奧瑪環(huán)素研究進(jìn)展

董璐瑤，李國慶，游雪甫，楊信怡

綜述

奧瑪環(huán)素研究進(jìn)展

董璐瑤，李國慶，游雪甫，楊信怡

100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所抗感染藥物研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（董璐瑤、李國慶、游雪甫、楊信怡）；610000 成都，四川大學(xué)華西藥學(xué)院（董璐瑤）

奧瑪環(huán)素（omadacycline），別名 PTK 0796，是美國 Paratek 制藥公司開發(fā)的新型半合成四環(huán)素，由 Honeyman 等[1-3]通過兩步法從米諾環(huán)素衍生化獲得，為首個成功進(jìn)入臨床應(yīng)用的氨甲基四環(huán)素品種。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖 1 所示，分子式為 C29H40N4O7，相對分子量為 556.65。有別于替加環(huán)素（tigecycline）、eravacycline 等甘氨酰四環(huán)素，其主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在米諾環(huán)素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行 C9 位氨甲基修飾，該修飾可幫助奧瑪環(huán)素克服細(xì)菌耐藥性、擴(kuò)大抗菌譜、改善藥代動力學(xué)特性[3]。2018 年 10 月 2 日，奧瑪環(huán)素（對甲苯磺酸鹽：MW728.9）的靜脈注射劑及口服片劑獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，注冊的英文商品名為 Nuzyra，是繼 eravacycline 后 FDA 在同年批準(zhǔn)的第二個新型廣譜四環(huán)素類抗生素[4]。2019 年第一季度，Paratek 制藥公司啟動奧瑪環(huán)素在美國醫(yī)療市場的推廣，同時，三種基于奧瑪環(huán)素的抗菌藥敏試驗(yàn)產(chǎn)品（藥敏紙片、試紙條、MIC 微稀釋藥敏板）也先后獲得 FDA 批準(zhǔn)上市[5]。奧瑪環(huán)素采用每日單劑量口服或靜脈用藥，主要用于治療成人的社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎（CABP）和急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）。在我國，再鼎醫(yī)藥公司于 2017 年從 Paratek 公司獲得該藥在大中華區(qū)研發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化的獨(dú)家許可。

本文重點(diǎn)圍繞奧瑪環(huán)素最新臨床前和臨床研究進(jìn)展，從藥物作用機(jī)制及潛在耐藥性、臨床前藥理學(xué)、藥代動力學(xué)及臨床療效評價等方面作一綜述，為醫(yī)藥工作者提供參考。

1 作用機(jī)制與潛在耐藥性

奧瑪環(huán)素通過四環(huán)素類抗生素經(jīng)典機(jī)制發(fā)揮作用，特異性地結(jié)合細(xì)菌核糖體30S 亞基的 A 位點(diǎn)，抑制氨酰基-tRNA 與該位點(diǎn)正常結(jié)合，致肽鏈延伸終止，阻斷蛋白質(zhì)合成從而產(chǎn)生抑菌作用。體外條件下，其與核糖體 30S 亞基的親和力明顯強(qiáng)于四環(huán)素[6-7]。四環(huán)素類抗生素與 30S 亞基的結(jié)合具有可逆性，因此通常顯示抑菌活性。然而，體外條件下，奧瑪環(huán)素對肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌呈明顯殺菌活性[8]。

針對四環(huán)素類抗生素，細(xì)菌可利用基因編碼的外排泵、核糖體保護(hù)蛋白、修飾酶等機(jī)制產(chǎn)生耐藥性，尤以前兩種耐藥方式最為普遍。目前，在細(xì)菌中，已報道的外排泵編碼基因不少于23 種[如(A) ~(E)、(G)、(H)、(J)、(B) 等]，核糖體保護(hù)基因不少于 11 種[如(M)、(O)、(S)、(A) 等][9]。編碼并已確認(rèn)功能的修飾酶基因也有11 種[(X)、(47) ~(56)]，其中(X)、(56) 已于人體病原菌中發(fā)現(xiàn)[9-12]。2014 – 2019 年，研究者先后采用 231 株攜帶外排泵編碼基因[(A) ~(D)、(J)、(41)、(K)、(L)]和（或）核糖體保護(hù)基因[(M)、(O)]的四環(huán)素耐藥菌檢測奧瑪環(huán)素的抗菌活性。結(jié)果顯示，奧瑪環(huán)素對金黃色葡萄球菌（以下均簡稱金葡菌）、腸球菌、鏈球菌屬、大腸埃希菌的最小抑菌濃度（MIC）分別為 0.125 ~ 2、0.125 ~ 1、≤ 0.06 ~ 0.5、0.25 ~ 4 μg/ml，明顯低于對照藥四環(huán)素和多西環(huán)素（MIC 分別為 4 ~ > 64 和≤ 0.06 ~ 64 μg/ml），顯示奧瑪環(huán)素較前代四環(huán)素品種能更有效克服上述兩類耐藥機(jī)制[2, 6, 13]。

圖 1 奧瑪環(huán)素（A）與米諾環(huán)素（B）化學(xué)結(jié)構(gòu)式

現(xiàn)認(rèn)為，奧瑪環(huán)素 C7 的修飾基團(tuán)有助于其克服細(xì)菌外排泵耐藥機(jī)制，而 C9 的氨甲基修飾可使其克服細(xì)菌的核糖體保護(hù)機(jī)制。這可能與前者使其結(jié)構(gòu)難以成為外排泵的有效底物，而后者可大幅增強(qiáng)其與核糖體的親和力有關(guān)[13-14]。不過，奧瑪環(huán)素并不能抵抗 Tet(X) 等修飾酶的作用。Tet(X) 屬四環(huán)素破壞酶類，具黃素單加氧酶活性。針對替加環(huán)素的研究顯示，在 O2、NADPH、Mg2+存在的情況下，Tet(X) 會通過輔酶黃素腺嘌呤二核苷酸將替加環(huán)素母核 D 環(huán)的 C11α 羥化，從而使藥物對核糖體的親和力下降（解離常數(shù)增至 2 倍以上），難以抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[15]。奧瑪環(huán)素因具相同的母核 D 環(huán)結(jié)構(gòu)，推測同樣無法克服這類修飾酶的破壞作用。最近我國報道了 3 株攜帶(X4) 耐替加環(huán)素（MIC = 4 ~ 8 μg/ml）的大腸埃希菌亦對奧瑪環(huán)素低敏感（MIC = 4 ~ 8 μg/ml），也證實(shí)了這一推測[16]。

2 臨床前藥理學(xué)

2.1 體外抗菌活性

奧瑪環(huán)素抗菌譜廣，與其他類型抗生素?zé)o交叉耐藥性，對臨床常見革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、非典型病原體、厭氧菌等均具有良好的抑菌活性。截至目前，全球范圍內(nèi)已測定逾 10 萬株臨床分離菌對奧瑪環(huán)素的體外藥敏[17-19]。

表 1 ~ 3 匯總了 2016 年 SENTRY 抗菌藥物監(jiān)測項(xiàng)目中68 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)從住院病人分離的 21000 株臨床菌對奧瑪環(huán)素的體外藥敏數(shù)據(jù)[17]。

表 1 奧瑪環(huán)素及對照藥對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的體外抗菌活性

續(xù)表 1

細(xì)菌（菌株數(shù)）奧瑪環(huán)素 四環(huán)素 替加環(huán)素 MIC 范圍（μg/ml）MIC50（μg/ml）MIC90（μg/ml） MIC 范圍（μg/ml）MIC50（μg/ml）MIC90（μg/ml） MIC 范圍（μg/ml）MIC50（μg/ml）MIC90（μg/ml） 肺炎克雷伯菌（1771）0.25 ~ 3228 ≤ 0.25 ~ 162> 16 ≤ 0.06 ~ 411 肺炎克雷伯菌 CS（1264）0.25 ~ 3214 ≤ 0.25 ~ 161> 16 ≤ 0.06 ~ 40.50.5 肺炎克雷伯菌 CNS（507）0.25 ~ 3228 0.5 ~ 1616> 16 ≤ 0.06 ~ 422 肺炎克雷伯菌 TR（430）0.5 ~ 32416 --- ≤ 0.06 ~ 422 產(chǎn)酸克雷伯菌（423）0.25 ~ 3212 ≤ 0.25 ~ 1618 ≤ 0.06 ~ 20.50.5 產(chǎn)酸克雷伯菌 TR（30）0.25 ~ 32216 --- ≤ 0.06 ~ 211 陰溝腸桿菌復(fù)合群（752）0.25 ~ 3224 0.5 ~ 16216 0.12 ~ 40.50.5 陰溝腸桿菌復(fù)合群 CS（542）0.5 ~ 3224 0.5 ~ 1624 0.12 ~ 40.50.5 陰溝腸桿菌復(fù)合群 CNS（210）0.25 ~ 3224 1 ~ 162> 16 0.12 ~ 411 陰溝腸桿菌復(fù)合群 TR（87）1 ~ 32416 --- 0.12 ~ 422 其他腸桿菌屬（250）0.5 ~ 1614 0.5 ~ 1614 0.12 ~ 40.50.5 其他腸桿菌屬 TR（17）2 ~ 161616 --- 0.5 ~ 422 枸櫞酸桿菌屬（354）0.25 ~ 1614 0.5 ~ 1614 0.12 ~ 20.50.5 枸櫞酸桿菌屬 TR（23）0.5 ~ 848 --- 0.12 ~ 211 奇異變形桿菌（463）2 ~ 3216> 32 1 ~ 16> 16> 16 0.25 ~ 844 奇異變形桿菌 TR（458）2 ~ 3216> 32 --- 0.25 ~ 844 變形桿菌屬 IP（317）0.5 ~ 32832 0.5 ~ 1616> 16 0.25 ~ 822 變形桿菌屬 IP，TR（169）0.5 ~ 32832 --- 0.25 ~ 822 流感嗜血桿菌（803）0.12 ~ 1611 ≤ 0.06 ~ 80.51 0.06 ~ 10.250.25 流感嗜血桿菌 BLP（201）0.25 ~ 411 0.25 ~ 10.50.5 0.06 ~ 10.250.25 流感嗜血桿菌 BLN（602）0.12 ~ 1611 ≤ 0.06 ~ 80.51 0.06 ~ 10.250.25 卡他莫拉菌（408）0.06 ~ 0.50.250.25 0.12 ~ 0.50.250.5 ≤ 0.015 ~ 0.120.060.06

注：MSSA = 甲氧西林敏感金葡菌；MRSA = 甲氧西林耐藥金葡菌；PS = 青霉素敏感；PI = 青霉素中介；PR = 青霉素耐藥；TR = 四環(huán)素耐藥；VS = 萬古霉素敏感；VNS = 萬古霉素不敏感；BLN = β-內(nèi)酰胺酶陰性；BLP = β-內(nèi)酰胺酶陽性；CNS = 頭孢他啶不敏感；CS = 頭孢他啶敏感；IP = 吲哚陽性；MIC = 最小抑菌濃度。

表 2 奧瑪環(huán)素及對照藥對非典型病原體的體外抗菌活性

表 3 奧瑪環(huán)素及對照藥對厭氧菌的體外抗菌活性

盡管美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）和歐盟抗菌藥敏試驗(yàn)委員會（EUCAST）尚未制訂針對奧瑪環(huán)素的體外藥敏折點(diǎn)，但根據(jù) FDA 建立的敏感/中介/耐藥判斷標(biāo)準(zhǔn)（金葡菌≤ 0.5/1.0/≥ 2.0；糞腸球菌≤ 0.25/0.5/≥ 1.0；鏈球菌≤ 0.12/0.25/≥ 0.5；腸桿菌科細(xì)菌≤ 4/8/≥ 16；流感/副流感嗜血桿菌≤ 2/4/≥ 8，單位：μg/ml）可以看到，奧瑪環(huán)素對革蘭氏陽性菌體外抗菌活性很強(qiáng)，95.5% ~ 100% 的受試革蘭氏陽性菌對奧瑪環(huán)素敏感，且該藥對 MRSA、VNSE、PRSP、各類四環(huán)素耐藥株、大環(huán)內(nèi)酯耐藥株的 MIC90明顯低于四環(huán)素（0.12 ~ 0.5 μg/ml vs.4 ~ > 16 μg/ml），僅稍高于替加環(huán)素（0.06 ~ 0.25 μg/ml）。受試革蘭氏陰性菌中，88% 的腸桿菌科細(xì)菌、99.4% 的流感嗜血桿菌、94.4% 的副流感嗜血桿菌、100% 的卡他莫拉菌對奧瑪環(huán)素敏感。腸桿菌科細(xì)菌中，尤以大腸埃希菌對奧瑪環(huán)素敏感性最高（敏感率 99%，MIC50和 MIC90分別為 0.5 和 2 μg/ml），且四環(huán)素耐藥株的敏感率亦可達(dá) 97.2%。此外，4 μg/ml 的奧瑪環(huán)素對 89.7% 的肺炎克雷伯菌、96.0% 的產(chǎn)酸克雷伯菌、93.6% 的陰溝腸桿菌、96.0% 的枸櫞酸桿菌屬、85.2% 的粘質(zhì)沙雷氏菌、71.2% 的鮑曼不動桿菌、82.2% 的嗜麥芽窄食單胞菌，以及 67.7% ~ 76.7% 的四環(huán)素耐藥株具有抑制作用。但奧瑪環(huán)素對假單胞菌屬、變形桿菌屬、普羅維登菌屬、摩根氏菌屬體外抗菌活性不佳[17-18, 20]。

奧瑪環(huán)素對支原體、衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、快速生長分枝桿菌等非典型病原體均具良好體外抗菌活性，MIC90明顯低于多西環(huán)素（0.06 ~ 2 μg/ml vs. 0.125 ~ > 64 μg/ml）。其對厭氧菌的體外抗菌活性與替加環(huán)素類似，對脆弱擬桿菌、擬桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌、艱難梭菌的 MIC90分別為4、1、16 和 0.5 μg/ml[17, 20]。該藥對貓、犬咬傷引起感染的多種細(xì)菌也具有抗菌活性，例如其對多殺巴斯德氏菌的 MIC 為 0.25 μg/ml，但對艾肯氏和諾卡氏菌的抗菌活性較弱，MIC90分別為 16 和 8 μg/ml[20]。此外，體外聯(lián)合藥敏試驗(yàn)顯示奧瑪環(huán)素與臨床常用的抗菌藥物均不存在拮抗作用[21]。

2.2 抗生素后效應(yīng)

Hinshaw 等[22]測定了奧瑪環(huán)素作用于金葡菌、肺炎鏈球菌、腸球菌、大腸埃希菌的抗生素后效應(yīng)（PAE），他們將 5 倍 MIC 的奧瑪環(huán)素作用于受試菌 1 h 后移除，并繼續(xù)監(jiān)測細(xì)菌的生長抑制曲線。結(jié)果顯示奧瑪環(huán)素對 4 種受試菌的 PAE 優(yōu)于利奈唑胺，與替加環(huán)素類似，但后者對腸球菌的 PAE 時間更長。

2.3 體內(nèi)抗菌活性

Macone等[13]采用包括四環(huán)素/阿奇霉素耐藥肺炎鏈球菌在內(nèi)的多個菌株作為感染菌，評價了奧瑪環(huán)素在 CD-1 小鼠全身感染模型中的體內(nèi)抗菌效應(yīng)。結(jié)果顯示，奧瑪環(huán)素治療小鼠的半數(shù)有效劑量（ED50）總體與替加環(huán)素相當(dāng)（0.30 ~ 3.34 mg/kg vs. 0.58 ~ 4.13 mg/kg），低于萬古霉素、多西環(huán)素、利奈唑胺等對照藥（0.91 ~ > 54 mg/kg）。此外，Lepak、Endermann、McKenney、Steenbergen、Kim 等采用多種實(shí)驗(yàn)動物感染模型，系統(tǒng)地評價了奧瑪環(huán)素的體內(nèi)抗菌活性及療效[17, 23-25]?？傮w而言，在不同體內(nèi)感染模型中，奧瑪環(huán)素與對照藥物比較，均表現(xiàn)出不俗的抗菌療效，具體結(jié)果參見表 4。值得注意的是，由于嚙齒類動物口服奧瑪環(huán)素的生物利用度較低，故動物試驗(yàn)中多數(shù)采用靜脈或腹腔給藥方式[13, 17]。

3 藥代動力學(xué)

3.1 健康受試者

I 期臨床研究中，健康受試者單劑量靜脈注射奧瑪環(huán)素 100 mg、口服奧瑪環(huán)素 300、450、600 mg 的藥代動力學(xué)（PK）參數(shù)見表 5[26]。結(jié)果顯示，奧瑪環(huán)素max、與口服劑量正相關(guān)，藥物口服吸收較快，絕對生物利用度 34.5%，即 300 mg 口服與 100 mg 靜注的血藥濃度基本相當(dāng)[27-29]。奧瑪環(huán)素的血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率低（21.3% ± 9.7%），表觀分布容積大（300 mg 口服達(dá)794 L），后者提示藥物組織滲透率高，治療全身性感染時具有優(yōu)勢。該藥易滲透至上皮細(xì)胞襯液（ELF）中，表明其是治療下呼吸道細(xì)菌感染的有效選擇。在一項(xiàng)包含 58 名健康成人受試者的 I 期臨床對比研究中，研究者發(fā)現(xiàn)奧瑪環(huán)素組受試者血漿、ELF、肺泡細(xì)胞中的0-24和0-12水平均為替加環(huán)素組的3 倍[30]。奧瑪環(huán)素全身清除率低（11 ~ 35 L/h）、消除半衰期長（13 ~ 17 h），支持每天一次給藥。靜脈注射 100 mg 奧瑪環(huán)素，27% 以原型經(jīng)腎臟排出，腎臟清除率為 2.4 ~3.3 L/h；口服 300 mg 奧瑪環(huán)素時則主要由糞便排出（77.5% ~ 84.0%），另約 14.4% 經(jīng)腎臟排出[27-28, 30-31]。

研究中發(fā)現(xiàn)，奧瑪環(huán)素的吸收受膳食種類及攝入時間的影響。與給藥前禁食（max= 0.548 μg/ml，= 9.399 h·μg/ml）相比，給藥前 2 小時攝入高脂非乳制品食物和高脂乳制品食物會使受試者max和分別降至 0.329、0.318 μg/ml 和 3.854、3.478 h·μg/ml[28]。研究者通過進(jìn)一步對比口服給藥前 4 小時和服藥后 2 小時內(nèi)禁食測得的奧瑪環(huán)素 PK 數(shù)據(jù)，建議奧瑪環(huán)素服藥前 4 小時、服藥后 2 小時內(nèi)均應(yīng)嚴(yán)格禁食（可飲水），且用藥后 4 小時內(nèi)應(yīng)避免攝入乳制品、抗酸劑、維生素、含二價或三價陽離子的食物[28]。

3.2 特殊人群

I 期臨床研究中，Berg 等[31]報道晚期腎?。‥SRD）患者透析前后靜脈注射 100 mg 奧瑪環(huán)素，各項(xiàng) PK 參數(shù)與健康受試者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)研究中比較了輕、中、重度肝臟損傷受試者與健康受試者靜脈注射和口服奧瑪環(huán)素（單劑量 50 mg 或 100 mg 靜脈注射，單劑量 150 mg 或 300 mg 口服）的 PK 參數(shù)，結(jié)果顯示各肝損組與對照組患者間亦無顯著差別[28]。為進(jìn)一步考察年齡、性別對奧瑪環(huán)素 PK 參數(shù)的影響，另有研究者[28]分別測定了青年（33 ~43 歲）和老年（65 ~ 73歲）男、女性受試者單劑量口服200 mg 奧瑪環(huán)素后的 PK 數(shù)據(jù)。盡管兩年齡段女性受試者的均值（13.57和 16.12 h·μg/ml）均略高于對應(yīng)的男性受試者（9.33 和 9.99 h·μg/ml），但組間缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。因此，現(xiàn)認(rèn)為奧瑪環(huán)素的 PK 不受患者年齡、性別、腎功或肝功不全影響，相應(yīng)患者用藥時無需調(diào)整劑量[21]。

表 4 不同動物模型中奧瑪環(huán)素的抗菌效果

表 5 健康人體單次給予奧瑪環(huán)素后藥代動力學(xué)參數(shù)標(biāo)黃請核對

注:= 血藥濃度-時間曲線下面積；max= 峰濃度；1/2= 消除半衰期；max= 達(dá)峰時間；a采自100 mg 靜脈給藥、300 mg 口服、450 mg口服劑量健康受試者。

3.3 PK/PD

同其他四環(huán)素類藥物一樣，奧瑪環(huán)素主要的 PK/PD 參考指標(biāo)為/MIC，常作為體內(nèi)給藥量及抗菌活性的預(yù)測指標(biāo)。I 期臨床研究中，參考藥物對肺炎鏈球菌和 MSSA 的 MIC 水平，奧瑪環(huán)素組受試者（n = 41，首日每 12 小時00 mg 靜注兩次，繼而每日一次 100 mg 靜注）對這兩種病原菌的0-24/MIC90分別是替加環(huán)素對照組受試者（n = 17，首日 100 mg 靜注給藥一次，繼而每日一次 50 mg 靜注）的 3.2 倍（97.8 vs. 30.8）和 1.5 倍（46.9 vs.30.8）[8, 32]。

3.4 藥物相互作用

人肝細(xì)胞和肝微粒體體外試驗(yàn)顯示奧瑪環(huán)素肝臟代謝率極低，既非細(xì)胞色素P450 酶也非葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的有效底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑。I 期臨床研究中觀察到，受試者給予 P-糖蛋白（P-gp）抑制劑可使 300 mg 單劑量口服奧瑪環(huán)素的和max分別升高 25% 和 9%，該藥遂被認(rèn)為是 P-gp 底物，但其并不抑制和誘導(dǎo) P-gp 的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。此外，奧瑪環(huán)素不是其他轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如 OAT-1、OAT-3、OATP1B1、OATP1B3、BCRP、MRP2 的底物，亦不抑制這些蛋白的表達(dá)。鑒于此，人們認(rèn)為奧瑪環(huán)素體內(nèi)與其他藥物發(fā)生相互作用的風(fēng)險較低[28-29]。

4 臨床療效

2012 年的隨機(jī)、單盲、多中心 II 期臨床試驗(yàn)中首次比較了奧瑪環(huán)素與利奈唑胺聯(lián)合或不聯(lián)合氨曲南治療復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSSI，現(xiàn)稱ABSSSI）的療效。219 例患嚴(yán)重膿腫、傷口感染、下肢潰瘍、蜂窩織炎的 cSSSI 成年患者（≥18 歲）隨機(jī)入組，分別接受奧瑪環(huán)素（100 mg iv. qd./d，可改為200 mg po. qd./d）和利奈唑胺（600 mg iv. bid./d，可改為 600 mg po. bid./d）治療。在停藥后 7 ~ 14 d 的療效判定（TOC）終點(diǎn)，意向治療（ITT）、調(diào)整意向治療（MITT）、臨床可評估（CE）、微生物學(xué)可評估（ME）各患者群中奧瑪環(huán)素的治療成功率均高于利奈唑胺。

2018 年兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心 III 期臨床試驗(yàn)OASIS 和 OASIS-2 進(jìn)一步比較了奧瑪環(huán)素與利奈唑胺治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）成年受試者的安全性和有效性。兩研究分別入組 655 例和 735 例 ABSSSI 患者，其中傷口感染、蜂窩織炎、嚴(yán)重膿腫各占 33%、38%、29% 和 58%、24%、18%。受試者 1:1 隨機(jī)分配接受奧瑪環(huán)素（OASIS：首日100 mg iv. bid./d，后100 mg iv. qd./d，3 d 后可改為 300 mg po. qd./d；OASIS-2：450 mg po. qd./d，2 d 后 300 mg iv. qd./d）或利奈唑胺（OASIS：100 mg iv. bid./d，3 d 后可改為 600 mg po. bid./d；OASIS-2：600 mg po. bid./d）治療 7 ~ 14 d。結(jié)果顯示，無論在給藥后 48 ~ 72 h 早期臨床反應(yīng)的 FDA 主要終點(diǎn) ECR，或末次給藥后 7 ~ 14 d 的歐洲藥監(jiān)局（EMA）主要終點(diǎn) PTE，奧瑪環(huán)素 MITT 和 CE 患者群的治療成功率和細(xì)菌清除率（如 MRSA 85.6% vs. 79.4%，化膿性鏈球菌 69% vs. 56.3%，鏈球菌屬 86% vs. 73.3%，萬古霉素敏感糞腸球菌 100% vs. 70%）等同或高于利奈唑胺。最終，II、III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示奧馬環(huán)素治療 ABSSSI 的療效不劣于利奈唑胺。

始于 2017 年的另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心 III 期臨床試驗(yàn)（OPTIC）則比較了奧瑪環(huán)素與莫西沙星治療社區(qū)獲得細(xì)菌性肺炎（CABP）成年受試者的安全、有效性。774 例 CABP 患者隨機(jī)入組接受奧瑪環(huán)素（首日 100 mg iv. bid/d，后 100 mg iv. qd/d，3 d 后可改為 300 mg po. qd./d）和莫西沙星（400 mg iv. qd/d，3 d 后可改為 400 mg po. bid./d）治療 7 ~ 14 d。在給藥后 72 ~ 120 h 的 ECR 和末次治療后5 ~ 10 d 的 PET，奧馬環(huán)素治療 OPTIC 的成功率和細(xì)菌清除率（如對非典型病原體 92.4% vs. 91.5%，革蘭氏陰性菌 84.8% vs. 80.9%，肺炎鏈球菌 86% vs. 91.2%，金葡菌 86% vs. 91.2%）均不劣于莫西沙星[21, 33]。II、III 期臨床試驗(yàn)中奧瑪環(huán)素及對照藥對各受試人群的療效比較參見表 6[33]。

5 不良反應(yīng)

OPTIC 和 OASIS/OASIS-2 的 III 期臨床試驗(yàn)中，奧瑪環(huán)素受試患者中總的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TEAE）發(fā)生率低于莫西沙星組（41.1% vs. 48.5%），稍高于利奈唑胺組（OASIS：48.3% vs. 45.7%；OASIS-2：53.5% vs. 37.3%）。奧瑪環(huán)素組最常見的不良反應(yīng)是輕度胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、注射部位反應(yīng)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，其他氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST、GGT）升高、高血壓、頭痛、腹瀉、便秘、失眠等亦較常見，但多數(shù) TEAE 在試驗(yàn)期間得以解決，未導(dǎo)致治療中斷，部分常見 TEAE 參見表 7。需注意的是，在人類牙齒發(fā)育過程中（妊娠中/晚期、嬰兒期、8 歲以下兒童期），使用奧瑪環(huán)素可能導(dǎo)致永久性牙齒變色（黃灰牙、棕色牙）和牙釉質(zhì)發(fā)育不全，及可逆性的骨生長抑制（停藥后可恢復(fù)）。使用該藥還可能引起抗凝劑樣作用、毒蕈堿受體拮抗作用（心率加快），但誘發(fā)臨床意義上的心律不齊、血壓升高、心血管毒性的可能性小。另外，該藥有誘發(fā)艱難梭狀芽胞桿菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）風(fēng)險，但最近一項(xiàng)人結(jié)腸臨床監(jiān)測模型中，使用該藥每日一次連續(xù)灌注7 d，雖對腸道菌群中的雙歧桿菌、脆弱芽孢桿菌、乳桿菌、腸球菌有明顯殺減作用（降低 2 ~ 8 log10CFU/ml），但并無促進(jìn)艱難梭菌發(fā)芽或毒素產(chǎn)生的證據(jù)，而對照使用的莫西沙星則在相同條件下明顯誘導(dǎo) CDI（營養(yǎng)細(xì)胞增殖和可檢測毒素），提示奧瑪環(huán)素在臨床環(huán)境中誘導(dǎo) CDAD 的風(fēng)險性尚低[21, 29, 33-35]?？傊?，綜合三項(xiàng) III 臨床試驗(yàn)結(jié)果及其他治療相關(guān)分析，奧瑪環(huán)素在患者中總體安全且耐受性良好。

表 6 II、III 期臨床試驗(yàn)中奧瑪環(huán)素治療患者的臨床療效

注:ABSSSI = 急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染；CABP = 社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎；cSSSI = 復(fù)雜皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染；OASIS = 奧瑪環(huán)素治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染研究；OPTIC = 奧瑪環(huán)素治療社區(qū)獲得性肺炎研究；CI = 置信區(qū)間；TOC = 療效判定終點(diǎn)；ITT = 意向治療人群；MITT = 調(diào)整意向治療人群；CE = 臨床可評估人群；ME = 微生物學(xué)可評估人群；ECR = 早期臨床反應(yīng)；PTE = 治療后評價。

表 7 III 期臨床試驗(yàn)中患者出現(xiàn)的奧瑪環(huán)素治療相關(guān)不良反應(yīng)數(shù)及比例（%）

注:ABSSSI = 急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染；CABP = 社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎；iv = 靜脈注射；po = 口服給藥；OASIS = 奧瑪環(huán)素治療急性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染研究；OPTIC = 奧瑪環(huán)素治療社區(qū)獲得性肺炎研究；ALT = 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

6 小結(jié)與展望

近十多年來，新型四環(huán)素藥物的開發(fā)方興未艾，替加環(huán)素、eravacycline、sarecycline、奧瑪環(huán)素等相繼問世。奧瑪環(huán)素的開發(fā)初衷，是為尋找克服細(xì)菌對現(xiàn)有四環(huán)素品種的耐藥性，同時提供抗菌譜廣、口服生物利用度高、消化道副作用低的品種，從該藥目前的臨床表現(xiàn)來看，已實(shí)現(xiàn)上述目標(biāo)。奧瑪環(huán)素主要優(yōu)點(diǎn)是 PK 參數(shù)不受年齡、性別、肝/腎功能影響，與其他藥物相互作用風(fēng)險低，從而用藥劑量固定、處方簡單，尤其對于無法服用其他抗生素（如氟喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類）的患者，該藥無疑是一種很好的選擇。過去十余年中，除利奈唑胺、德拉沙星（delafloxacin）等少數(shù)品種，針對 CABP 和 ABSSSI 新開發(fā)的大多數(shù)抗生素為靜脈注射劑型，在療效相當(dāng)前提下，與需入院靜脈輸注的藥物相比，奧瑪環(huán)素這類口服藥物應(yīng)可有效節(jié)省患者的醫(yī)療成本。目前，臨床上對于替加環(huán)素治療碳青霉烯耐藥腸桿菌科細(xì)菌（CRE）引起的醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）的療效尚存疑義，隨著奧瑪環(huán)素的上市，未來人們亦會關(guān)注其治療 HAP、VAP 的情況?？紤]到奧瑪環(huán)素對包括 MRSA、VRE、PRSP、CRE 和耐多藥不動桿菌屬在內(nèi)的諸多耐藥菌擁有不錯的體內(nèi)、外抗菌活性，人們對其治療包括 CRE 在內(nèi)的耐藥菌導(dǎo)致的HAP、VAP抱有良好期待。另外，為進(jìn)一步擴(kuò)展其適應(yīng)證，該藥兩項(xiàng)治療尿路感染（一項(xiàng)治療膀胱炎和單純性 UTI，一項(xiàng)治療急性腎盂腎炎）的 II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。鑒于奧馬環(huán)素在已有臨床試驗(yàn)中的優(yōu)異表現(xiàn)，人們對其治療 UTI 亦有良好期望[3,8, 20, 35-36]。

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國家自然科學(xué)基金（81273427）；北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院“協(xié)和青年科研基金”（33320140177、3332016139）；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-014）；“十三五”國家科技重大專項(xiàng)（2019ZX 09721001）

楊信怡，Email：yangxinyi1976@hotmail.com；游雪甫，Email：xuefuyou@hotmail.com

2019-10-29

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.01.009