PET/CT技術(shù)在前列腺癌診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

呂慧民

（南昌市第一醫(yī)院影像科，南昌 330006）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國發(fā)病率占第1 位，死亡率僅次于肺癌[1]。2018 年美國PCa 新發(fā)病和死亡人數(shù)達(dá)到歷史高值[2]。 流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，隨著中國人口老齡化進(jìn)程的不斷加快，PCa 的發(fā)病率與病死率迅速升高[3]。然而，PCa 的生物學(xué)行為與臨床情況有很大的異質(zhì)性， 使得它的早期和鑒別診斷非常困難，導(dǎo)致一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多已為晚期，錯過了最佳治療時間。 因此，具有高靈敏性和準(zhǔn)確度的成像技術(shù)對于PCa 的診斷十分關(guān)鍵。PCa 的影像學(xué)評價方法有多種,包括計算機斷層掃描(computerized tomography，CT）、骨顯像、經(jīng)直腸超聲、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) 和正電子發(fā)射計算機斷層顯像( positron emission tomography，PET)。傳統(tǒng)的成像方式, 比如CT 或MRI 對轉(zhuǎn)移灶的識別準(zhǔn)確率低, 對早期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移診斷效能較低； 而老年人骨骼的退行性改變使骨掃描的特異性降低[4]。 臨床上對高特異性和高靈敏度的需求，催生了多種替代成像的方法， 迄今最有效的是PET/CT 和 PET/MRI 技術(shù)。 PET/CT 技術(shù)融合了 CT解剖圖像和PET 功能代謝圖像的獨特優(yōu)勢， 讓醫(yī)生在了解生物代謝信息的同時也能獲得精準(zhǔn)的解剖定位[5,6]。 因此，該方法對于PCa 的診斷具有重要的臨床意義。 并且隨著研究者對PET/CT 顯像劑的研究不斷深入，越來越多的放射性顯像劑用于PCa的診斷, 如18F - 氟代脫氧葡萄糖 (18F -fluorodeoxyglucose，18F -FDG）、11C - 膽 堿 （11C -choline，11C-CH）、Na18F、 前 列 腺 特 異 性 膜 抗 原（prostate specific membrane antigen, PSMA）等。 這些不同顯像劑的使用也進(jìn)一步提高了PET/CT 技術(shù)在PCa 診斷中的靈敏度和特異性[7]，特別對于難以診斷的原發(fā)性、 骨轉(zhuǎn)移和生化復(fù)發(fā)方面的精準(zhǔn)診斷具有重要的臨床價值和指導(dǎo)意義。 本文擬對近10 年P(guān)ET/CT 技術(shù)在PCa 診斷中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為PET/CT 在臨床上的使用和顯像劑的選擇提供參考。

1 PET/CT 的應(yīng)用背景

PET 是在分子水平上利用影像技術(shù)研究人體組織代謝和受體功能的一種最先進(jìn)的設(shè)備，已經(jīng)成為腫瘤、心腦疾病診斷的一種最有效的方法，能提供很多疾病在發(fā)展過程中的早期信息，可以進(jìn)行超前診斷。 但是PET 在分辨率和解剖定位方面存在不足， 而CT 是最常用的醫(yī)學(xué)結(jié)構(gòu)成像設(shè)備之一，利用人體組織密度差進(jìn)行成像，其空間分辨可達(dá)到亞毫米級，分辨率高，定位準(zhǔn)確。CT 與 PET 的有機結(jié)合取長補短，可將解剖結(jié)構(gòu)影像與功能/代謝/生化影像精確重疊顯示， 一次檢查即可完成全身成像，獲得冠狀面、矢狀面、橫斷面3 個方向的全身斷層圖像，能夠同時探測全身其他部位是否存在轉(zhuǎn)移灶。 因此，PET/CT 對PCa 診斷、分期的高準(zhǔn)確性，能讓醫(yī)生獲得更為全面的信息，這對PCa 的診斷、定位和治療計劃有很大的幫助[8,9]。

2 顯像劑

2.1 顯像劑18F -FDG PET 顯像劑的開發(fā)和利用是PET 顯像的重要組成部分， 目前應(yīng)用最廣泛的顯像劑是18F-FDG， 它被稱為 “世紀(jì)分子”。18FFDG PET/CT 對PCa 的診斷具有較高的靈敏度和臨床應(yīng)用價值。18F -FDG 是葡萄糖的類似物，反應(yīng)腫瘤的糖代謝水平，惡性腫瘤細(xì)胞代謝旺盛，較正常細(xì)胞多，從而使腫瘤顯像，然后通過半定量測量腫瘤標(biāo)準(zhǔn)攝取值（standard uptake value，SUV）對疾病進(jìn)行診斷[10]。 然而，組織中葡萄糖的攝取并不具有特異性，除了癌灶之外，良性的病灶也可以表現(xiàn)為顯像劑的高度攝取。 并且原發(fā)的PCa 體積較小、生長緩慢、分化程度高，其FDG 攝取較低，致使它與正常組織和前列腺增生之間難以鑒別；并且膀胱的生理性排泄和腸道生理性攝取常干擾位于病灶和盆腔內(nèi)淋巴結(jié)的檢測，所以18F-FDG PET/CT 在原發(fā)PCa 的早期診斷方面的應(yīng)用具有一定的局限性[11]。

2.2 顯像劑11C-CH 隨著各類新型顯像劑的不斷研制、 開發(fā)和應(yīng)用，18F-FDG 單一應(yīng)用的局面已經(jīng)被逐步打破。 顯像劑11C-CH 及其類似物被認(rèn)為是PCa PET/CT 顯像的最佳選擇。 碳是構(gòu)成生物分子的主要元素，11C 可取代有機分子中任意位置上的12C，而不致引起該分子的生物化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變。由于PCa 細(xì)胞膜合成速度明顯增加， 隨之癌細(xì)胞的膽堿運輸及膽堿激酶水平明顯升高，因此，通過顯示膽堿在癌細(xì)胞的代謝可有效檢測PCa 細(xì)胞[12]。11C-CH 在膀胱有很低的攝取， 尿液中膽堿的排泄很少，所以11C-CH 顯像劑在PCa 診斷中有其獨特的優(yōu)勢[13]。

盡管11C-CH 作為PCa 顯像劑應(yīng)用于臨床是一個里程碑式的進(jìn)展，但由于11C-CH 半衰期較短(約為20min) ，而且生產(chǎn)11C-CH 需要回旋加速器，因此在一定程度上限制了其在臨床的普及應(yīng)用。

2.3 顯像劑Na18F Na18F 是 PET/CT 的骨顯像劑，國內(nèi)目前還未上市。 Na18F 在骨骼中的攝取程度與骨骼的代謝活性有關(guān),18F 隨血流迅速擴散到骨細(xì)胞間隙， 通過化學(xué)吸附作用迅速與羥基磷灰石分子中的羥基進(jìn)行交換, 在成骨細(xì)胞活動活躍的區(qū)域,18F 與骨組織有很大的親和力,因此18F 被大量的攝取， 而且骨骼的攝取與骨血流和成骨細(xì)胞的活性成比例。Na18F PET/CT 有望成為骨轉(zhuǎn)移癌的臨床常規(guī)檢查手段[14]。18F-NaF PET / CT 技術(shù)具有血漿蛋白結(jié)合率低、骨吸收快和空間分辨力高等優(yōu)點。利用SUV 值可以有效區(qū)分轉(zhuǎn)移的癌變組織和良性組織區(qū)域。 此外，由于在發(fā)生溶骨性病變的病灶周圍通常有一層成骨活性細(xì)胞存在，18F-NaF PET/CT 還可以檢測出溶骨性病變和胚性骨性病變[15]。

2.4 顯像劑PSMA PSMA 的表達(dá)程度在組織病理學(xué)水平上與癌癥分級和分期相對應(yīng), 促使了以PSMA 為靶點的許多放射性藥物的開發(fā),PSMA 靶向PET 成像具有在多種疾病狀態(tài)下檢測PCa 部位的顯著敏感性和特異性。 這種成像方式的最大用途是在患有生物化學(xué)復(fù)發(fā)性PCa 的男性身上[16]。PSMA 沒有天然的配體，最近以PSMA 的細(xì)胞外活性部分（葉酸水解酶Ⅰ）為靶向小分子抑制劑的研究越來越廣泛[17]。它可被11C、18F、89Zr、64Cu、86Y 和68Ga 等多種放射性核素標(biāo)記，其中又以68Ga-PSMA最受關(guān)注。

使用18F 對 PSMA 的配體進(jìn)行標(biāo)記的的研究報道也陸續(xù)出來。 可能是未來此類藥物發(fā)展的主要趨勢之一[18]。 因為由回旋加速器生產(chǎn)的18F 產(chǎn)量要比由發(fā)生器洗脫的68Ga 大很多， 可以接受更大的檢查量，且18F 的顯像更優(yōu)，對顯像劑量的管理也更方便。但是目前針對18F 標(biāo)記的 PSMA 配體的研究不多，需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)及臨床試驗來支持。PSMA 顯像劑在PCa 的早期診斷、治療、病情評估方面都具有較高實用價值，具有一定的臨床意義。3 PET/CT 技術(shù)在PCa 診斷中的應(yīng)用3.1 PET/CT 在原發(fā)性PCa 診斷的應(yīng)用 因PCa 在早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)， 而導(dǎo)致錯過了最佳的治療時間,因此，PET/CT 成像技術(shù)對PCa 原發(fā)性診斷顯得尤為重要。 研究者們也對PCa 原發(fā)性診斷中進(jìn)行了大量研究與分析， 如張福明等的分析結(jié)果顯示18F-FDG PET/CT 在診斷PCa 的敏感度為91.1%，準(zhǔn)確度為82.9%，特異性為42.9%[19]。 有部分研究者們認(rèn)為11C-CH 顯像劑是診斷PCa 的最佳選擇，探測率可達(dá)到94%[20]。 其中馮亞琪等對一名66 歲的男性患者進(jìn)行診斷時先采用了18F-FDG PET/CT 檢查，對前列腺原發(fā)病灶未能明顯顯示，次日進(jìn)行11C-CH 顯像發(fā)現(xiàn)前列腺右側(cè)葉代謝異常增高，為PCa 的診斷提供了關(guān)鍵影像學(xué)證據(jù)[21]。 此外,姜梅等對63 例前列腺病變患者也進(jìn)行18F-FDG和11C-CH PET/CT 檢查， 比較兩者診斷效果的差異， 結(jié)果也表明11C-CH 對PCa 的診斷效能 (特異度、陽性預(yù)測)高于18F-FDG[22]。

除此之外，新型顯像劑PSMA 類也常用于PCa的原發(fā)性診斷， 如68Ga-PSMA，18F-PSMA，64Cu-PSMA 等。 其中68Ga-PSMA-11PET/CT 是近期報道的最多的用于PCa 原位診斷的方法。 李林娟等人的分析結(jié)果表明68Ga-PSMA-11 顯像診斷PCa 的敏感性（100%），準(zhǔn)確率（95%），特異性，陽性預(yù)測值，陰性預(yù)測值均明顯高于18F-FDG，并且不同核醫(yī)學(xué)醫(yī)生對68Ga-PSMA-11 圖像判讀結(jié)果比18FFDG 的一致性更高[23]。 而相對68Ga-PSMA-11，18FPSMA-1007 PET/CT 的研究更為少見，是目前針對PCa 的先進(jìn)影像學(xué)評估方法。 李曾等研究18FPSMA-1007 PET/CT 在初診中對原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶精準(zhǔn)診斷的價值及對臨床治療決策的影響， 結(jié)果表明18F-PSMA-1007 診斷PCa 準(zhǔn)確率為100%，腫瘤組織呈現(xiàn)局灶性放射性攝取，靈敏度、陽性預(yù)測值準(zhǔn)確率均為100%。 中位SUVmax 為13.05 且與PSA 及Gleason 評分均沒有顯著相關(guān)性 (P＞0.05)。診斷后 47.1%患者改變了原治療方案[24]。 雖然該研究中作者的樣本量較少， 但從研究可以看出，18FPSMA-1007 PET/CT 對PCa 原發(fā)灶的診斷還是有非常好的效果。

3.2 PET/CT 在PCa 骨轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用 PCa 屬于親骨性腫瘤，所以最常見的轉(zhuǎn)移部位是骨骼，有數(shù)據(jù)顯示約30%的患者在就診時就已經(jīng)發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移， 而達(dá)到晚期高達(dá)70%以上患者都存在骨轉(zhuǎn)移[25]。Na18F PET/CT 對骨轉(zhuǎn)移瘤檢測有較高的靈敏度甚至認(rèn)為它的靈敏度優(yōu)于膽堿,但其特異性不如膽堿好[26]。 郭飛虎等對 2000 年-2018 年公開發(fā)表的Na18F PET/CT 用于骨轉(zhuǎn)移診斷的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析, 結(jié)果表明Na18F PET/CT 對PCa，肺癌和乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷均有較好的效果[14]。 E.Dyrberg 等對 2016 年 5 月-2017 年 6 月期間的，30 天內(nèi)均進(jìn)行了 Na18F PET/CT,68Ga-PSMA PET/CT 和 WBMRI （Whole-body magnetic resonance imaging，WB-MRI） 掃描的60 例PCa 患者的掃描結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析比較，結(jié)果顯示68Ga-PSMA PET/CT 的診斷靈敏度、 特異性、 整體準(zhǔn)確度均為100%，Na18F PET/CT 分別為 95%，97%，96%，WB-MRI 分別為80%，83%，82%。 PSMA-PET/CT 與 Na18F PET/CT無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.48)，但與WB-MRI 相比整體準(zhǔn)確度更顯著 （P=0.004）。 對于骨轉(zhuǎn)移檢測，PSMAPET/CT 與最終診斷高度一致（k=0.97），指標(biāo)試驗間一致性較高（k=0.93）。 總體而言，PSMA-PET/CT的整體準(zhǔn)確度優(yōu)于WB-MRI，但不優(yōu)于Na18F PET/CT[27]。越來越多的證據(jù)證明了,68Ga-PSMA-PET/CT對骨轉(zhuǎn)移有更高的檢出率，并且優(yōu)于骨掃描[28]。

3.3 PET/CT 在PCa 生化復(fù)發(fā)診斷中的應(yīng)用 隨著PCa 根治術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療和放射治療的廣泛開展， 雖然許多患者得到了根治和長期生存， 但約40%的患者在初次治療后10 年內(nèi)還是會發(fā)生生化復(fù)發(fā)，其中45%-55%的患者存在局部復(fù)發(fā)，區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,所以生化復(fù)發(fā)的早期識別和及時治療是治療和預(yù)防PCa 生化復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。 PET/CT 成像技術(shù)因其獨特的優(yōu)勢在早期評估PCa 生化復(fù)發(fā)患者取得了較佳的效果。 據(jù)文獻(xiàn)報道，以18F-FDG[29],11C-CH，18F-膽堿[30]，11C-乙酸鹽，PMSA[31]等為顯示劑的PET/CT 成像技術(shù)對于PCa 術(shù)后生化復(fù)發(fā)均有不同程度的價值。PSMA 相關(guān)的小分子探針對PCa 術(shù)后生化復(fù)發(fā)檢測有非常好的效果[32]。 Janice S.H.等用68Ga- PSMA-PET/CT 對前列腺術(shù)后臨床復(fù)發(fā)的概率，結(jié)果表明68Ga- PSMA-PET/CT 對小體積和隱匿性轉(zhuǎn)移的術(shù)后轉(zhuǎn)移是一個非常有效的成像工具[33]。 近期，F(xiàn)elipe Couago 等對68Ga- PSMA-PET/CT 檢測PCa 術(shù)后情況分析，結(jié)果顯示有70.4%的患者呈陽性，并且在這些患者當(dāng)中68.75%的患者在68Ga-PSMA PET / CT 之前進(jìn)行的其他影像學(xué)檢查如MRI，CT 或骨掃描均無法檢測到癌性病變的存在，也再次證實了68Ga-PSMA對PCa 術(shù)后生化復(fù)發(fā)檢測具有較高靈敏性和有效性[34]。

3.4 PET/CT 在PCa 中診斷其它方面的應(yīng)用 PET/CT 除了在PCa 原位診斷，骨轉(zhuǎn)移診斷，生化復(fù)發(fā)方面的診斷有大量應(yīng)用和研究外， 在PCa 治療過程中了解淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，幫助疾病分期治療等其它方面也有應(yīng)用與研究。 如，Mohsen Beheshti 等報道了用18F-CH PET/CT 對 130 例有中高度包膜外浸潤風(fēng)險的PCa 患者進(jìn)行了較好的術(shù)前分期[35]；Riccardo Schiavina 等報道了11C-CH PET / CT 對極高風(fēng)險的PCa 患者術(shù)前分期準(zhǔn)確度非常高[36]；Tamerzülker 等用68Ga PSMA PET/CT評價多西紫杉醇治療PCa 的效果[37]等。 除此之外，還有些研究者將PET/CT 技術(shù)聯(lián)合其它成像技術(shù)和指標(biāo)共同應(yīng)用在PCa 的診斷中提高診斷的準(zhǔn)確度，如劉春利等采用PET/CT 和多參數(shù)磁共振成像聯(lián)合使用分析移行帶PCa，結(jié)果表明檢出腫瘤的靈敏度為100%，特異性為93.7%，為移行帶PCa 的檢出和診斷提供了新的思路和方法[38]；吳凌梅等用18F-FDG PET/CT 聯(lián)合前列腺血清學(xué)指標(biāo)準(zhǔn)確鑒別PCa 和前列腺增生[39]等。

4 小結(jié)

隨著各種新型顯像劑的發(fā)現(xiàn)、 更新和完善，PET/CT 技術(shù)在PCa 診斷中的應(yīng)用更具廣泛性和針對性。18F-FDG PET/CT 因其獨特的機制和較高的靈敏度在PCa 診斷上能廣泛應(yīng)用；11C-CH PET/CT 較高的特異性在PCa 診斷中有其獨特的優(yōu)勢；Na18F PET/CT 有望成為PCa 骨轉(zhuǎn)移的臨床常規(guī)檢查手段；PSMA-PET/CT 在PCa 的診斷中表現(xiàn)出了很好的應(yīng)用前景，對于原發(fā)性PCa 診斷，尤其是生化復(fù)發(fā)診斷有非常好的效果。 各種顯像劑之間是獨立存在，又是相互聯(lián)合的，各自表現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢， 同時也能取長補短互相聯(lián)合協(xié)同應(yīng)用于腫瘤的診斷中去。 而明確界定腫瘤初始分期階段，原發(fā)和復(fù)發(fā)階段的臨床病理特征， 了解不同顯像劑之間的檢測率和準(zhǔn)確性信息， 也將有助于制定個體化的治療方案，影響臨床治療決策，提高臨床應(yīng)用效果。