外淋巴間隙釓成像在梅尼埃病診斷中的價(jià)值*

張麗紅 劉曉龍 李 璐 李曉瑜 陳月芹 王林省

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，濟(jì)寧 272011；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)寧 272029)

梅尼埃病(Meniere's disease，MD)是一種常見的內(nèi)耳疾病，癥狀多表現(xiàn)為發(fā)作性眩暈、波動性感音神經(jīng)耳聾及耳鳴，嚴(yán)重影響患者的工作及生活。膜迷路積水(亦稱內(nèi)耳內(nèi)淋巴積水)是其主要的病理改變[1]。但由于膜迷路位置深在、結(jié)構(gòu)精細(xì)復(fù)雜，傳統(tǒng)磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等常規(guī)的檢查手段無法明確膜迷路積水的存在，只能依靠典型的臨床癥狀及相關(guān)耳科學(xué)檢查間接推測膜迷路積水可能[2]。

直到最近幾年，鼓室內(nèi)注射釓造影劑后外淋巴間隙釓成像技術(shù)的出現(xiàn)，這個難題才被攻克[3]。經(jīng)鼓膜穿刺鼓室內(nèi)注射釓劑(intratympanic gadolinium，IT-Gd)雖然為有創(chuàng)操作，但因其技術(shù)成熟、安全可靠、成功率高、顯影效果好而被廣泛接受。目前，國內(nèi)外對于外淋巴間隙釓成像用于MD診斷的應(yīng)用已有不少報(bào)道，但病例數(shù)均較少且對于內(nèi)淋巴積水評估方法不盡相同，不利于該技術(shù)的推廣及結(jié)果的互認(rèn)[4]?；谏鲜鲈?，本研究對35例單側(cè)MD患者在IT-Gd 24h后行三維快速液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(three dimensional fluid attenuated inversion recovery，3D-FLAIR)序列MRI掃描，比較單側(cè)MD患者健、患側(cè)耳外淋巴間隙的增強(qiáng)顯影情況并進(jìn)行主觀評分及前庭外淋巴間隙范圍的測量，進(jìn)一步探討IT-Gd 3D-FLAIR成像對MD的診斷價(jià)值及內(nèi)淋巴積水的評估方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會于2006年制定的梅尼埃病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，收集2017年9月至2019年10月經(jīng)臨床診斷的單側(cè)MD患者35例。其中男16例，女19例；左側(cè)20例，右側(cè)15例；年齡17～57歲，平均年齡32歲；病程3個月～23.0年，平均病程2.5年。全部患者均自愿接受IT-Gd及內(nèi)耳MRI掃描，簽署知情同意書，并獲得本單位倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1對比劑注射 對比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)注射液(廣州先靈藥業(yè)有限公司)用生理鹽水按1∶7稀釋后，通過23 G針頭在外耳道內(nèi)窺鏡引導(dǎo)下經(jīng)鼓膜穿刺注射到受檢者雙側(cè)中耳鼓室內(nèi)。注射時(shí)患者取仰臥位頭向?qū)?cè)偏45°，鼓室內(nèi)注入Gd-DTPA稀釋液約1.0ml，注射后變?yōu)榻o藥側(cè)朝上的側(cè)臥位保持30min。采用同樣方法進(jìn)行對側(cè)給藥。

1.2.2MR掃描 采用Verio 3.0T超導(dǎo)MR掃描儀(德國西門子公司)，8通道相控陣頭線圈。在IT-Gd前及24h后行雙側(cè)內(nèi)耳3D-FLAIR和三維穩(wěn)態(tài)進(jìn)動結(jié)構(gòu)相干(three dimensional constructive inference in steady state，3D-CISS)MR掃描成像。3D-CISS掃描參數(shù)：TR 5.69ms，TE 2.51ms，反轉(zhuǎn)角34°，回波鏈95，矩陣384×384，層厚0.5mm，間隔0mm，層數(shù)60，F(xiàn)OV 160mm×160mm，像素0.5mm×0.5mm×0.5mm，采集次數(shù)2。3D-FLAIR掃描參數(shù)：TR 13300ms，TE 97ms，TI 2830.4ms，反轉(zhuǎn)角150°，矩陣448×448，層厚1.0mm，間隔0mm，層數(shù)50，F(xiàn)OV 250mm×250mm，像素0.6mm×0.6mm×0.6mm，采集次數(shù)2，加速因子2。

1.3 評分及測量方法

由2位MR診斷醫(yī)師對IT-Gd 3D-FLAIR圖像中雙側(cè)內(nèi)耳外淋巴間隙顯影情況參考方哲明等[6]制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行主觀性評分(詳見表1)；當(dāng)兩者評分出現(xiàn)不一致時(shí)，經(jīng)商議后確定。同時(shí)，由1位MR診斷醫(yī)師在不知道患者臨床診斷的情況下測值IT-Gd 3D-FLAIR圖像中雙側(cè)前庭內(nèi)外淋巴間隙的最大顯影面積，重復(fù)測量3次后取平均值。

表1 MR外淋巴間隙顯影情況評分表(分)

注：a當(dāng)前庭階面積小于鼓階時(shí)，為1分；b當(dāng)前庭內(nèi)無低信號或低信號區(qū)局限于水平半規(guī)管下緣平面以上；c當(dāng)前庭內(nèi)低信號區(qū)向下超過水平半規(guī)管下緣平面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，對于內(nèi)耳外淋巴間隙顯影情況評分采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，對于前庭外淋巴間隙顯影面積測量值采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。應(yīng)用MedCal 15.22軟件分析兩種方法的ROC曲線，得到兩種方法的最佳診斷界值點(diǎn)及曲線下面積AUC，采用非參數(shù)Z檢驗(yàn)兩者AUC。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)

2 結(jié)果

2.1 健、患側(cè)耳外淋巴間隙顯影情況的比較

內(nèi)耳3D-CISS圖像示35例單側(cè)MD患者的健、患側(cè)耳(70耳)的耳蝸、前庭及半規(guī)管均呈明顯高信號，雙側(cè)形態(tài)對稱，無法區(qū)分內(nèi)、外淋巴液。IT-Gd前3D-FLAIR圖像上雙側(cè)耳內(nèi)、外淋巴液均無法顯示。IT-Gd 24h后3D-FLAIR圖像示：健側(cè)耳蝸、前庭和半規(guī)管的外淋巴間隙內(nèi)均呈明顯的對比劑釓增強(qiáng)高信號區(qū)，內(nèi)淋巴間隙呈極小的低信號區(qū)；患側(cè)耳低信號的內(nèi)淋巴間隙整體或局限性不同程度擴(kuò)大，高信號的外淋巴顯影范圍隨之縮小或消失。見圖1、2。

注：A.雙側(cè)前庭及耳蝸層面內(nèi)、外淋巴液于3D-CISS序列呈雙側(cè)對稱的均一高信號；B.IT-Gd前的同層面常規(guī)3D-FLAIR上內(nèi)、外淋巴液均無法顯示；C.IT-Gd后3D-FLAIR圖像示外淋巴液呈明顯高信號；右側(cè)前庭區(qū)內(nèi)淋巴明顯擴(kuò)張并呈低信號(箭頭)，高信號的外淋巴間隙變窄；右側(cè)前庭評分為3分，左側(cè)前庭評分為6分。

圖1 一右側(cè)耳MD患者的MR圖像

注：A.雙側(cè)內(nèi)、外淋巴液在3D-CISS序列上呈雙側(cè)對稱的均一高信號；B.IT-Gd 3D-FLAIR圖示左側(cè)前庭區(qū)外淋巴間隙變窄，其內(nèi)見低信號影，為擴(kuò)大的球囊與橢圓囊(箭頭)；IT-Gd 3D-FLAIR最大密度投影重組圖，與健側(cè)(C)相比，左側(cè)前庭(D)高信號區(qū)范圍減小，并見其內(nèi)低信號超過水平半規(guī)管下緣水平(白線)以下(箭頭)；左側(cè)前庭評分為3分，右側(cè)前庭評分為6分。

圖2 一左側(cè)耳MD患者的MRI圖像

患側(cè)耳和健側(cè)耳外淋巴間隙比較示，患側(cè)耳評分值低于健側(cè)耳，且患側(cè)耳前庭顯影面積亦小于健側(cè)耳，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表2。

表2 健、患側(cè)耳前庭層面外淋巴間隙顯影評分及前庭面積結(jié)果比較

2.2 評分法和前庭顯影面積測量法對MD診斷效能的比較

通過構(gòu)建ROC曲線(見圖3)，得到評分法診斷MD的AUC為0.991，最佳界值點(diǎn)為15分；前庭面積診斷MD的AUC為0.947，最佳界值點(diǎn)為11.23mm2。比較兩者AUC，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Z=1.7,P>0.05)。以評分≤15分診斷為MD，評分>15分診斷為正常，其特異度為94.29%，靈敏度為97.14%，約登指數(shù)為0.91。以前庭顯影面積≤11.23mm2診斷為MD，前庭顯影面積>11.23mm2診斷為正常，特異度為94.29%，靈敏度為82.86%，約登指數(shù)為0.77。見表3、4。

圖3 評分法和前庭顯影面積測量法診斷MD的ROC曲線比較

表3 評分法診斷結(jié)果與實(shí)際結(jié)果比較

表4 前庭顯影面積測量診斷結(jié)果與實(shí)際結(jié)果比較

2.3 IT-Gd后隨訪結(jié)果

35例患者在IT-Gd后均未出現(xiàn)明顯不適癥狀，1周后所有患者鼓膜均愈合，無感染等并發(fā)癥。

3 討論

內(nèi)耳位于顳骨巖部深處，由膜迷路和骨迷路組成，其形態(tài)不規(guī)則、結(jié)構(gòu)精細(xì)復(fù)雜、體積微小；同時(shí)是前庭蝸器的主要組成部分，因此細(xì)微結(jié)構(gòu)或功能異常均可能對人體的聽覺、位覺及平衡覺造成明顯影響[7]。MD就是由膜迷路中內(nèi)淋巴液過度積聚導(dǎo)致的復(fù)雜內(nèi)耳疾病，因此內(nèi)淋巴顯像對其臨床診斷有重要意義。盡管內(nèi)、外淋巴兩種液體化學(xué)性質(zhì)存在明顯的差異，但膜迷路中的內(nèi)淋巴液與周圍骨迷路中的外淋巴液之間僅以一層薄膜相隔，同時(shí)外淋巴液總量是內(nèi)淋巴液總量的28.4倍，因此傳統(tǒng)的高分辨率MRI檢查方法也仍不能區(qū)分內(nèi)、外淋巴液[6]。直到IT-Gd技術(shù)的出現(xiàn)，這一難題才被攻克。

本研究在IT-Gd 24h后進(jìn)行3D-FLAIR成像使35例MD患者雙側(cè)耳的內(nèi)、外淋間隙均得到了很好的顯示及區(qū)分。IT-Gd前35例患者雙側(cè)耳的內(nèi)、外淋間隙在3D-FLAIR序列圖像上均無法顯示，而IT-Gd 24h后外淋巴間隙顯示為高信號。這是由于IT-Gd后，鼓室內(nèi)的釓對比劑因內(nèi)、外淋巴屏障的存在，僅經(jīng)圓窗膜擴(kuò)散入外淋巴間隙，而不進(jìn)入內(nèi)淋巴液間隙，從而導(dǎo)致兩者的弛豫時(shí)間產(chǎn)生差異，使得在3D-FLAIR序列上，外淋巴間隙呈現(xiàn)高信號，內(nèi)淋巴間隙呈現(xiàn)低信號。大量研究表明兩者的信號差異在IT-Gd 24h后達(dá)到最大[8-10]，因此我們選擇這個時(shí)期進(jìn)行3D-FLAIR成像，達(dá)到了清晰區(qū)分內(nèi)外淋巴的目的。本研究發(fā)現(xiàn)IT-Gd 24h后35只患側(cè)耳呈低信號的內(nèi)淋巴間隙較健側(cè)不同程度擴(kuò)大，呈高信號的外淋巴間隙顯影范圍隨之較健側(cè)縮小或消失，這也從影像學(xué)的角度證實(shí)了MD患耳內(nèi)淋巴間隙積水的存在。目前尚無IT-Gd后出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)或嚴(yán)重并發(fā)癥的報(bào)道，因此其被認(rèn)為是一種安全的操作[10]。但是實(shí)際臨床工作中，一些患者仍存在畏懼心理，需要耐心解釋以消除其顧慮。最近兩年，經(jīng)靜脈注射釓對比劑(intravenous gadolinium，IV-Gd)途徑外淋巴MRI技術(shù)開始被嘗試[11]。IV-Gd途徑雖然具有無創(chuàng)性并縮短患者等待時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)，但是經(jīng)內(nèi)耳血迷路屏障擴(kuò)散入外淋巴間隙的釓對比劑濃度明顯低于IT-Gd的方法，導(dǎo)致外淋巴間隙顯影淺淡而不利于觀察。因此，本研究仍然采用了IT-Gd的給藥方法，使35例患者的檢查均能取得了成功。

本研究發(fā)現(xiàn)35例MD患者患側(cè)耳內(nèi)淋巴積水的分布是不均衡的，多發(fā)在前庭(29/35)和耳蝸的底部(21/35)，而耳蝸中部(12/35)、頂部(7/35)及半規(guī)管(11/35)較少受累，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果基本一致[12]。由于前庭最常受累并且易于顯示及測量，多數(shù)學(xué)者主張將前庭層面外淋巴間隙顯影面積作為MD的診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)[8,13]。因該方法可以得到具體測量值，減少主觀性，而被廣泛應(yīng)用。本研究顯示面積測量法的AUC為0.947，提示其具有很高的診斷效能。但是該方法也存在以下不足：首先，由于測量區(qū)域小且顯影面積大小易受到掃描條件的影響，實(shí)際應(yīng)用中容易產(chǎn)生測量誤差[14]；其次，該方法只反映前庭情況，缺少其他部位特別是蝸管區(qū)域的信息，具有一定的片面性。正是由于以上原因，本研究35例MD患者中有6例因前庭外淋巴間隙顯影面積無明顯減少而被誤認(rèn)為正常。

本研究同時(shí)采用的內(nèi)耳外淋巴顯影情況評分法，能夠直接、全面的觀察釓造影劑在前庭、蝸管和3個半規(guī)管處外淋巴間隙內(nèi)的分布情況，得分越低說明外淋巴間隙顯影范圍越小、內(nèi)淋巴積水越明顯，目測即可操作，更加簡便易行。本研究顯示該評分法具有很高的診斷效能，特別是其靈敏度(97.14%)高于前庭外淋巴間隙顯影面積測量法(82.86%)，主要原因就是其全面性使得主要累及前庭以外區(qū)域的病變不易被漏診。雖然該評分法具有一定的主觀性且對影像醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)要求較高等不足，但基于以上優(yōu)點(diǎn)仍值得進(jìn)一步推廣使用[6]。

此外，隨著計(jì)算機(jī)人工智能的發(fā)展，已有國外學(xué)者通過基于機(jī)器學(xué)習(xí)和自動化的圖像分割算法成功對內(nèi)、外淋巴容積進(jìn)行了定量，這種方法圖像處理步驟復(fù)雜、對軟件條件要求較高，具有很好的研究前景，但實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值需要進(jìn)一步驗(yàn)證[15]。

內(nèi)耳解剖研究顯示，內(nèi)、外淋巴液總量在不同年齡、性別及耳側(cè)別間均無明顯差異。因此，與國內(nèi)外同類研究相比，本研究采用的單側(cè)MD患者雙側(cè)耳外淋巴間隙釓增強(qiáng)顯影情況自身對照法既不存在雙側(cè)內(nèi)耳解剖結(jié)構(gòu)參數(shù)不均等問題，又可以避免圓窗膜的通透性及內(nèi)耳淋巴循環(huán)個體差異所帶來的誤差，提高了研究結(jié)果的可靠性。但本研究仍存在一定的不足：一方面是病例數(shù)較少；另一方面本研究采用的IT-Gd技術(shù)雖有較高的成功率及良好的圖像質(zhì)量，但為微創(chuàng)性操作，部分患者仍具有排斥心理，因此需要進(jìn)一步探索無創(chuàng)性的IV-Gd技術(shù)的優(yōu)化，以彌補(bǔ)這一不足。

總之，IT-Gd 3D-FLAIR MRI檢查可以顯示MD患側(cè)耳蝸、前庭和(或)半規(guī)管的外淋巴間隙的變窄或消失，有力證實(shí)了MD患耳內(nèi)淋巴積水的存在并與相應(yīng)臨床診斷間存在明顯相關(guān)性，表明外淋巴間隙釓成像對于MD的診斷具有很大的價(jià)值。同時(shí)，主觀評分法和前庭顯影面積測量法均能很好地反映內(nèi)淋巴積水的情況。