老年癡呆病因?qū)W研究的最新進(jìn)展

徐慶迎

天津市安寧醫(yī)院 300300

老年性癡呆在臨床上又被稱之為阿爾茨海默病，為退行性腦病，是臨床上最為常見(jiàn)的神經(jīng)活動(dòng)障礙性疾病，其主要特征表現(xiàn)為行為人格的改變以及智力障礙等，多發(fā)病于老年人群[1]。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示近些年我國(guó)老年性癡呆患者的數(shù)量越來(lái)越多，約占世界老年性癡呆患者總數(shù)的1/4，嚴(yán)重影響人們的身體健康，被稱為影響老年人群身體健康的“第四大殺手”。因此研究老年癡呆的發(fā)病機(jī)制，對(duì)于老年癡呆的防治具有重要意義。

1 基因突變學(xué)說(shuō)

老年癡呆基于患者是否具有家族史可以分為家族性老年癡呆和散發(fā)性老年癡呆[2]。在家族性老年癡呆中，淀粉樣前體蛋白以及早老素已經(jīng)被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明是主要的致病基因。對(duì)于散發(fā)性老年癡呆，其主要的致病基因包括載脂蛋白E基因、簇集蛋白基因、補(bǔ)體受體1基因以及磷脂結(jié)合網(wǎng)格蛋白裝配蛋白基因[3]。目前隨著人們對(duì)于老年癡呆遺傳學(xué)研究的不斷深入，膽固醇代謝基因、甾醇氧—酰基轉(zhuǎn)移酶基因以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因等一些新的相關(guān)基因位點(diǎn)被逐漸發(fā)現(xiàn)。近些年有研究表明微小RNA與老年癡呆的發(fā)病之間存在密切關(guān)系，微小RNA主要影響著老年癡呆基因的翻譯表達(dá)[4]。同時(shí)研究表明ApoE4 基因的出現(xiàn)頻率與老年癡呆的發(fā)病率之間具有正向相關(guān)關(guān)系，因此是導(dǎo)致老年癡呆發(fā)生的危險(xiǎn)因子。SLC25A38 基因位于人體22號(hào)染色體上，是一種氨基酸載體，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明SLC25A38 基因會(huì)影響神經(jīng)元的退行以及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，是線粒體正常工作的必須物質(zhì)保障[5]。一旦SLC25A38 基因發(fā)生突變導(dǎo)致功能損失，將會(huì)直接影響腦內(nèi)物質(zhì)失衡，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)病變。

2 β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)

前體蛋白是人體內(nèi)廣泛存在的一種跨膜蛋白，其可以通過(guò)外排以及內(nèi)吞兩種不同的途徑進(jìn)行切割分解，Aβ便是其切割加工所生成的產(chǎn)物。前體蛋白的外派主要是通過(guò)α-分泌酶進(jìn)行介導(dǎo)，水解產(chǎn)物包括前體蛋白687和前體蛋白688氨基酸殘基間的肽鍵以及含有不完整Aβ片段的α-APPs[6]。相關(guān)研究表明α-APPs能夠有效抑制興奮性氨基酸毒性，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)單元的存活起到保護(hù)作用。外排是在正常生理?xiàng)l件下前體蛋白進(jìn)行分解的主要途徑。前體蛋白的內(nèi)吞主要是由β-分泌酶以及γ-分泌酶進(jìn)行介導(dǎo)，前體蛋白在這兩種酶的作用下會(huì)被切割生成大量的Aβ40和少量的Aβ37、Aβ38、Aβ39和Aβ42。其中Aβ42屬于不溶性多肽，在所有產(chǎn)物中最容易發(fā)生聚集，容易讓人生成老年斑。對(duì)于老年癡呆患者來(lái)說(shuō)，其腦中前體蛋白主要是通過(guò)β-分泌酶以及γ-分泌酶進(jìn)行降解，生成大量的Aβ片段，最終會(huì)促使Aβ寡聚體形成并發(fā)生沉積，釋放神經(jīng)毒性，引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致患者腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞的損傷以及死亡，引發(fā)患者的老年癡呆疾病[7]。

相關(guān)研究表明除了腦實(shí)質(zhì)神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生Aβ外，血管內(nèi)皮細(xì)胞以及其他細(xì)胞也可以生成Aβ。通過(guò)血腦屏障腦實(shí)質(zhì)內(nèi)外的Aβ可以進(jìn)行交換。Aβ通過(guò)血腦屏障主要與多種蛋白受體具有密切關(guān)系。比如晚期糖基化終產(chǎn)物受體能夠促使血液中的Aβ成功通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)中，然后在大腦中發(fā)生沉積。腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的Aβ通過(guò)低密度脂蛋白受體被運(yùn)輸?shù)窖軆?nèi)皮細(xì)胞上，然后再通過(guò)三磷酸腺苷以及盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白將其從血管內(nèi)皮細(xì)胞上轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中[8]。相關(guān)研究顯示老年癡呆患者腦血管內(nèi)皮細(xì)胞中的三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2具有表達(dá)升高的特點(diǎn)。如果Aβ跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能發(fā)生障礙，將會(huì)導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)內(nèi)Aβ的生成以及降解作用失衡，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，最終引發(fā)老年癡呆。

前體蛋白在細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，由高爾基體對(duì)其進(jìn)行修飾加工，然后將其運(yùn)到細(xì)胞膜的表面。細(xì)胞膜表面的這部分前提蛋白絕大部分被α-分泌酶進(jìn)行切割，其余部分基于胞質(zhì)尾與銜接蛋白AP2相互作用，在網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)作用下通過(guò)內(nèi)吞被重新運(yùn)回細(xì)胞內(nèi)。運(yùn)回細(xì)胞內(nèi)的這部分前體蛋白一部分被重新運(yùn)回到高爾基體進(jìn)行修飾加工然后運(yùn)往細(xì)胞膜表面，剩余部分則被運(yùn)往溶酶體[9]。β-內(nèi)分泌酶對(duì)于前體蛋白的切割作用主要發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)。所以前體蛋白是否被運(yùn)回細(xì)胞內(nèi)及在細(xì)胞內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)短將直接決定了Aβ42的生成。在生理狀態(tài)下被運(yùn)回細(xì)胞內(nèi)的前體蛋白在囊泡分選蛋白-10作用下分選蛋白受體及逆膜運(yùn)輸復(fù)合體，然后被運(yùn)送到高爾基體。相關(guān)研究表明相比正常人老年癡呆患者體內(nèi)的海馬區(qū)囊泡分選蛋白-35和囊泡分選蛋白-26含量明顯降低。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明囊泡分選蛋白-26含量降低將會(huì)引起小鼠Aβ表達(dá)增加以及海馬區(qū)突觸功能降低，損傷記憶功能。這些均表明逆膜運(yùn)輸復(fù)合體與老年癡呆的發(fā)病之間具有密切的聯(lián)系。

3 Tau蛋白學(xué)說(shuō)

老年癡呆病例改變的主要特征為老年斑的大量生成以及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的產(chǎn)生。神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分為異常過(guò)度磷酸化的Tau 蛋白，異常過(guò)度磷酸化的Tau 蛋白的大量集聚與老年癡呆患者病情的進(jìn)展具有正向相關(guān)關(guān)系，因此異常過(guò)度磷酸化的Tau 蛋白在細(xì)胞內(nèi)的大量集聚是促使老年癡呆患者病情進(jìn)一步發(fā)展的主要因素[8]。

Tau 蛋白屬于微管相關(guān)蛋白，其能夠與微管蛋白發(fā)生結(jié)合進(jìn)而保持其穩(wěn)定性，同時(shí)還可以促進(jìn)微管蛋白的形成。Tau 蛋白發(fā)生異常磷酸化之后其與微管蛋白結(jié)合的能力會(huì)大幅下降，僅有原來(lái)的1/10，因此其難以保障微管的正常裝配功能。此外異常磷酸化的Tau 蛋白還會(huì)與具有正常生理功能的Tau蛋白之間發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，在大量聚集之后會(huì)生成成對(duì)的螺旋絲，奪取微管上的相關(guān)蛋白，破壞微管系統(tǒng)，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生死亡[10]。相關(guān)研究顯示老年癡呆患者腦中受累的神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)相比正常人被破壞明顯，正常軸突轉(zhuǎn)運(yùn)受損，進(jìn)而導(dǎo)致腦神經(jīng)退行性病變的產(chǎn)生?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Tau蛋白存在的過(guò)度磷酸化位點(diǎn)通常位于N-末端、C-末端以及與微管結(jié)合重復(fù)的區(qū)域。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)C-Tau、P-Tau以及PHF-Tau這三種不同類型的Tau蛋白均可以用于老年癡呆患者的檢測(cè)，這三種不同類型的Tau蛋白代表了神經(jīng)原纖維退化的不同階段，因此可以將其作為疾病進(jìn)展的標(biāo)志物。

此外Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化與β-淀粉樣蛋白兩者之間可能存在某種密切聯(lián)系，Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化以及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成對(duì)于Aβ 的沉積具有一定的促進(jìn)作用，而Aβ的沉積可能會(huì)加重Tau蛋白異常過(guò)度磷酸化程度以及微管系統(tǒng)破壞程度，綜合加重老年癡呆患者的病情。

4 神經(jīng)血管假說(shuō)

早在20世紀(jì)便有學(xué)者提出動(dòng)脈粥樣硬化可能是老年癡呆的發(fā)病機(jī)制。近些年隨著人們研究的不斷深入，越來(lái)越多的發(fā)現(xiàn)表明血管神經(jīng)病變與老年癡呆之間具有共同的危險(xiǎn)因素以及相同的易感基因。比如ApoE 等位基因既是心血管疾病的危險(xiǎn)因子，同時(shí)也容易導(dǎo)致老年癡呆疾病的產(chǎn)生；同時(shí)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白在Aβ生成以及腦內(nèi)Aβ清除過(guò)程中具有重要作用；代謝紊亂也同樣不可忽視，相關(guān)研究表明高血清膽固醇濃度與老年癡呆發(fā)病率之間具有一定的相關(guān)性，老年斑內(nèi)可以觀察到膽固醇聚集的現(xiàn)象[11]。在心腦血管疾病中高同型半胱氨酸血癥是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，近些年有研究顯示高同型半胱氨酸血癥也是老年癡呆發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在老年癡呆發(fā)病過(guò)程中高同型半胱氨酸血癥可以提高海馬神經(jīng)元對(duì)于神經(jīng)毒物的敏感性，加速神經(jīng)元的凋亡[12]。除上述這些因素外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明血小板活化、膽堿乙?；富钚越档汀⒕彼峒訅核氐姆置诋惓Ｒ约澳I素血管緊張素系統(tǒng)紊亂等導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，在老年癡呆疾病進(jìn)展過(guò)程中均有參與，但是關(guān)于具體的作用機(jī)制目前尚未形成明確的認(rèn)識(shí)。

5 氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)

近年很多學(xué)者關(guān)于老年癡呆的氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)發(fā)病機(jī)制開(kāi)展了大量研究，指出氧化應(yīng)激在老年癡呆發(fā)病中具有重要作用，相比其他器官來(lái)說(shuō)大腦更易受到氧化應(yīng)激損傷[13]。神經(jīng)元氧化產(chǎn)生的原因包括多個(gè)方面，比如線粒體功能障礙、Aβ蛋白產(chǎn)生及炎癥發(fā)生等。對(duì)于老年癡呆患者來(lái)說(shuō)，其腦部各區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞中的色素氧化酶活性下降，自由基結(jié)合血漿中胡蘿卜素、維生素A和維生素E加快，導(dǎo)致腦組織中抗氧化物質(zhì)含量下降，自由基介導(dǎo)Aβ對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生損傷。在氧化應(yīng)激導(dǎo)致老年癡呆發(fā)病的過(guò)程中Aβ導(dǎo)致自由基紊亂是主要環(huán)節(jié)之一。

6 細(xì)胞周期假說(shuō)

在突出重構(gòu)過(guò)程中需要神經(jīng)元細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1期。對(duì)于正常人來(lái)說(shuō)，基于正常的調(diào)控機(jī)制神經(jīng)元細(xì)胞可以從G1期返回到G0期，但是對(duì)于老年癡呆患者來(lái)說(shuō)由于其調(diào)控機(jī)制出現(xiàn)問(wèn)題，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞只能通過(guò)DNA復(fù)制由G1期進(jìn)入G2期，而不能由G2期或者G1期返回到G0期。神經(jīng)元細(xì)胞在進(jìn)入G2期之后將只能并病態(tài)形式在G2期進(jìn)行長(zhǎng)期停滯，并最終走向死亡[14]。在G2期長(zhǎng)期病態(tài)形式停滯的過(guò)程中將會(huì)導(dǎo)致一系列病理作用，比如生成Aβ沉積等，導(dǎo)致老年癡呆的產(chǎn)生。

7 脂質(zhì)代謝異常學(xué)說(shuō)

相關(guān)研究已經(jīng)證明血清中的高脂肪和高膽固醇均是老年癡呆疾病產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高脂肪和高膽固醇會(huì)加速老年癡呆病情的進(jìn)展，其作用機(jī)制主要為膽固醇會(huì)對(duì)α-分泌酶的活性進(jìn)行有效抑制，同時(shí)提高β-分泌酶和γ-分泌酶的活性，降低可溶性前體蛋白的產(chǎn)生，提高對(duì)前體蛋白的水解能力，進(jìn)而促使大量Aβ的產(chǎn)生，同時(shí)膽固醇與Tau蛋白代謝之間還存在密切的關(guān)系[15]。因此老年癡呆防治中采用他汀類降脂藥物可以有效降低老年癡呆的發(fā)生概率，延緩老年癡呆的病情進(jìn)展。但是需要注意雖

然膽固醇可以加速老年癡呆病情的進(jìn)展，但是他對(duì)于維護(hù)神經(jīng)元的生理狀態(tài)也具有重要作用，有助于軸突和樹(shù)突分支的形成。

基于上述分析，可以看到老年癡呆的發(fā)病機(jī)制目前已經(jīng)形成了多種學(xué)說(shuō)，但是目前在學(xué)術(shù)界尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。由于老年癡呆發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，涉及多條分子信號(hào)通絡(luò)，而且不同發(fā)病機(jī)制之間往往存在相互關(guān)系，增加了研究的難度。就目前來(lái)說(shuō)，關(guān)于老年癡呆的發(fā)病機(jī)制研究以及防治研究依然任務(wù)艱巨。