探討生物等效性臨床試驗中研究護士的職責及作用

章秀錦, 李尾蓮, 鄭淑芬, 許安有

(廈門大學附屬第一醫(yī)院杏林分院 1. BE/I期臨床研究中心; 2. 護理部, 福建 廈門, 361022)

研究護士 (Study nurse/ Research nurse)是指參與臨床試驗研究的護理人員。這個角色起源于美國，發(fā)展至今已有近40年的時間，研究護士在某種程度上可以獨立參與到臨床試驗的協(xié)調(diào)管理和組織執(zhí)行中，在醫(yī)院臨床試驗中發(fā)揮著重要作用。藥物臨床試驗是新藥上市前必經(jīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，醫(yī)院開展藥物臨床試驗有利于促進循證醫(yī)學研究的發(fā)展、規(guī)范倫理工作、培養(yǎng)醫(yī)務人員嚴謹?shù)墓ぷ髯黠L、促進藥物不良反應監(jiān)測和藥物警戒學工作的開展[1]。

自“7.22風暴”以來，國內(nèi)仿制藥一致性評價工作快速開展，促使我國臨床機構(gòu)快速發(fā)展壯大，加上國家對于臨床試驗實施“四個最嚴”的標準，這也對研究機構(gòu)以及研究人員提出更高的要求。在生物等效性試驗臨床研究過程中，研究護士承擔著大部分的臨床操作工作，其素質(zhì)及技術(shù)水平的高低，將直接影響一個試驗質(zhì)量的好壞。而在生物等效性研究中試驗管控和受試者權(quán)益作為研究的關(guān)鍵點備受關(guān)注，這其中主要是因為大多數(shù)參與生物等效性試驗的受試者均為健康人群，他們有別于患者，而且作為比較性研究，對于條件有很強的依賴性，需要保證研究過程條件的穩(wěn)定。生物等效性研究中涉及的所有研究藥物都是已經(jīng)上市品種，其風險情況基本上是透明的，從這個角度考慮，此類研究又具備了一定的可計劃性。

作為生物等效性試驗操作主體，研究護士只有具備更強的技術(shù)水平及臨場應變能力，方可確保試驗的順利開展。另外，我國現(xiàn)行的藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)中對于研究護士并未有明確的職責描述，這也就致使研究護士的職責成為各方探討的一個焦點。為保障藥物臨床試驗的順利開展以及受試者的安全，需要進一步明確研究護士在藥物臨床試驗過程中的職責和作用，并針對不同類型藥物的臨床試驗做出相應的風險管理和執(zhí)行管控。

1 生物等效性試驗以及研究護士的基本

定位

生物等效性(BE)是指在相似的試驗條件及合理試驗設(shè)計前提下，給予相同劑量的藥物等效體或替代體，其活性成分或活性基團在藥物作用部位的吸收速度和程度不存在顯著差異[2]。生物等效性的作用是證實等量同種藥物的2種制劑生物利用度完全相同，最終使得在替換使用相關(guān)的2種制劑時具有相同的有效性和安全性[3]。

生物等效性試驗是仿制藥一致性評價的金標準，是評價仿制藥安全有效最重要的步驟。生物等效性試驗是一項復雜、精細、環(huán)環(huán)相扣的工程，因此每一環(huán)都至關(guān)重要，其執(zhí)行流程見圖1。

隨著我國GCP的日益完善，對研究護士在臨床試驗中的要求也在不斷提升，成為一名合格的研究護士要具備豐厚的知識、能力和技術(shù)儲備[4]，如護理相關(guān)知識、GCP知識、溝通及協(xié)作技巧、專業(yè)技術(shù)能力及解決問題能力等。研究護士作為藥物臨床試驗的重要組成部分，從材料準備到試驗總結(jié)整個過程中都承擔著相當大的一部分工作，從實際執(zhí)行看來，研究護士是整個試驗執(zhí)行的“軸心”，一方面與研究者緊密的協(xié)作，另一方面服務并指導著受試者。在國家對臨床試驗提出高要求的現(xiàn)今，研究護士的工作已經(jīng)不僅僅局限于簡單地給藥、樣本采集、試驗記錄，過往的兼職型研究護士也越來越無法滿足當前藥物臨床試驗的質(zhì)量要求，“多面手”型的研究護士已經(jīng)成了當今藥物臨床試驗環(huán)境下的必備條件。

2 生物等效性研究各階段工作內(nèi)容及關(guān)

注重點

在整個臨床試驗從機構(gòu)立項到最終總結(jié)過程中，研究護士參與了涉及臨床執(zhí)行相關(guān)內(nèi)容的所有環(huán)節(jié)，在每個環(huán)節(jié)中均起著重要的作用?；谖覈鴮τ谂R床試驗的監(jiān)管力度越來越強，研究護士對臨床研究整個過程的理解也應當越來越深刻，除了在責任心方面需要提升以外，意識也要從原來的“知其然”慢慢成長為“知其然，且知其所以然”，這樣才能從根本上提高臨床研究的質(zhì)量。研究護士水平的提升，一方面體現(xiàn)在對于整體工作職責的熟悉，另一方面也體現(xiàn)在臨床研究過程中的專業(yè)性。

2.1 參與方案討論

高水平的藥物臨床試驗質(zhì)量必源于良好的試驗設(shè)計，基于規(guī)范的試驗實施和各方職責的履行落實[5]?！傲己玫馁|(zhì)量并非源于監(jiān)管，而是源于設(shè)計”，方案討論作為試驗設(shè)計的發(fā)起點，對整體設(shè)計的質(zhì)量而言，至關(guān)重要。

藥物臨床試驗最主要的是方案的設(shè)計，方案設(shè)計內(nèi)容涵蓋醫(yī)學、倫理、統(tǒng)計和試驗管理等方面[6]，需要多方參與，共同制定。很多情況下，研究者把所有的關(guān)注點都放在保障最終方案的科學及倫理性上，而忽略了可行性的考慮，這樣容易造成“不可執(zhí)行的完美方案”的局面。而對于可行性方面的考慮，研究護士有重要的發(fā)言權(quán)，因為研究護士的工作涵蓋研究的各個環(huán)節(jié)，而且其是執(zhí)行的主體，非常清楚試驗的每個環(huán)節(jié)在何種條件下才具備可行性以及在某種設(shè)計條件下可能產(chǎn)生的后果，所以研究護士在參與方案討論過程中，應根據(jù)研究醫(yī)生、檢測人員、統(tǒng)計分析師等研究人員設(shè)定的試驗參數(shù)，評估每個環(huán)節(jié)的可行性，一旦發(fā)現(xiàn)可能存在執(zhí)行風險的地方，應當立刻提出，并尋求解決方案。另外，在方案討論過程中，研究護士要初步明確試驗受試者人群以及藥物的基本特征，便于為后續(xù)工作的開展做好規(guī)劃。

2.2 試驗前準備

2.2.1 物資的準備

“巧婦難為無米之炊”，做好前期物資的充分準備是試驗順利開展的前提。物資主要指試驗過程中需要用到的儀器設(shè)備、耗材及相關(guān)記錄表格，包括同步時鐘、體溫計、血壓計、心電圖機、尿檢試劑盒、留置針、采血管、封管液等。研究護士在執(zhí)行前需要確保試驗過程中所需要用到的設(shè)備耗材均準備就緒，一般通過建立核對清單并由專人在試驗前完成核對，核對的主要內(nèi)容包括物資是否在效期內(nèi)且數(shù)量充足、儀器設(shè)備是否在校準期內(nèi)且運行正常、需要用到的表格是否已經(jīng)打印。在物資的準備過程中一旦發(fā)生任何異常，應立即與主要研究者、申辦方或其他專門協(xié)調(diào)人員進行溝通解決。

2.2.2 藥品的管理

在藥物臨床試驗過程中，研究藥物的管理是試驗過程中的重要組成部分，該環(huán)節(jié)的任何疏忽都可能直接影響到試驗的結(jié)果。藥品管理包括接收、保存、發(fā)放和使用、歸還和銷毀4個環(huán)節(jié)。研究護士主要負責接收、使用和歸還。

2.2.2.1 藥品的接收： 大多數(shù)情況下，藥品的接收部分由藥品管理員完成，有時也由研究護士接收。藥物的接收實際上包括2個動作：驗收和交接入庫。藥品到達中心后，驗收過程中需要注意：①核對所接收藥物的信息是否與研究方案一致，需確認的信息包括名稱、劑型、劑量、規(guī)格、批號、有效期、數(shù)量、貯存條件、包裝與標簽、藥物檢驗報告及試驗用藥物運貨單等；②核對藥品包裝有無損壞，是否完整；③查看隨藥品運送的溫濕度記錄儀，核對運送過程中的溫濕度是否符合要求，導出或打印留存相關(guān)記錄，對不符合條件的藥品應拒收；④需要特殊保存條件的藥物應在滿足其保存條件的場所進行驗收，以保證藥品的穩(wěn)定。所有相關(guān)信息確認無誤后完成驗收，將驗收合格的藥物交接入庫，并做好交接記錄。

2.2.2.2 藥品的使用和歸還： 試驗給藥當天，研究護士提前與項目藥師進行溝通，明確藥品領(lǐng)取及歸還時間。研究護士拿到藥品后，應對藥品進行必要核對：①核對藥品數(shù)量；②核對藥品信息是否與隨機表一致；③核對藥品狀態(tài)(是否損壞)。給藥完成后，研究護士需要將剩余藥品歸還藥品管理員。不論是領(lǐng)用還是歸還，均要做好記錄。

2.3 試驗啟動

所有準備工作就緒后，項目管理人員組織召開試驗啟動會。啟動會上主要研究者對所有人員進行培訓及授權(quán)，確保其熟悉試驗方案、研究者手冊內(nèi)容、試驗藥物的相關(guān)知識和操作，嚴格遵循法規(guī)及方案的要求，避免出現(xiàn)研究者一人包辦、分工不合理、培訓不合格等情況的發(fā)生。在這個過程中，研究護士需要關(guān)注3個方面：①確認項目研究者文件夾的內(nèi)容是否與中心標準操作流程中所要求的一致：主要研究者及研究者的簡歷、主要研究者簽署的聲明、臨床試驗協(xié)議、實驗室資質(zhì)證明、倫理批準文件及有效的參考值范圍等相關(guān)資料。②明確自身在試驗過程中被主要研究者授予的工作內(nèi)容，特別注意不要出現(xiàn)越權(quán)的操作，如代替醫(yī)生做醫(yī)學判定、擅自對受試者進行醫(yī)學治療等。③在接收方案培訓的過程中，重點關(guān)注試驗執(zhí)行條件及藥品的安全性信息。一方面了解試驗的執(zhí)行細節(jié)和管控要點；另一方面，根據(jù)藥品已知的安全性信息，做好相應的風險防范措施，確保試驗的順利開展。

2.4 受試者招募

啟動會結(jié)束以后，研究護士要盡快完成所有試驗相關(guān)文件的收集，同時將工作的重心相應轉(zhuǎn)移到受試者的招募過程中。受試者招募的過程需要時刻恪守倫理的準則，一般招募可以通過3個途徑開展：倫理批準的招募廣告、他人推薦及第三方招募公司。無論是何種招募形式，研究護士都將作為重要的協(xié)調(diào)人員在整個招募過程中起到重要的作用。成功招募受試者得益于有效的招募過程，其關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是在招募過程中對潛在受試者進行充分的告知及教育，而研究護士在招募過程中的協(xié)調(diào)作用最為重要[7]。研究護士需在臨床試驗開展前，充分理解臨床研究方案內(nèi)容，確保完成相關(guān)培訓，同時具備一定的專業(yè)知識，能夠解答受試者提出的一般性問題。對于一些更為專業(yè)的醫(yī)學問題，還應該協(xié)調(diào)醫(yī)生向受試者解答。另外，研究護士還要做到凡事需要更多地從受試者的角度去思考，切實保障其利益。在生物等效性研究中，研究護士還應該協(xié)助建立受試者數(shù)據(jù)庫，以便對受試者進行管理。

2.5 受試者篩選

2.5.1 知情同意

藥物臨床試驗涉及受試者的生命權(quán)、健康權(quán)、身體權(quán)、隱私權(quán)、知情同意權(quán)、治療權(quán)、補償權(quán)等，而尊重和維護這些權(quán)利的重要方式就是取得受試者的知情同意，這是臨床試驗中保障受試者權(quán)益的主要措施，代表受試者的核心利益[8]。目前在國內(nèi)的多數(shù)研究中心，參與研究的醫(yī)生普遍承擔著教育、科研及門診的多重任務，所以向受試者詳細介紹目標試驗則需要由護士承擔。知情同意是一個溝通交流及健康教育的過程，任何一項臨床試驗，有效的知情同意是保障其順利開展的關(guān)鍵，也是受試者進入研究中心后需要完成的第一件事。

在生物等效性試驗中，所涉及的目標藥物均是已經(jīng)上市多年的臨床藥物，研究者對藥物的基本特征都比較熟識，為了提高篩選的效率，研究護士一般需要負責受試者的群體宣教工作，宣教內(nèi)容主要是研究藥品及試驗的一般信息。確認受試者充分理解宣教內(nèi)容后，方可讓其與研究醫(yī)生一對一接觸，完成知情同意書的簽署。

2.5.2 實驗室檢查

受試者完成知情同意書的簽署就代表受試者同意參加試驗。接下來研究護士應該引導受試者進行方案要求的體檢，篩選流程根據(jù)具體的試驗方案制定，研究者遵循公平、公正、先無創(chuàng)再有創(chuàng)檢查的原則對受試者進行篩選[9]。受試者攜帶篩選期的原始病歷，在研究護士的引導下，完成流程清單上所列的體檢內(nèi)容，負責相應檢查的研究護士需為受試者做完每項檢查且簽字確認。生物等效性試驗的篩選檢查項目一般包括：身高和體質(zhì)量測量、血壓監(jiān)測、體格檢查、病史詢問、12導聯(lián)心電圖、胸部X片和實驗室檢查(血常規(guī)、血生化、妊娠血檢查、傳染病篩查、尿常規(guī)、尿液藥物篩查、酒精呼氣檢測)等。在整個實驗室檢查過程中，研究護士需在做好檢查操作的同時認真完成試驗相關(guān)記錄。

篩選結(jié)束后，研究護士將所有的體檢報告一并打印整理，并協(xié)調(diào)研究醫(yī)生依照入選及排除標準進行判斷，確認合格及不合格受試者名單。研究護士依照受試者合格名單，通知受試者及時參加試驗。

2.6 試驗開展

2.6.1 入住宣教

受試者第一次入住中心象征著試驗臨床執(zhí)行部分正式開始，整個執(zhí)行過程均以受試者為核心。受試者通常不熟悉試驗本身的執(zhí)行流程及注意事項，而生物等效性試驗作為一項嚴謹?shù)目茖W研究，需要受試者全程的積極配合，那么要使受試者完全、充分地配合試驗，務必需要讓受試者事先清楚且同意試驗的安排和過程中的管控措施，否則容易引發(fā)矛盾，甚至影響試驗質(zhì)量。研究護士作為在整個執(zhí)行過程中與受試者接觸溝通最多的人，需要承擔起引導解釋的職責。研究護士應該在受試者入住中心后，對所有受試者進行全面的宣教，告知受試者整個試驗執(zhí)行流程、試驗過程中的注意事項以及其他需要配合的事項，并確認受試者清楚且同意宣教內(nèi)容。

2.6.2 試驗執(zhí)行

生物等效性試驗的執(zhí)行部分包括給藥、血樣采集、樣本處理、樣本入庫、樣本轉(zhuǎn)運，這些環(huán)節(jié)都是由研究護士直接負責的。研究護士從藥房將藥品領(lǐng)取出來，按照試驗方案給藥，并要求受試者嚴格依照提前告知的服藥程序服藥。研究護士應該重點觀察服藥后受試者的狀態(tài)，避免出現(xiàn)藏藥、吐藥及錯誤服藥等情況的出現(xiàn)。

給藥結(jié)束后，研究護士需要在試驗方案規(guī)定的時間窗內(nèi)完成樣本的采集。血液樣本的采集是整個試驗中的重點環(huán)節(jié)，采血時間誤差會影響藥物曲線的準確性，所以血樣采集執(zhí)行的好壞直接影響到試驗的結(jié)果[10]。而在實際工作中，由于研究護士經(jīng)驗和能力參差不齊、遇到采血不暢時緊張等因素，導致采血時間超窗、溶血、標本采集錯誤等情況時有發(fā)生，嚴重影響了結(jié)果的準確性及可靠性[11]。基于采血的重要性，研究護士可以采取以下措施：①篩選期觀察受試者血管情況，優(yōu)先選擇血管狀態(tài)比較好的；②提前打開空調(diào)，保證采血環(huán)境溫度舒適，必要的情況下給受試者提供熱水袋；③采血動作快、準、溫和；④采血針斜面應盡可能貼近試管壁，避免產(chǎn)生血沫和紅細胞破壞，采血管搖動時應平穩(wěn)、勻速，輕拿輕放，避免動作劇烈產(chǎn)生溶血現(xiàn)象[12]。

樣本采集后由專門負責轉(zhuǎn)運的研究護士運至離心室進行離心，這里需要特別注意的是需要確保與試驗方案要求的條件、時間限一致。離心結(jié)束后，研究護士將離心獲得的血漿分裝進事先經(jīng)過核對的凍存管中，并及時入庫保存。試驗結(jié)束后，由研究護士協(xié)調(diào)申辦方將檢測樣本轉(zhuǎn)運至檢測實驗室進行檢測。整個執(zhí)行過程研究護士應做好詳細的文件記錄，以確保每個操作環(huán)節(jié)的可溯源性。

2.6.3 不良事件觀察及處理

研究護士在試驗過程中與受試者接觸頻繁，可能在第一時間內(nèi)發(fā)現(xiàn)受試者的異常情況。研究護士要能夠分辨不良事件、負面的體征與癥狀，并及時與研究醫(yī)生及監(jiān)查員溝通討論發(fā)現(xiàn)的問題，如有需要還應協(xié)助研究醫(yī)生收集額外信息。研究護士不僅要收集和記錄受試者在試驗過程中的任何不良反應，特別是研究藥物說明書中已公布的不良反應，涉及主觀感受類的不良反應時還需要詢問受試者的感受，以避免因受試者個人原因而漏報。研究護士應運用所掌握的疾病基本知識和癥狀管理的方法，去整合受試者提供的相應信息，并總結(jié)和匯報。在這一過程中研究護士有責任與受試者針對臨床試驗中出現(xiàn)的任何癥狀及醫(yī)療護理上的任何改變進行溝通交流，要讓受試者感到研究者不僅僅關(guān)心試驗結(jié)果，更注重受試者的健康[13]。

2.6.4 隨訪

試驗過程中發(fā)生不良事件時，需要追蹤隨訪的受試者。研究護士要按照研究醫(yī)生的囑咐按時對受試者進行隨訪，提醒受試者需要注意的事項，并與受試者協(xié)調(diào)回訪時間。隨訪過程中，研究護士要使受試者感受到關(guān)懷。

2.6.5 受試者管理

受試者管理是臨床試驗中的重點，也是試驗成功與否的關(guān)鍵。研究護士首先應充分理解試驗方案內(nèi)容的所有細節(jié)，并對每一個操作程序都了然于心，對受試者做到凡事先溝通，多引導，同時對受試者在整個臨床試驗過程中的任何突發(fā)情況進行必要的處理。研究護士是臨床試驗中受試者及研究者之間的主要聯(lián)絡(luò)人及“生命線”[14]。

2.7 試驗總結(jié)

試驗總結(jié)階段，研究護士的主要職責包括試驗過程中資料的收集和整理、數(shù)據(jù)的錄入和答疑以及資料的歸檔。整個生物等效性試驗的目的就是獲得科學、準確、真實、完整的數(shù)據(jù)，所以最后資料的收集和整理非常重要，當前國家以“四個最嚴標準”對臨床研究進行監(jiān)管，而后期核查的主要部分就是研究后期整理的試驗資料，為了避免不出現(xiàn)“做的漂亮，記得難看”的尷尬局面，后期對于資料的收集和整理至關(guān)重要。所有的材料應該按照清晰的標準一一進行規(guī)整，在規(guī)整過程中需要核對數(shù)據(jù)的準確性，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應該馬上與質(zhì)控人員溝通解決方式。

當前，所有的生物等效性數(shù)據(jù)都需要由研究護士錄入臨床電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，而后進行相應的統(tǒng)計分析，在錄入過程中，研究護士需要認真核對錄入信息與原始數(shù)據(jù)的一致性。錄入完成后監(jiān)查員和數(shù)據(jù)管理將會數(shù)據(jù)進行質(zhì)控和清理，針對其所提出的所有質(zhì)疑，研究護士都應當予以解決或解釋。

最后，研究護士應做好資料的歸檔工作，按照法規(guī)要求的文件保存目錄進行歸檔保存，同時做好資料檔案室的防火、防潮、防蟲、防盜等安全管理措施。

3 小結(jié)

目前，藥物臨床試驗工作已成為醫(yī)院臨床工作的重要組成部分，在臨床科研中占有重要地位[15]。研究護士在臨床研究中起著承上啟下的作用，其工作貫穿整個生物等效性試驗研究過程，因仿制藥研究的特殊性，其作為研究執(zhí)行的主要角色，發(fā)揮著重大的作用。隨著我國對臨床研究的要求越來越高，對于研究護士的要求也在不斷的提高。而作為臨床試驗的主體，研究中心人員素質(zhì)直接影響到臨床試驗的質(zhì)量。對于當下仿制藥一致性受“4+7”政策影響，多數(shù)藥企對該項工作的熱度降低，而之前短時間內(nèi)建立起來的眾多研究中心必然會面臨巨大的競爭壓力。研究中心如何讓自己在這樣的環(huán)境下生存呢？毫無疑問，質(zhì)量才是核心競爭力，而人員的素質(zhì)是質(zhì)量的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究護士在臨床試驗中扮演的角色必須從簡單的“操作工”中跳出來，在提升自身護理專業(yè)知識的同時，也需要更多地學習藥物及臨床研究相關(guān)的知識；同時不僅要明確自身在臨床試驗中的職責和角色，而且要加強工作的責任心，把臨床研究當成自己的事業(yè)，做一個真正優(yōu)秀的臨床研究者。