低氧誘導(dǎo)因子在腎臟病中的作用研究進展

白瑞，趙云飛綜述 張蕾審校

當(dāng)前慢性腎臟疾病患者數(shù)量正在不斷增長。據(jù)統(tǒng)計，中國的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患病率約為10.8%，并逐年增加，已造成巨大的社會和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[1-2]。低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)是異二聚體轉(zhuǎn)錄因子，是細(xì)胞適應(yīng)缺氧、維持氧穩(wěn)態(tài)的主要因素。研究表明，目前已知的HIF-1靶基因超過100種，其編碼產(chǎn)物在促進血管再生、調(diào)節(jié)鐵代謝、促進促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)合成、刺激骨髓造血、調(diào)節(jié)脂質(zhì)、能量代謝和細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)、誘導(dǎo)骨形成、炎性反應(yīng)、腫瘤生長、浸潤與轉(zhuǎn)移等方面都起著重要作用。HIF在不同類型腎臟病中的作用機制不盡相同，以致對腎臟疾病發(fā)生發(fā)展的影響有所差別。本文就HIF在腎臟病中的基因表達(dá)調(diào)節(jié)，與疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系及治療進展做一總結(jié)，以期為腎臟病的機制研究及干預(yù)治療提供新思路。

1 HIF概述

HIF是一種能對低氧環(huán)境做出反應(yīng)并調(diào)控特定基因轉(zhuǎn)錄的蛋白質(zhì)復(fù)合物。2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者之一的Semenza及其團隊發(fā)現(xiàn)了HIF，并證實其結(jié)構(gòu)及cDNA序列。HIF以異源二聚體和異源四聚體的形式存在，但主要形式是由α和β亞基組成的異源二聚體。其中，α亞基是對氧濃度變化敏感的活性功能性亞基；β亞基對氧濃度變化不敏感，僅在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)于組成結(jié)構(gòu)。HIF-α包括3種亞型，分別是HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α，三者有著極為相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，均可與β亞基組合誘導(dǎo)不同靶基因轉(zhuǎn)錄，但發(fā)揮的生物學(xué)功能不盡相同。HIF-1α幾乎在所有細(xì)胞中表達(dá)，在腎臟中主要表達(dá)于腎小管細(xì)胞，參與糖酵解和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，在調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞的細(xì)胞周期中起關(guān)鍵作用[3-6]。HIF-2α表達(dá)局限于特定細(xì)胞，包括腎管周成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦、肺和神經(jīng)嵴細(xì)胞[4,7-8]，是低氧應(yīng)答反應(yīng)的主要介導(dǎo)者，負(fù)責(zé)調(diào)控腎臟EPO的合成和鐵代謝為主，還可調(diào)節(jié)腫瘤生長、細(xì)胞周期等。尤其在缺氧環(huán)境中，HIF-2α可促進EPO基因轉(zhuǎn)錄，增加紅細(xì)胞生成，改善血液的攜氧能力。相比之下，HIF-3α則較少報道，可能是因為其復(fù)雜的表達(dá)模式。已知HIF-3α缺乏氧依賴性降解和反式激活結(jié)構(gòu)域，可抑制HIF轉(zhuǎn)錄反應(yīng)和HIF-1α、HIF-2α的活性，參與包括低氧應(yīng)激、組織和器官的分化和發(fā)育、糖代謝的過程等多種生理功能。Cockman等[9]研究顯示，HIF-α蛋白會在目標(biāo)脯氨酰殘基的N端側(cè)形成一個α螺旋，可能有助于提高HIF-α對調(diào)控下游靶基因的選擇性。

HIF-1α隨細(xì)胞內(nèi)氧濃度的變化而變化。正常氧條件下，HIF-1α的半衰期極短，表達(dá)后隨即被降解，這使其表達(dá)與降解處于動態(tài)平衡。缺氧條件下，HIF-1α降解途徑受到抑制，表達(dá)增加，啟動相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)多種細(xì)胞的突發(fā)低氧適應(yīng)性反應(yīng)。嚴(yán)重缺氧條件下，HIF抑制因子(FIH)抑制HIF-α的天冬酰胺基羥基化，增加FIH敏感的HIF目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄。

2 HIF在原發(fā)性腎臟疾病中的作用

2.1 腎小球腎炎(glomerulonephritis，GN) 在我國，GN是導(dǎo)致CKD的第一大病因，也是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的重要原因[10]。在急進性腎小球腎炎—抗GBM型中，敲除VHL基因后腎臟細(xì)胞局部HIF-1α穩(wěn)定表達(dá)，可延緩腎小球疾病進展，減輕腎損害[11]。

IgA腎病(IgAN)在原發(fā)性腎小球疾病中的患病人數(shù)最多，尚無合適且成功的治療方法。IgAN患者腎微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和凋亡及管周毛細(xì)血管(PTC)的缺失會引起腎臟缺血缺氧、基質(zhì)細(xì)胞活化和纖維化細(xì)胞因子分泌，從而導(dǎo)致纖維化相關(guān)基因的上調(diào)和ECM的累積。在所有影響IgAN預(yù)后的危險因素中，腎間質(zhì)纖維化是獨立因素之一。PTC為腎小管間質(zhì)主要的血液供應(yīng)源，PTC病變的一個主要特征是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量減少。因此，修復(fù)或再生內(nèi)皮細(xì)胞和減少微血管缺失將是治療IgAN富有前景的方法。Guo等[12]將體外培養(yǎng)的大鼠骨髓單核細(xì)胞(BM-MNCs)，誘導(dǎo)進入內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)中，再將重新組合后的BM-EPCs移植于大鼠腎臟中。結(jié)果顯示，HIF-1α在IgAN大鼠的腎臟組織中表達(dá)增加，而在EPCs大鼠的腎臟組織中表達(dá)減少，這表明EPCs移植可以改善腎小管間質(zhì)的低氧狀態(tài)，該結(jié)果與EPC大鼠中PTC密度增加的觀察結(jié)果一致。該研究表明BM-EPCs移植顯著降低了腎小球中ECM和IgA的沉積及炎性因子的表達(dá)，增加了PTC密度，改善缺血性腎組織的缺氧情況，可能為治療IgAN患者提供了一種切實有效的方法，但具體治療方案仍待進一步研究。

局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)是腎病綜合征的常見病理類型。據(jù)報道，F(xiàn)SGS約占成人腎病綜合征的41%，占兒童腎病綜合征的21%[13]。近期越來越多的研究已證實，過度強烈的炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激使HIF-1α過表達(dá)或長時間激活，可促進FSGS的發(fā)展、腎臟纖維化，最終導(dǎo)致ESRD。而一些藥物可通過抑制HIF-1α表達(dá)，改善FSGS。Liu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在FSGS小鼠模型中，紅景天苷(SAL，對羥基苯基-β-D-葡萄糖苷)主要通過磷脂酰肌醇3-激酶/p蛋白激酶B(PI3K/Akt)途徑抑制HIF-1α的表達(dá)，從而抑制腎病綜合征標(biāo)志物(α-平滑肌肌動蛋白和纖維連接蛋白)的表達(dá)，改善蛋白尿和腎功能。另外，Epigallocatechin-3-gallate(EGCG)是一種生物活性成分，占綠茶中兒茶素總量的50%以上，具有抗氧化和抗凋亡作用。基于此，該團隊研究發(fā)現(xiàn)，EGCG可通過抑制HIF-1α/ANGPTL4(血管生成素樣4)途徑，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和凋亡，對阿霉素誘導(dǎo)的FSGS腎臟起保護作用[15]。目前臨床中尚無治療FSGS的有效藥物，上述研究可能為治療FSGS提供希望。

2.2 多囊腎病(polycystic kidney disease，PKD) PKD在臨床中較常見的類型為常染色體顯性遺傳型(ADPKD)，常于青中年期發(fā)病，可導(dǎo)致ESRD。有實驗在ADPKD的囊腫內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了HIF，這可能是擴張性囊腫壓縮腎臟組織引起缺血缺氧所致。囊腫上皮細(xì)胞表達(dá)HIF-1α，囊腫內(nèi)皮的基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)HIF-2α[5]。小鼠腎小管中HIF-1α和編碼多囊蛋白-1(PKD-1)共同缺失會抑制PKD-1相關(guān)囊腫的進展，而使用脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI)治療會加重囊腫進展[16]。因此，HIF-1α的激活可能會加速囊腫的發(fā)展，可能與囊腫的類型不同有關(guān)。Kocyigit等[17]研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)和缺氧均是ADPKD患者高血壓的相關(guān)因素，年齡增加、低eGFR、HIF-1α和IL-1β基因表達(dá)與ADPKD患者發(fā)生高血壓獨立相關(guān)。這提示HIF對PKD的發(fā)生發(fā)展起著重要作用，其具體機制仍需進一步研究。

3 HIF在繼發(fā)性腎臟疾病中的作用

3.1 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN) 在我國，隨著糖尿病患病人數(shù)的不斷攀升，DN已成為導(dǎo)致CKD的第二大原因。DN作為糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，極易導(dǎo)致ESRD。越來越多的證據(jù)表明，足細(xì)胞損傷是蛋白尿性腎臟疾病的關(guān)鍵決定因素，與DN的進展有關(guān)[18]。缺氧與足細(xì)胞損傷密不可分，是DN發(fā)生進行性腎損傷的關(guān)鍵原因。HIF-1α表達(dá)增加可減輕糖尿病引起的腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，從而改善腎缺氧和蛋白尿，保護腎功能。腎纖維化是DN的最終病理階段。腎間質(zhì)中的成纖維細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生過量的膠原纖維，膠原纖維沉積會中斷實質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，最終使腎功能喪失。HIF-1α和轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)在腎臟纖維化中起關(guān)鍵作用。HIF-1α可介導(dǎo)TGF-β1誘導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑，增加膠原轉(zhuǎn)錄，減輕腎臟纖維化。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病動物模型的腎臟組織中糖酵解和三羧酸循環(huán)的代謝產(chǎn)物累積，氨基酸減少，HIF穩(wěn)定劑Enarodustat(JTZ-951)可以減輕這些代謝障礙。此外，JTZ-951可增加糖尿病動物腎臟組織中谷胱甘肽與谷胱甘肽二硫化物的比例，緩解氧化應(yīng)激,從而對DN早期階段腎臟能量代謝產(chǎn)生積極影響[19]。另一項研究顯示，在2型糖尿病小鼠模型中，使用JTZ-951后可減輕體質(zhì)量，降低總膽固醇、高密度脂蛋白水平，減少脂肪組織；降低血糖水平，改善胰島素敏感性；并且有減少巨噬細(xì)胞浸潤的趨勢；還表現(xiàn)出蛋白尿減少和腎小球上皮、內(nèi)皮細(xì)胞損傷減輕[20]。這些結(jié)果表明，JTZ-951除了具有調(diào)節(jié)代謝異常的潛力外，還具有潛在的腎臟保護作用，目前該藥正在進行3期臨床試驗，為DN的治療及改善預(yù)后提供了希望。

3.2 梗阻性腎病 Kalucka等[21]在結(jié)扎單側(cè)輸尿管導(dǎo)致腎臟纖維化的小鼠模型中，將腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中的HIF-1特異性敲除后發(fā)現(xiàn)，不會引起腎臟功能改變，而在體外實驗中特異性敲除HIF-1能增加因缺氧而引起的細(xì)胞死亡，說明HIF-1在梗阻性腎病體內(nèi)外發(fā)揮的作用有所差別。EPO轉(zhuǎn)錄基因是HIF的靶基因，HIF-PHI可以誘導(dǎo)EPO的產(chǎn)生。有實驗證實，在單側(cè)輸尿管梗阻小鼠模型中，EPO轉(zhuǎn)錄基因會強烈誘導(dǎo)具有EPO產(chǎn)生能力的腎臟細(xì)胞，這些細(xì)胞占腎內(nèi)肌纖維母細(xì)胞樣群的絕大部分。盡管EPO mRNA只在未處理的梗阻腎中低水平表達(dá)，但在這群細(xì)胞中EPO mRNA被強烈誘導(dǎo)，并且其數(shù)目超過對側(cè)腎臟[22]，這說明腎臟肌纖維母細(xì)胞樣群增多的患者可能對HIF-PHI的反應(yīng)較好。

3.3 狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN) LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)較常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，50%以上的SLE患者在臨床上有腎臟受累的證據(jù)[23]。目前導(dǎo)致LN的機制尚不完全清楚。HIF-1α在LN患者和小鼠中高表達(dá)，可誘導(dǎo)系膜細(xì)胞(MCs)增殖。隨著MCs數(shù)量增加，腎臟中的氧氣消耗量增加，打破氧供需平衡，使HIF-1α表達(dá)增加，導(dǎo)致更多的MCs增殖和惡性循環(huán)，從而加速腎間質(zhì)纖維化和組織破壞。HIF-1α也可能通過調(diào)控細(xì)胞周期蛋白參與LN細(xì)胞的增殖，影響免疫調(diào)節(jié)。過表達(dá)的HIF-1α可加速B淋巴細(xì)胞發(fā)育、T淋巴細(xì)胞分化和先天免疫反應(yīng)，持續(xù)的炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)導(dǎo)致病變內(nèi)局部組織缺氧，加速LN的惡化。有學(xué)者在LN小鼠的腎臟中發(fā)現(xiàn)，低氧環(huán)境使浸潤性T細(xì)胞的活性升高，導(dǎo)致腎組織損傷，抑制HIF-1α后，小鼠的T細(xì)胞浸潤和腎損傷減輕[24]。此外，HIF-1α依賴的糖酵解途徑有助于Th17細(xì)胞的分化。上述研究表明，HIF-1α可能是導(dǎo)致LN進展的關(guān)鍵因素。因此，HIF-1α可能成為治療LN患者的潛在和有價值的靶目標(biāo)。

4 HIF在急性腎損傷中的作用

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)以炎性反應(yīng)和細(xì)胞死亡為特點使腎功能快速喪失，表現(xiàn)為GFR和尿量的急劇下降，最終導(dǎo)致ESRD。Basile等[25]提出，缺氧是AKI的起始因素，甚至可能是其發(fā)展為CKD的驅(qū)動力。在缺血性和非缺血性AKI時，往往會引起腎臟缺氧進而激活HIF-1。在AKI中，HIF誘導(dǎo)腎保護作用的分子機制是復(fù)雜的，涉及多個過程和因素，包括腎血管生成、抗炎和血管舒縮反應(yīng)等，還可能對其他器官產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響。然而，日本的一項研究顯示，缺氧條件下HIF-1誘導(dǎo)的葡萄糖攝取和糖酵解增加使糖原合成增加，可以預(yù)測糖原儲存量和細(xì)胞存活率之間的直接相關(guān)性，即AKI的臨床結(jié)果，這可能是AKI中起關(guān)鍵作用的機制[26]。既往研究已經(jīng)觀察到，HIF在AKI向CKD轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮適應(yīng)缺氧環(huán)境的重要作用。據(jù)報道，在動物模型腎切除術(shù)后5～9周進行鈷治療可以保留毛細(xì)血管網(wǎng)，降低殘余腎臟的腎小球和腎小管通透性。HIF-1和HIF-2在腎小管上皮細(xì)胞中的表達(dá)可以促進內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。有研究進一步闡明了鈷的應(yīng)用不僅增加了HIF相關(guān)基因(如EPO、VEGF、GLUT-1和HO-1)的上調(diào)，而且還減輕了腎炎模型中腎小管間質(zhì)損傷。綜上所述，HIF活化通過血管生成和可能的抗纖維化和抗凋亡機制減輕了AKI向CKD轉(zhuǎn)化過程中的腎臟損傷[27]。AKI對慢性心力衰竭(CHF)患者的短期和遠(yuǎn)期預(yù)后均產(chǎn)生不利影響。一項研究納入了84例CHF急性失代償期合并AKI的患者，隨訪12個月，觀察到死亡組患者的HIF-1高于存活組，研究發(fā)現(xiàn)HIF-1水平與CHF患者的預(yù)測之間存在關(guān)聯(lián)，這表明HIF-1可能是CHF急性失代償期患者AKI的生物學(xué)標(biāo)志物[28]。

5 HIF在CKD合并癥中的作用

腎性貧血會增加腎臟病患者的心腦事件發(fā)生率和死亡風(fēng)險，并可能增加透析患者血管通路形成血栓的機會，是ESRD常見的并發(fā)癥。有報道顯示，eGFR<60 ml·min-1·1.73m-2時，21.5%的患者存在不同程度的貧血。而隨著病情進展至維持性血液透析(MHD)階段，腎性貧血的患病率更高。據(jù)統(tǒng)計，我國進入MHD的CKD患者貧血的發(fā)生率為61.2%[29]，對我國的腎臟健康事業(yè)造成巨大威脅。既往認(rèn)為，EPO生成不足是導(dǎo)致腎性貧血的主要原因。后來研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致腎性貧血的原因有很多，血清鐵調(diào)素增加就是其中之一。低氧條件下，HIF-2α可促進紅細(xì)胞生成，增加鐵的利用率，并且可增加對紅系細(xì)胞中血紅蛋白合成的鐵需求，下調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，有利于鐵吸收和動員鐵儲存，以充分代償缺氧，改善貧血。另外，在CKD患者中腎小球濾過能力喪失導(dǎo)致尿毒癥毒素積累。尿毒癥毒素與炎性產(chǎn)物結(jié)合，能夠誘導(dǎo)紅細(xì)胞膜的功能改變并將其破壞，且可通過減少紅細(xì)胞的壽命干擾紅細(xì)胞生成，加重貧血，可能還會抑制骨髓中紅系祖細(xì)胞的增殖[30]。目前臨床試驗證實，HIF-PHI 羅沙司他(FG-4592)，對透析與非透析腎性貧血患者均能夠有效升高血紅蛋白(Hb)水平，降低鐵調(diào)素水平，且不需要靜脈補鐵、不受患者體內(nèi)炎性反應(yīng)狀態(tài)影響，到目前為止未發(fā)現(xiàn)心血管事件風(fēng)險升高的證據(jù)[31]。腎性貧血也是一種慢性炎性反應(yīng)性貧血，已有臨床試驗表明，羅沙司他的促紅細(xì)胞生成似乎與炎性反應(yīng)無關(guān)，這說明羅沙司他可能是治療因高炎性反應(yīng)狀態(tài)而對重組人促紅細(xì)胞生成素反應(yīng)低的腎性貧血患者的合適臨床策略之一[32]。在一項薈萃分析中顯示，與對照組相比，羅沙司他可有效提高Hb、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、腸道鐵的吸收，并降低鐵調(diào)素[33]。2018年末羅沙司他在中國獲得批準(zhǔn)上市，目前已取得較好的臨床治療效果。雖然HIF-PHI對于治療腎性貧血療效較好，但其安全性仍需進一步評估，長期的安全隱患涉及理論上的致癌風(fēng)險及某些心血管疾病的風(fēng)險，例如易患肺動脈高壓和栓塞性疾病，血管生成的增加可能促進糖尿病性視網(wǎng)膜病變進展、代謝改變及對CKD和囊腫進展有著潛在的負(fù)面影響等[34]。

肌肉的損傷和身體機能的下降會導(dǎo)致CKD發(fā)病率和病死率增加，目前尚無有效的治療方法。許多研究證據(jù)表明，在CKD大鼠模型的肌肉中會發(fā)生受損的血管新生。因此，血管新生治療被認(rèn)為是限制CKD相關(guān)肌病的潛在有效策略。HIF-PHI可穩(wěn)定HIF并增強急性缺血期間的肌肉血管生成，但在CKD大鼠模型中幾乎沒有相關(guān)證據(jù)支持。Qian等[35]評估了一種新型口服活性HIF-PHI(即MK-8617)，是否能夠改善CKD相關(guān)肌病，結(jié)果表明，HIF-PHI為改善CKD相關(guān)性肌病提供了一種潛在的治療策略。

6 HIF在腎透明細(xì)胞癌(clear-cell renal cell carcinoma，ccRCC)中的作用

腎癌占全身所有惡性腫瘤的2%～3%，是世界上普遍存在的癌癥之一[36]。腎細(xì)胞癌(RCC)是其中最常見的類型(85%)，而透明細(xì)胞亞型腫瘤占RCC的大部分[37]。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)可促進血管形成，而HIF-1α參與了RCC的血管形成和發(fā)展，因此HIF-1α與VEGF的關(guān)系十分密切。曾有研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α可促進VEGF表達(dá)，促進血管生成，改善腎臟血流動力學(xué)，減輕腎臟缺氧。研究表明，大多數(shù)ccRCC是由體細(xì)胞VHL失活和HIF(尤其是HIF-2α)失控引發(fā)的[38]。近期的一項研究顯示，HIF-2α表達(dá)是RCC患者整體存活率的惟一獨立預(yù)測因子[39]。因此，增加HIF-2α表達(dá)可能對改善RCC的預(yù)后有積極作用。抗VEGF和哺乳動物靶向藥物-雷帕霉素、VEGFR-1、2和3的選擇性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)——替沃扎尼(tivozanib)等，使RCC患者的生存率有所提高[40]。Nicholson等[41]研究發(fā)現(xiàn)，在人和果蠅、不同人的ccRCC細(xì)胞系之間，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)的活性降低和VHL失活后具有聯(lián)合致死性。盡管HIF-2α轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)了CDK4/6伴侶細(xì)胞周期蛋白D1，但HIF-2α轉(zhuǎn)錄并不需要增加CDK4/6。因此，在依賴HIF-2α的VHL ccRCC細(xì)胞中，CDK4/6抑制的抗增殖作用與HIF-2α的抑制有協(xié)同作用，而在不依賴HIF-2α的細(xì)胞中其與HIF-2α的抑制沒有拮抗作用。這些發(fā)現(xiàn)將支持CDK4/6抑制劑單獨或與HIF-2α抑制劑聯(lián)用作為ccRCC的新型治療方法。目前，HIF-2α抑制劑對治療ccRCC顯示出一定的效果，但僅在某些患者中有效，還需進一步研究。

7 HIF在移植腎臟中的作用

在腎移植手術(shù)過程中，供腎很有可能會發(fā)生缺血/再灌注(I/R)損傷。HIF-1α作為對低氧反應(yīng)至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄激活因子，在I/R損傷期間可被迅速激活,通過多種途徑介導(dǎo)供腎適應(yīng)缺氧環(huán)境,可預(yù)防或減少供腎I/R損傷,并且參與損傷修復(fù),進而提高腎移植的療效[42]。在實驗性腎移植模型中，一項研究觀察到HIF-PHI對同種異體移植物的短期功能和長期功能均有影響。此外，在移植后不久發(fā)生的急性排斥反應(yīng)中觀察到人移植腎的腎小管細(xì)胞中HIF具有穩(wěn)定性。因此，除了在器官保存中發(fā)揮作用外，HIF的激活可能會影響同種異體腎移植的免疫反應(yīng)。然而，這些結(jié)果都需要在進一步的研究中得到證實[5]。

8 展望

細(xì)胞感知和對氧水平反應(yīng)機制的闡明為醫(yī)學(xué)開辟了新的領(lǐng)域。HIF在低氧適應(yīng)性反應(yīng)中的作用，為了解腎臟病理狀況和治療腎臟疾病提供了許多機遇和挑戰(zhàn)。隨著對疾病的病理生理學(xué)及其與缺氧信號的關(guān)系了解加深，將能夠?qū)μ囟膊∵M行干預(yù)。然而，HIF在多種細(xì)胞、多系統(tǒng)均發(fā)揮作用，除腎臟外，HIF在其他系統(tǒng)中(如心、肺、肝等)與各個疾病的關(guān)聯(lián)及HIF在人體內(nèi)的一系列動態(tài)演變?nèi)孕柽M一步探索。近年來已有較多的文獻提出HIF參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，HIF及其下游靶目標(biāo)正成為治療各種器官損傷的新選擇。