IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎診療進展

高天宇 綜述 李建軍 審校

(濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟寧 272013；濟寧醫(yī)學(xué)院，濟寧 272067)

IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-SC)是以血清IgG4濃度升高、慢性進行性梗阻性黃疸、組織中大量的IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞浸潤、膽管壁纖維化、閉塞性靜脈炎為特征的一種特殊類型的膽管炎。IgG4-SC與其他膽道疾病，如膽管癌、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)等在臨床和影像學(xué)表現(xiàn)上有相似之處，常引起漏診、誤診甚至誤治。本文將對其發(fā)病機制、診斷等方面研究進展作一綜述，以提高對IgG4-SC的認識。

1 IgG4-SC發(fā)展及流行病學(xué)特征

自1996年以來，國內(nèi)外許多病例中都報道了“非典型性硬化性膽管炎”患者，這些患者本身既符合PSC的診斷標準，同時對類固醇激素治療反應(yīng)良好，且發(fā)病通常與自身免疫性胰腺炎(AIP)有關(guān),故將這類疾病稱為“伴自身免疫性胰腺炎的硬化性膽管炎”[1]。2003年Kamisawa等[2]首次提出IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)概念，即所謂的自身免疫性胰腺炎不再是單純的胰腺炎，而是多灶性纖維硬化全身性病變，包括胰腺及胰腺周圍組織、肝外膽管、淚腺、唾液腺、腹膜后、腎中大量IgG4陽性漿細胞和淋巴細胞浸潤。2007年Bjomsson等[3]提議將IgC4-RD中的膽管損傷正式命名為IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-SC)。

目前，國內(nèi)尚未報道IgG4-SC的流行病學(xué)研究。 根據(jù)2011年日本的一項流行病學(xué)研究[4]估計AIP總體患病率為4.6/10萬人，發(fā)病率為1.4/10萬人；由于在39%的AIP患者中合并IgG4-SC，因此 AIP患者中IgG4-SC的患病率為1.8/10萬人，發(fā)病率為0.5/10萬人。此外，2015年日本對IgG4-SC全國性調(diào)查[5]顯示，在所有IgG4-SC病例中，大約90%患者同時患有IgG4-SC和AIP；IgG4-SC的總患病率約為2.0/10萬人。目前IgG4-SC的發(fā)病主要以男性為主，約占所有患者的80%，平均發(fā)病年齡為60～70歲。

2 發(fā)病機制

2.1 自身免疫反應(yīng)

有研究者在IgG4-RD患者的外周血和組織中發(fā)現(xiàn)多種Th2型細胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13等，刺激B細胞增殖并產(chǎn)生IgG1和IgE抗體。同時，調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg細胞)也在受累組織聚集，并通過分泌IL-10誘導(dǎo)IgE向IgG4轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致組織中大量IgG4陽性漿細胞浸潤；其中分泌的TGF-β則可促進組織纖維化[6]。在IgG4-RD患者的組織中可發(fā)現(xiàn)CD4+細胞毒性T淋巴細胞(CTL)，這類細胞可通過表達 SLAMF7、穿孔素、顆粒酶A和B、IL-1β、TGFβ1和干擾素γ，導(dǎo)致 IgG4-RD慢性炎癥和顯著纖維化[7]。

盡管血清IgG4水平的明顯升高是IgG4-RD的標志，但IgG4抗體在IgG4-RD中的作用尚不清楚。IgG4抗體具有抗炎特性。由于對免疫細胞上C1q和Fc-γ受體的親和力有限，IgG4抗體具有較低的誘導(dǎo)補體激活和介導(dǎo)促炎性免疫反應(yīng)的能力。此外，IgG4獨特的分子結(jié)構(gòu)，使其處于活躍的“Fab臂交換”過程，這種半分子交換(一條重鏈和附著于其上的一條輕鏈)使得IgG4具有兩個不對稱的抗原結(jié)合位點，不能交聯(lián)抗原，因此，失去了交聯(lián)抗原并形成免疫復(fù)合物的能力。此外，Shiokawa等[8]研究發(fā)現(xiàn)來自IgG4-RD患者的IgG1和IgG4均具有與靶組織結(jié)合的致病能力，但同時向動物體內(nèi)注射IgG1和IgG4引起的胰腺損傷，較單獨使用IgG1引起的損傷較輕，即IgG4在發(fā)揮作用同時可具有潛在抑制IgG1的致病活性。

2.2 基因易感性

目前從已知的AIP患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的HLA單倍型DRB1×0405以及DQB1×0401頻率明顯升高，DQB1序列57位點天冬氨酸被其他氨基酸替代與自身免疫性胰腺炎患者病情復(fù)發(fā)有關(guān)，提示IgG4-RD相關(guān)性疾病的發(fā)生與基因易感性有關(guān) 。

3 IgG4-SC的診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

IgG4-SC的典型臨床表現(xiàn)為梗阻性黃疸， 且疾病早期常有腹部不適 、脂肪瀉 、體重下降 、新發(fā)糖尿病等非特異性癥狀。根據(jù)國外的一份報告顯示，其中約70%以上的患者可表現(xiàn)為梗阻性黃疸，但仍有部分患者可無明顯臨床癥狀[3]。

3.2 疾病共存

IgG4-SC是一種與AIP密切相關(guān)的特殊類型的膽管炎。在所有病例中，90%的IgG4-SC患者合并AIP，此關(guān)聯(lián)有助于IgG4-SC的診斷[9]。此外，IgG4-SC還與其他系統(tǒng)性IgG4相關(guān)疾病相關(guān)，如IgG4相關(guān)性淚腺炎、唾液腺炎、IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化和IgG4相關(guān)性腎病，這些關(guān)聯(lián)疾病也有助于IgG4-SC的診斷[10]。

3.3 組織學(xué)表現(xiàn)

IgG4-SC主要累及肝內(nèi)外膽管，以淋巴漿細胞浸潤和纖維化為特征，導(dǎo)致管壁增厚，其中層狀纖維化和閉塞性靜脈炎是診斷IgG4-SC的重要組織學(xué)表現(xiàn)。根據(jù)2012年的IgG4-SC臨床診斷標準[11]，如果確定以下4種情況中的3種，則可根據(jù)組織學(xué)結(jié)果確定診斷：1)淋巴漿細胞浸潤；2)HPF>10 IgG4陽性漿細胞；3)層狀纖維化；4)閉塞性靜脈炎。

3.4 血清學(xué)

IgG4-SC患者血清IgG4升高，有助于IgG4-SC的診斷。大量IgG4陽性細胞浸潤是IgG4-SC的特征，但不具特異性。特別是在PSC和一些惡性膽管胰臟疾病(如胰腺癌和膽管癌)中，血清IgG4升高(90%的IgG4-SC患者血清IgG4升高；8%～14%的膽管癌患者血清IgG4有升高;9%～22%的PSC患者血清IgG4升高)[12]。此外，在特應(yīng)性皮炎、天皰瘡和哮喘等情況下，血清IgG4也升高，故血清IgG4升高并不是診斷IgG4-SC的特異指標。Boonstra等[13]發(fā)現(xiàn)IgG4-SC中的IgG4/IgG1比值明顯高于PSC，當IgG4/IgG1臨界值為0.24時，其靈敏度為80%，特異性為74%，這表明IgG4/IgG1比值可用于區(qū)分PSC和IgG4-SC。

3.5 影像學(xué)檢查

3.5.1膽系造影 在臨床實踐中，MRCP、ERCP被推薦為診斷IgG4-SC最常用的影像學(xué)檢查。Tanaka[12]根據(jù)膽系造影將IgG4-SC分為4型,1型IgG 4-SC僅累及下膽管狹窄；2型IgG4-SC狹窄分布于肝內(nèi)、肝外膽管，并進一步分為兩種亞型：2a型，以肝內(nèi)膽管狹窄為特征，并伴有狹窄前擴張；2b型肝內(nèi)膽管狹窄，無狹窄前擴張，膽管分支減少；3型IgG4-SC以肝門部病變狹窄和下膽管狹窄為特征；4型IgG4-SC僅在肝門部病變處表現(xiàn)為膽管狹窄。2015年日本進行的一項全國調(diào)查[5]報告，IgG4-SC的發(fā)生率分別為64%(1型)、5%(2a型)、8%(2b型)、10%(3型)和10%(4型)。IgG4-SC的特征性膽管造影主要表現(xiàn)為膽管狹窄和匯合性狹窄后擴張。此外，膽管造影不能有效鑒別3型、4型IgG4-SC與肝門部膽管癌，但可以通過內(nèi)鏡檢查，如IDUS、Vater壺腹活檢與膽管癌鑒別。

3.5.2IDUS膽管腔內(nèi)超聲 IgG4-SC IDUS主要表現(xiàn)為膽管非狹窄處環(huán)狀對稱壁增厚，內(nèi)外緣光滑，膽管狹窄內(nèi)回聲均勻；相比之下，膽管癌的非狹窄部位由于沒有癌變浸潤而未見膽管壁增厚。PSC的典型IDUS表現(xiàn)為不規(guī)則的內(nèi)緣、憩室樣外袋和三層消失[15-17]。這些結(jié)果與IgG4-SC的結(jié)果不同，故建議將IDUS用于膽管癌、PSC鑒別診斷。而且IDUS應(yīng)在膽管引流前進行，因為膽管引流通常會引起膽管的機械性炎癥。

3.6 內(nèi)鏡下Vater壺腹活檢

根據(jù)國際公認診斷標準，內(nèi)鏡下從壺腹部收取標本的組織學(xué)檢查可有助于AIP的診斷。雖然在IgG4-RD中Vater壺腹尚無一致的診斷標準，但如果有典型的內(nèi)鏡表現(xiàn)，如Vater壺腹腫脹并伴有帽狀隆起和活檢病理結(jié)果提示大量IgG4陽性漿細胞浸潤，則可作為診斷依據(jù)[18]。而且有研究發(fā)現(xiàn)[19]在與AIP相關(guān)的IgG4-SC患者中，40%～80%的患者內(nèi)窺鏡檢查結(jié)果提示Vater壺腹腫脹和IgG4陽性漿細胞浸潤豐富。因此，壺腹活檢是有參考價值的。

3.7 類固醇試驗診斷

根據(jù)日本的一項全國性調(diào)查，約88%的IgG4-SC患者接受了類固醇治療，其有效率約為90%，故類固醇治療被推薦為IgG4-RD的標準治療[20]。因此，可通過類固醇試驗來診斷IgG4-SC，即在注射0.4～0.6mg/kg類固醇1～2周后，通過獲得的血清資料及ERCP、MRCP膽管圖像來評估診斷。在缺乏改善的情況下，則建議重新評估，包括切除疑似癌癥的病例。

3.8 臨床診斷標準

根據(jù)2012年日本IgG4-SC的臨床診斷標準，在滿足以下條件的情況下即可診斷為IgG4-SC，1)膽道影像學(xué)特征性表現(xiàn)；2)血清IgG4水平升高；3)除膽道疾病外，其他與IgG 4相關(guān)的疾病并存；4)具有特征性的組織病理學(xué)特征。但由于有時難以從IgG4-SC患者獲得足夠的活檢標本，因此，評價類固醇治療的療效是診斷IgG4-SC的一個額外標準。但類固醇治療的效果應(yīng)該謹慎評估，因為一些惡性病變在服用類固醇后癥狀會有所改善，如果臨床上無法排除類固醇治療后的腫瘤，應(yīng)進行重新評估以排除惡性膽管胰臟疾病。

4 治療

4.1 激素治療

根據(jù)日本的一項全國性調(diào)查，約88%的IgG4-SC患者接受了類固醇治療，其有效率約為90%，故類固醇治療被推薦為IgG4-RD的標準治療[21]。日本AIP臨床指南標準[22]建議口服強的松龍0.6mg/kg/d(30～40mg/d)用于初次緩解，誘導(dǎo)治療2～4周；并建議在誘導(dǎo)緩解后每1～2周將強的松龍的劑量減少5mg。逐漸減小至5mg/d，并維持2～3個月。通過實驗室檢測和影像學(xué)檢查(如超聲、CT或MRCP)評估類固醇的療效。然而，考慮到激素的副作用，在短期內(nèi)停止類固醇治療是國內(nèi)的普遍做法。Karlsen等[23]對49例AIP的患者進行了一項隨機對照試驗，比較了維持治療組(5～7.5mg/d)與26周內(nèi)停止治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3年內(nèi)前者復(fù)發(fā)率為23.3%，后者為57.9%，長期維持治療組復(fù)發(fā)率明顯降低，且無嚴重類固醇相關(guān)不良事件發(fā)生。根據(jù)這些研究結(jié)果，建議長期維持治療應(yīng)超過3年，并可在類固醇激素緩解期維持3年后，通過監(jiān)測癥狀和體征、生化指標、IgG4水平和影像學(xué)表現(xiàn)(如超聲、CT、MRCP、ERCP)的基礎(chǔ)上，停止激素使用。

4.2 膽道支架引流

根據(jù)國際共識指導(dǎo)聲明，近端膽道狹窄及相關(guān)癥狀性IgG4-RD，在類固醇激素應(yīng)用的基礎(chǔ)上可聯(lián)合膽道支架引流[24-25]。 但2016年Bi等[26]在對15名AIP患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在沒有膽道支架引流的情況下，僅用類固醇治療梗阻性黃疸是安全有效的，即在開始服用類固醇后平均第4天(1～14d)患者的血清肝功各項指標迅速下降。因此，建議在肝膽外科的專家嚴密監(jiān)測下，對診斷明確的梗阻性黃疸的AIP患者可單獨使用類固醇治療，從而避免ERCP及其潛在的并發(fā)癥，如胰腺炎。但考慮到該研究的樣本數(shù)量較小，且存在一定誤差可能，建議應(yīng)進行更大樣本的數(shù)據(jù)分析。

4.3 復(fù)發(fā)治療

對于IgG4-SC的復(fù)發(fā)，再次給藥和增加類固醇的劑量都被證明是治療復(fù)發(fā)患者的有效方法。在歐美國家，除了重新使用類固醇外，免疫調(diào)節(jié)藥物如硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤也被作為保留藥物，用于治療IgG4-SC患者的復(fù)發(fā)[27]。然而，附加免疫調(diào)節(jié)劑在縮短復(fù)發(fā)時間方面的效果尚不確定，而且這些藥物具有一定的副作用，使用時應(yīng)謹慎。此外，利妥昔單抗也用于IgG4-SC患者的復(fù)發(fā)，其主要針對的是CD20陽性B細胞的單克隆抗體 ，通過耗竭產(chǎn)生IgG4的B細胞發(fā)揮作用，主要用于對糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑不耐受或癥狀不緩解的患者[28]。

5 展望

近幾年，對IgG4-SC的臨床表現(xiàn) 、影像學(xué)特征及組織病理特點的研究已取得很大進展，國際達成共識并已提出了最新診斷標準，這對其診斷的規(guī)范和完善具有重要意義 。然而IgG4-SC的病因和發(fā)病機制尚未明確，且我國針對IgG4-SC的研究和報道相對較少，缺乏可靠的大樣本試驗數(shù)據(jù)研究 ，對IgG4-SC疾病存在認識不足，臨床易誤診，因此仍需要進行深入的研究，從而提高對該病的診斷及治療水平。