Micromedex則收錄了47對(duì)DDI，其中重合的DDI約占Lexicomp所提示DDI的8.2%。檢索結(jié)果顯示，全部化療藥物均不能與活疫苗、去鐵酮、那他珠單抗、他克莫司聯(lián)用；抗腫瘤植物藥(除依托泊苷)以及小分子靶向藥(除阿法替尼、艾樂替尼)均不可與夫西地酸、艾代拉利司聯(lián)用；伊利替康、克唑替尼和色瑞替尼均不可與強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑/抑制劑聯(lián)用，具體見表2。

2.3各類肺癌治療藥物DDI數(shù)量排序 使用Lexicomp和Micromedex分別對(duì)各類肺癌治療藥物的DDI數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與排序，結(jié)果顯示各類肺癌治療藥物的DDI差異較大。其中Lexicomp顯示抗腫瘤植物藥的DDI最多，平均每種藥物的DDI數(shù)量為70對(duì)，DDI數(shù)量最少的是PD-1抗體類藥物，平均每種藥物DDI數(shù)量?jī)H1.5對(duì)。每類藥物DDI數(shù)量排序見圖1。

3 討論

3.1肺癌治療藥物DDI總體情況分析 本文通過Lexicomp和Micromedex這兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)肺癌治療藥物相關(guān)DDI進(jìn)行整理、排序，通過系統(tǒng)分析的方法幫助臨床識(shí)別肺癌治療中潛在的藥物相互作用，提高肺癌治療的精準(zhǔn)性與安全性，避免因藥物相互作用影響肺癌治療的療效。

表1 肺癌治療藥物相互作用分級(jí)統(tǒng)計(jì)

表2 避免與肺癌治療藥物聯(lián)用的DDI

圖1 各類肺癌治療藥物平均DDI數(shù)量

從分析結(jié)果可以看出，肺癌治療藥物中的抗腫瘤植物藥存在較多藥物相互作用。以紫杉醇為例，該藥物被廣泛用于NSCLC的一線化療，而其DDI數(shù)量高達(dá)106對(duì)，其中包括眾多常見藥物如胺碘酮、氯吡格雷、咪達(dá)唑侖、瑞格列奈等，涉及抗心律失常藥、降壓藥、抗血小板藥、降糖藥、抗抑郁藥等多個(gè)藥品種類。而在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師在抗腫瘤治療中更重視抗腫瘤治療的方案制定與療效監(jiān)測(cè)，對(duì)抗腫瘤藥物的DDI關(guān)注程度普遍不足。

3.2重視酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKIs)相關(guān)DDI TKIs為針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)等多個(gè)基因突變靶點(diǎn)的小分子靶向藥物，包括吉非替尼、奧希替尼、克唑替尼等多種藥物。此類藥物因其作用靶點(diǎn)、藥動(dòng)學(xué)特征、不良反應(yīng)類型不同而具有多種類型的DDI，其中克唑替尼在Lexicomp和Micromedex兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中都顯示為DDI數(shù)量最多的肺癌治療藥物。

克唑替尼在體內(nèi)經(jīng)P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)、肝藥酶CYP3A4/5代謝，同時(shí)也是CYP3A4/5抑制劑。當(dāng)克唑替尼與CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑或強(qiáng)抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，可能導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度出現(xiàn)較大變化。有研究顯示，克唑替尼與CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平聯(lián)合使用時(shí)，可引起克唑替尼AUC和Cmax分別降低82%和69%[3-4]。

3.3重視肺癌合并其他疾病患者的藥物選擇 近年來，惡性腫瘤與心血管疾病的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)均呈上升趨勢(shì)，而且隨著惡性腫瘤患者生存時(shí)間的不斷延長(zhǎng)，腫瘤治療潛在的心血管毒性及其所致心血管事件逐漸成為腫瘤幸存者重要的健康隱患[5-7]。抗腫瘤藥物除了其本身可能具有的心臟毒性外，還可與心臟病藥物發(fā)生相互作用，造成藥物不良反應(yīng)。如胺碘酮為臨床常用的抗心律失常藥物，其本身具有致QT間期延長(zhǎng)的作用。通過在Lexicomp和Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索可以發(fā)現(xiàn)，胺碘酮與紫杉醇、多西他賽、克唑替尼、厄洛替尼、奧希替尼、色瑞替尼等多種肺癌治療藥物均存在相互作用，進(jìn)一步增加了QT間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床應(yīng)用中需重點(diǎn)關(guān)注患者的心電圖變化，出現(xiàn)QT間期明顯延長(zhǎng)時(shí)應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物，避免引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速等致死性藥物不良反應(yīng)。波生坦為肺動(dòng)脈高壓一線治療藥物，同時(shí)也是CYP2C9和CYP3A4的誘導(dǎo)劑，依托泊苷、伊利替康、紫杉醇、多西他賽、吉非替尼、克唑替尼、厄洛替尼、奧希替尼、色瑞替尼在體內(nèi)均通過上述肝藥酶代謝，與波生坦合用可引起抗腫瘤藥物血藥濃度下降，影響治療效果[8]。

惡性腫瘤患者因存在腫瘤病灶浸潤(rùn)、免疫功能下降、長(zhǎng)期反復(fù)住院、化放療引起粒細(xì)胞減少等因素，較普通人群更易受病原微生物的侵襲而導(dǎo)致感染，從而需要使用各類抗感染藥物[9]。Lexicomp和Micromedex提示多種抗感染藥物可與肺癌治療藥物發(fā)生相互作用。如兩性霉素B及阿米卡星等氨基苷類抗菌藥都可引起腎臟毒性，與鉑類、抗代謝類抗腫瘤藥物存在C級(jí)/中等相互作用，應(yīng)避免聯(lián)合使用；而大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類抗菌藥中的多個(gè)藥物品種均為肝藥酶抑制劑，可與經(jīng)相同代謝酶的抗腫瘤藥物發(fā)生相互作用，增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3.4重視抗腫瘤藥物間相互作用 抗腫瘤藥物間相互作用主要包括兩大類：藥動(dòng)學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用。藥動(dòng)學(xué)相互作用主要出現(xiàn)在抗腫瘤藥的體內(nèi)代謝環(huán)節(jié)，如吉非替尼為CYP3A4的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，而色瑞替尼為CYP3A4的中效抑制劑，兩者合用可引起吉非替尼血藥濃度升高而色瑞替尼血藥濃度降低，故Lexicomp將這一組DDI歸為C級(jí)風(fēng)險(xiǎn)。藥效學(xué)相互作用則更關(guān)注抗腫瘤藥物間不良反應(yīng)的疊加，如順鉑與紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱等均具有較強(qiáng)的血液毒性，Micromedex將這兩組DDI均歸類為嚴(yán)重(Major)級(jí)別。出于疾病治療的需要，順鉑與紫杉醇或長(zhǎng)春瑞濱均為經(jīng)典的肺癌化療方案，此類DDI無法完全避免，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)對(duì)采用此類方案的患者進(jìn)行充分的用藥前評(píng)估并加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，必要時(shí)調(diào)整用藥劑量或更換治療方案。

3.5不同數(shù)據(jù)庫(kù)的比較 Lexicomp和Micromedex分別為美國(guó)Lexicomp公司和美國(guó)Truven Health Analytics公司開發(fā)的綜述型事實(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)，其內(nèi)容均由醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域?qū)＜裔槍?duì)全球發(fā)表的醫(yī)藥學(xué)期刊中的發(fā)表文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行收集、篩選后編寫，而藥物相互作用查詢是這兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的重要功能。Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)在藥物相互作用項(xiàng)下還額外增加了藥物-食物、藥物-妊娠及藥物-哺乳的相互影響。目前，這兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)屬于國(guó)際主流的DDI查詢數(shù)據(jù)庫(kù)。

從本文對(duì)上述兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中肺癌治療藥物相關(guān)藥物作用的檢索結(jié)果來看，Lexicomp囊括的DDI數(shù)量顯著高于Micromedex(Lexicomp平均單個(gè)藥物DDI數(shù)量為44.3對(duì)，Micromedex為33.2對(duì))，但從具體DDI內(nèi)容來看，兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)所覆蓋的DDI重疊率并不高。如順鉑，在Lexicomp中顯示存在38對(duì)DDI，在Micromedex為18對(duì)，但其中重合的DDI僅6對(duì)，分別占兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)DDI數(shù)量的15.8%和33.3%，這可能與不同數(shù)據(jù)庫(kù)選擇納入的文獻(xiàn)和標(biāo)準(zhǔn)存在差異有關(guān)，因此，兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)并不能相互取代。

此外，同一組藥物在不同數(shù)據(jù)庫(kù)中的相互作用分級(jí)也存在一定差異。如紫杉醇與氯吡格雷，在Lexicomp中的DDI分級(jí)屬C級(jí)(中等)，在Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)中顯示為Major(嚴(yán)重)，這種分級(jí)的不同可能影響對(duì)應(yīng)的臨床干預(yù)措施，藥學(xué)工作人員在面對(duì)此類情況時(shí)應(yīng)充分考慮這些分級(jí)的依據(jù)和意義，根據(jù)患者實(shí)際情況采取最恰當(dāng)?shù)乃帉W(xué)干預(yù)方式。

4 結(jié)束語(yǔ)

本文首次利用藥物相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)分析和總結(jié)了肺癌治療藥物的DDI種類、數(shù)量，并對(duì)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的查詢結(jié)果進(jìn)行了比較。臨床藥師在為肺癌患者提供藥學(xué)服務(wù)時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注使用TKIs以及合并心血管疾病或使用抗感染藥物的患者，及時(shí)調(diào)整用藥方案，減少因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致的抗腫瘤治療中斷，改善患者預(yù)后。