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    P53對自噬調(diào)節(jié)的研究進展

    2020-02-12 19:31:28黃藝錦程德殊徐徑舟張岳培
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核磷酸化

    黃藝錦,程德殊,徐徑舟,張岳培,馮 靜,徐 路

    (吉林醫(yī)藥學(xué)院:1.臨床醫(yī)學(xué)院,2.公共衛(wèi)生學(xué)院,3.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院,吉林 吉林 132013)

    P53的穩(wěn)定對于細(xì)胞的長期生存是至關(guān)重要的,P53功能的降低或者缺失可能會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生[1]。自噬是應(yīng)對外界環(huán)境壓力時一種非常重要的細(xì)胞反應(yīng),在細(xì)胞內(nèi)起“清道夫”的功能,維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[2]。P53是細(xì)胞自噬中一個重要的調(diào)節(jié)因子,其對自噬的調(diào)控是細(xì)胞受到外界環(huán)境刺激產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)中很重要的一部分[3]。目前研究發(fā)現(xiàn),多種疾病包括腫瘤的發(fā)生都與自噬的異常調(diào)節(jié)有關(guān)。越來越多的研究表明在細(xì)胞核中的P53可通過轉(zhuǎn)錄依賴性途徑上調(diào)細(xì)胞自噬水平;而在細(xì)胞質(zhì)中的P53對細(xì)胞自噬具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用,可抑制細(xì)胞自噬的發(fā)生[4- 5]。自噬在腫瘤細(xì)胞中的作用是非常復(fù)雜的,但是至今自噬的機制仍然沒有揭開,本篇綜述主要針對P53對自噬的調(diào)節(jié)進行深入探討。

    1 P53與自噬

    p53基因是目前已發(fā)現(xiàn)的一個非常重要的抑癌基因,也是研究最為深入的抑癌基因之一。由于P53蛋白在維持細(xì)胞正常生長、抑制惡性增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中起著重要作用,因此被冠以“基因衛(wèi)士”的稱號[1,6]。P53是一種關(guān)鍵的腫瘤抑制因子,在細(xì)胞面對各種壓力的情況下可以被激活,通過轉(zhuǎn)錄依賴或者轉(zhuǎn)錄非依賴的方式調(diào)節(jié)受損的細(xì)胞使之適應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)[7]。正常細(xì)胞中P53蛋白的含量很低,其亞細(xì)胞定位主要在細(xì)胞質(zhì),少量在細(xì)胞核,有研究表明細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的P53蛋白可以相互交換[8]。在正常情況下P53蛋白可以快速地產(chǎn)生同時也可以被快速地降解,MDM2是維持這種狀態(tài)的主要原因[9]。MDM2是P53的一個非常重要的負(fù)調(diào)控因子,在細(xì)胞核中P53蛋白與MDM2結(jié)合成異二聚體并將其泛素化,P- P53轉(zhuǎn)運到細(xì)胞質(zhì)中被蛋白酶體系統(tǒng)降解掉[10- 11]。在p53基因穩(wěn)定的情況下,MDM2- P53這一負(fù)反饋循環(huán)保持P53蛋白在細(xì)胞中的低水平[8,12]。目前研究發(fā)現(xiàn)不同亞細(xì)胞定位的P53對細(xì)胞自噬產(chǎn)生截然不同的效果。

    自噬的字面意思是“自食”,它是生物進化過程中一種相對保守的細(xì)胞代謝途徑[2]。自噬可以調(diào)控細(xì)胞內(nèi)大分子的分解代謝,傳遞細(xì)胞質(zhì)成分,比如長壽命的蛋白質(zhì)和舊的或者受損的細(xì)胞器被轉(zhuǎn)移到溶酶體降解,由此產(chǎn)生新的代謝底物,有助于維持細(xì)胞內(nèi)能量供給和生物合成的平衡[13]。自噬在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面非常關(guān)鍵,當(dāng)其受到饑餓、氨基酸缺乏、能量供應(yīng)短缺等方面刺激時,就顯得尤為重要。適當(dāng)?shù)淖允蓪?xì)胞是有利的,但是細(xì)胞的過度自我消化可能是有害的,因此自噬的調(diào)節(jié)對細(xì)胞的生長至關(guān)重要[13]。細(xì)胞自噬是一種相對保守的代謝途徑,涉及許多生理過程且調(diào)控機制非常復(fù)雜,P53就是調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬中的一個非常重要的因子。

    2 P53對自噬的調(diào)節(jié)

    2.1 P53誘導(dǎo)自噬

    目前研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞受到外界刺激發(fā)生DNA損傷或P53陰性腫瘤細(xì)胞的P53被重新激活時,將發(fā)生P53誘導(dǎo)的細(xì)胞自噬[14- 15]。細(xì)胞核中的P53作為轉(zhuǎn)錄因子可以通過激活mTOR上游的一些調(diào)節(jié)因子從而上調(diào)細(xì)胞自噬水平,其誘導(dǎo)細(xì)胞自噬主要涉及兩條通路,第一條通路主要與損傷調(diào)節(jié)自噬調(diào)節(jié)因子(damage- regulated autophagy modulator,DRAM)有關(guān);第二條通路主要是通過激活A(yù)MPK實現(xiàn)的。

    DRAM是P53的一個靶基因,P53可以直接激活DRAM的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[16]。DRAM1是第一個被認(rèn)定的與P53和自噬有直接關(guān)系的蛋白,在P53介導(dǎo)的細(xì)胞自噬過程中具有重要作用,研究表明P53可直接激活DRAM的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[17]。在人類中DRAM家族有五個成員,其主要作用是編碼一種溶酶體蛋白,它在細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)可以誘導(dǎo)自噬體聚集[17- 18]。此外DRAM在P53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中起到一個非常重要的作用,過表達(dá)的DRAM可以引起細(xì)胞發(fā)生凋亡[16]。

    P53有兩種方式可以激活A(yù)MPK,一種是通過激活A(yù)MPK的β1和β2亞單位從而活化AMPK,另一種方式是誘導(dǎo)Sestrin1/Sestrin2表達(dá)并與AMPK的α亞基相互作用磷酸化AMPK的Thr172,從而激活A(yù)MPK[19]。AMPK的激活可以通過兩種不同的機制誘導(dǎo)自噬過程:抑制mTOR和直接磷酸化ULK1[20]。mTOR復(fù)合物是細(xì)胞內(nèi)控制生長、增殖和生存的多種途徑的主要調(diào)節(jié)因子,可以調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬。它是PI3K/AKT通路的最終靶點,PI3K磷酸化AKT的Thr308和Ser473位點激活A(yù)KT,活化后的AKT可以直接磷酸化mTOR,也可以通過TSC2激活mTOR[21]。mTOR通過兩種不同的復(fù)合物mTORC1和mTORC2發(fā)揮作用。mTORC1促進蛋白質(zhì)合成、脂質(zhì)生物發(fā)生、細(xì)胞生長和合成代謝,通過阻止自噬抑制細(xì)胞分解代謝。相反,mTORC2調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、細(xì)胞增殖和代謝[21]。

    mTORC1通過阻斷由ULK1、Atg13、Atg101和FIP200形成的自噬啟動子復(fù)合物活性來抑制自噬[22]。ULK1是哺乳動物中Atg1的同源蛋白,主要參與細(xì)胞自噬的起始階段[23]?;罨痬TORC1是抑制細(xì)胞自噬的主要機制,而AMPK依賴性誘導(dǎo)自噬的機制之一是抑制mTORC1活性[24]。AMPK通過磷酸化Raptor直接抑制mTORC1,Raptor具有兩個與AMPK共識基序匹配的絲氨酸殘基(Ser722和Ser792),可以作為AMPK的直接底物[19]。AMPK可以通過磷酸化結(jié)節(jié)硬化復(fù)合物2(TSC2)間接抑制mTORC1。TSC2是mTORC1上游的一個抑制劑,它可以使mTORC1的激活劑Rheb GTP酶失活,從而抑制mTORC1,促進自噬形成[24]。近年來,有研究發(fā)現(xiàn)AMPK也可以通過直接磷酸化ULK1激活自噬[25]。但同時有研究表明AMPK磷酸化ULK1可對自噬起始的起始產(chǎn)生負(fù)性作用。因為ULK1能夠磷酸化AMPK的三個亞基,但是這降低了AMPK的α亞基Thr172的磷酸化,從而降低AMPK激酶活性[24- 25]。這提示了ULK1除了啟動自噬級聯(lián)外,還參與初始自噬信號的消除[20]。

    P53可以通過多種途徑上調(diào)細(xì)胞自噬水平。有文獻(xiàn)報道當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)下P53可以激活Bax、Bnip3和Puma等,這些因子可以解除Bcl- 2/Bcl- xL和Beclin1之間的抑制作用,從而上調(diào)細(xì)胞自噬水平[14]。由此可見P53并不依賴單一途徑上調(diào)細(xì)胞自噬水平。

    2.2 P53抑制自噬

    細(xì)胞質(zhì)中基礎(chǔ)水平的P53含量能夠抑制自噬的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)P53的核定位信號被摧毀后,導(dǎo)致P53在細(xì)胞質(zhì)聚集,這時P53抑制細(xì)胞自噬占優(yōu)勢;如果刪除P53的出核信號,導(dǎo)致P53主要聚集在細(xì)胞核中,這時P53就會轉(zhuǎn)錄自噬相關(guān)蛋白提高細(xì)胞自噬水平[3- 4,26]。Tasdemir等通過基因敲除、RNA干預(yù)和化學(xué)藥物抑制p53的活性等方法發(fā)現(xiàn)人、老鼠以及線形蟲細(xì)胞自噬水平升高,證實了P53通過胞質(zhì)作用而并非細(xì)胞核作用抑制自噬。這有可能是因為胞漿里的P53受抑制后不能有效激活對細(xì)胞自噬產(chǎn)生抑制作用的mTOR通路,但是這個實驗并沒有研究最終凋亡的情況[27]。Tasdemir等在對人類P53- /-結(jié)腸癌細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬基礎(chǔ)水平處于不斷升高狀態(tài),但重新載入P53則會引起細(xì)胞自噬水平的降低。這個實驗并沒有研究細(xì)胞最終凋亡的情況,但是探討了細(xì)胞質(zhì)P53在被抑制的情況下,引發(fā)的自噬主要發(fā)生在G0/G1期,較少發(fā)生在S期,而幾乎不發(fā)生在G2/M期。這個實驗結(jié)果提示抑制胞質(zhì)P53或者p53基因缺失,只在增殖細(xì)胞的一個獨立亞群中引起自噬,即處于G1或S期的細(xì)胞,而不是處于G2或M期的細(xì)胞[28]。這都表明了P53具有對細(xì)胞自噬的抑制作用,而這種抑制作用主要靶點在細(xì)胞質(zhì)中的P53,而且細(xì)胞質(zhì)P53抑制自噬與胞質(zhì)P53促進凋亡是分開的。目前關(guān)于細(xì)胞質(zhì)中P53抑制自噬的機制還不是很清楚,具體的機制還有待進一步研究。

    P53在調(diào)控自噬方面發(fā)揮著明顯不同的雙重作用。一方面,細(xì)胞核中的P53作為核轉(zhuǎn)錄因子,能夠激活自噬相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄;另一方面,細(xì)胞質(zhì)中的P53可以抑制自噬,但抑制自噬機制還有待研究。由此可見P53對自噬的雙重調(diào)節(jié)作用依賴于其亞細(xì)胞定位。總之,細(xì)胞自噬的整個過程是由一個錯綜復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)所調(diào)控,P53對自噬的調(diào)控機制還尚不明確,有待進一步探討。P53的狀態(tài)以及自噬的強弱影響著細(xì)胞最終的命運。P53與自噬之間的關(guān)系有助于我們對腫瘤的理解,有望為臨床上抗腫瘤藥物提供新的靶點,從而找到更有效的抗腫瘤治療方案。

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