慢性乙型肝炎病毒感染合并急性腎損傷的發(fā)病特點及近期預(yù)后分析*

張巍，邵明亮，苗同國，吳宗耀，王蕊

（1.石家莊市第五醫(yī)院研究中心，河北 石家莊 050021；2.河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050200）

肝炎病毒感染已經(jīng)成為全球性的健康問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20 億人曾感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV），其中2.4 億人為慢性HBV 感染者，每年約有65 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌（hepatic cellular cancer, HCC），我國1 ～59 歲一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%[1]。感染HBV 后肝細胞極易損傷，可發(fā)展至慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌，甚至發(fā)生肝衰竭，對患者健康造成極大的威脅。HBV 相關(guān)慢性肝病的發(fā)病機制是肝細胞凋亡失衡，肝細胞凋亡不足使HBV 不易被人體清除，導(dǎo)致HBV 感染慢性化；肝細胞凋亡過剩則使肝細胞大量死亡造成HBV 相關(guān)肝衰竭[2]。急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）是慢性肝病患者常見的并發(fā)癥，發(fā)生AKI 會對慢性肝病患者的生存情況造成嚴重影響[3]，因此，研究慢性肝病合并AKI 患者的發(fā)病特點在慢性肝病的臨床治療中有重要現(xiàn)實意義。但目前研究慢性肝病合并AKI 的資料較少，尚缺乏慢性HBV 感染合并AKI 發(fā)病特點及肝腎功能指標相關(guān)性的系統(tǒng)研究。本文旨通過回顧性分析慢性HBV 感染AKI患者的臨床資料，描述其發(fā)病特點及肝腎功能指標間的相關(guān)性，以期為臨床綜合治療提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以2012年KDIGO 指南推薦的AKI 的定義為標準[4]，選取2017年3月—2018年3月石家莊市第五醫(yī)院病歷完整慢性肝病合并AKI 的患者200 例（AKI組），慢性肝病未合并AKI 的患者200 例（對照組）。納入標準：①研究所有血清肌酐（Scr）超過正常線（男性106 μmol/L，女性97 μmol/L）的患者；②以上結(jié)果中篩選出Scr 和尿量變化符合KDIGO AKI 診斷標準者。排除標準：①慢性腎衰竭尿毒癥期患者；②入院時間＜48 h；③腎功能檢查＜2 次者；④資料不完善者。

1.2 觀察指標

全自動生化分析儀檢測肝功能指標：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）；腎功能指標：血尿素氮（BUN）、Scr、尿酸（UA）、經(jīng)簡化腎臟病膳食改良法估算的腎小球濾過率（GFR）。

1.3 腎損傷分期標準

以2012年KDIGO 指南推薦的AKI 的定義為標準[5]，將AKI 分為3 期：Ⅰ期為Scr 升高絕對值≥26.5 μmol/L，或Scr 升高至基線的1.5 ～2.0 倍；Ⅱ期指Scr 升高至基線的2.0 倍以上，3.0 倍以下；Ⅲ期指Scr 升高至基線的3.0 倍以上，或在基線水平≥353.6 μmol/L 的基礎(chǔ)上急劇升高≥26.5 μmol/L 或開始腎臟替代治療。

1.4 近期預(yù)后判斷依據(jù)

依據(jù)患者出院時的治療轉(zhuǎn)歸情況及Scr 水平判斷患者的預(yù)后。預(yù)后分為自動出院/死亡、好轉(zhuǎn)。自動出院是指住院患者拒絕醫(yī)院的治療方案且病情危重，本人或家屬要求出院；好轉(zhuǎn)是指出院時Scr 值低于基線值或正常高值或出院時Scr 值＜75%，但仍高于基線值或正常高值，并發(fā)癥≤3 個，在醫(yī)院治療效果明顯，患者出院后腎功能可逐漸恢復(fù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2分割法（檢驗水準α=0.0125）；等級資料以等級表示，采用Mann-Whitney 非參數(shù)檢驗；采用Pearson 法進行相關(guān)性分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

對照組和AKI 組男女比例分別是2.0 ∶1.0 和1.9 ∶1.0。對照組患者發(fā)病年齡為（50.82±11.30）歲，病程為（123.41±9.16）個月，AKI 組發(fā)病年齡為（56.71±11.84），病程為（128.85±7.89）個月，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）、肝硬化（liver cirrhosis, LC）和肝細胞癌（hepatic cellular cancer, HCC）患者性別、年齡和病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組CHB 患者肝功能、腎功能比較

AKI 組CHB 患者與對照組比較，ALT、AST、TP、Alb、TBIL 和DBIL 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；AKI 組CHB 患者Scr、UA 和GFR 水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），Scr、UA 水平升高，GFR水平下降。見表2 和圖1。

表1 兩組CHB、LC 和HCC 患者性別、年齡及病程比較

表2 兩組CHB 患者肝功能、腎功能比較 （±s）

表2 兩組CHB 患者肝功能、腎功能比較 （±s）

組別 n ALT/（u/L） AST/（u/L） TP/（g/L） Alb/（g/L） TBIL/（μmol/L）對照組 53 347.84±10.67 216.16±64.03 67.76±1.36 46.78±1.04 75.49±1.94 AKI 組 52 308.38±4.15 209.02±18.79 68.24±0.88 41.04±1.07 61.38±1.42 t 值 5.431 6.390 6.774 5.216 5.301 P 值 0.072 0.065 0.063 0.076 0.075組別 DBIL/（μmol/L） BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L） UA/（μmol/L） GFR/[ml/（min·1.73 m2）]對照組 50.32±14.10 4.07±0.21 62.02±1.57 281.65±12.38 134.43±8.43 AKI 組 39.98±1.07 4.57±0.21 80.35±1.84? 410.48±85.90 86.90±7.76?t 值 8.172 5.425 10.604 19.501 15.139 P 值 0.053 0.072 0.047 0.038 0.043

2.3 兩組LC 患者肝功能、腎功能比較

AKI 組LC 患者肝功能ALT、AST、TP、Alb、TBIL和DBIL 水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；AKI 組LC 患者腎功能Scr、BUN、UA 及GFR水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），Scr、BUN 和UA 水平升高；GFR 水平下降。見圖2 和表3。

2.4 兩組HCC 患者肝功能、腎功能比較

AKI 組HCC 患者肝功能ALT、AST、TBIL 和DBIL水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；AKI組HCC 患者肝功能Scr、BUN、UA 和GFR 水平與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），Scr、BUN 和UA 水平升高，GFR 下降。見表4 和圖3。

圖1 兩組CHB 患者GFR 比較 （±s）

圖2 兩組LC 患者GFR 比較 （±s）

表3 兩組LC 患者肝功能、腎功能比較 （±s）

組別 n ALT/（u/L） AST/（u/L） TP/（g/L） Alb/（g/L） TBIL/（μmol/L）對照組 76 89.28±2.34 177.17±26.63 64.64±1.03 35.57±0.77 100.36±16.07 AKI 組 77 70.76±19.12 170.39±10.28 61.85±1.17 34.35±0.88 89.00±12.21 t 值 5.440 4.914 4.452 5.256 6.557 P 值 0.073 0.081 0.083 0.076 0.061組別 DBIL/（μmol/L） BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L） UA/（μmol/L） GFR/ml/（min·1.73 m2）對照組 65.40±11.75 4.64±0.25 55.64±1.30 259.40±12.07 132.58±3.34 AKI 組 54.60±8.53 10.51±0.85 113.11±8.07 396.05±18.94 65.38±2.50 t 值 6.413 10.937 20.184 11.208 24.976 P 值 0.064 0.045 0.037 0.043 0.035

表4 兩組HCC 患者肝功能、腎功能分析 （±s）

組別 n ALT/（U/L） AST/（U/L） TP/（g/L） Alb/（g/L） TBIL/（μmol/L）對照組 71 67.20±6.39 111.76±12.98 65.57±0.99 36.57±0.67 66.14±14.51 AKI 組 71 73.61±9.58 122.55±22.38 61.77±6.47 34.23±0.65 97.61±17.68 t 值 7.398 5.814 5.268 6.373 8.027 P 值 0.061 0.072 0.075 0.065 0.057組別 DBIL/（μmol/L） BUN/（mmol/L） Scr/（μmol/L） UA/（μmol/L） GFR/[ml/（min·1.73 m2）]對照組 41.18±1.17 5.33±0.29 58.09±1.98 269.00±14.88 129.16±3.34 AKI 組 68.32±1.32 9.81±0.92 114.65±9.80 373.62±20.18 67.64±2.61 t 值 7.713 10.667 17.203 15.335 20.368 P 值 0.056 0.047 0.040 0.043 0.039

2.5 CHB 病毒感染不同階段患者肝功能、腎功能比較

AKI 組CHB、LC 和HCC AKI 患 者 肝、腎 功 能差異分析，結(jié)果顯示隨著病情的進展，LC 和HCC 患者肝功能ALT 和Alb 水平與CHB 患者比較，逐漸下降（P＜0.05），TBIL 和DBIL 水平雖呈現(xiàn)逐漸上升的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；隨著病情的進展，GFR 下降，BUN 和Scr 水平升高（P＜0.05）。見表5 和圖4。

表5 CHB 病毒感染不同階段患者肝功能、腎功能比較 （±s）

表5 CHB 病毒感染不同階段患者肝功能、腎功能比較 （±s）

注：?與CHB 比較，P ＜0.05。

組別 n ALT/（u/L）Alb/（g/L）TBIL/（μmol）DBIL/（μmol/L）BUN/（mmol/L）Scr/（μmol/L）GFR/[ml/（min·1.73 m2）]CHB 52 208.39±41.54 41.05±5.07 61.39±14.21 39.98±10.66 4.57±1.21 80.35±15.84 86.90±10.76 LC 77 74.20±20.31? 33.64±4.88? 73.42±12.91 47.03±9.01 10.70±2.90? 114.41±28.58? 64.88±2.65?HCC 71 73.61±9.59? 34.23±3.65? 97.61±17.68 68.32±13.24 9.81±2.92? 114.65±29.80? 67.63±2.61?F 值 9.203 3.145 1.385 1.685 5.459 4.830 3.462 P 值 0.001 0.046 0.253 0.188 0.005 0.009 0.034

圖4 AKI 組不同肝病階段患者GFR 比較 （±s）

2.6 AKI 組肝功能、腎功能的相關(guān)性分析

AKI 組患者肝功能、腎功能相關(guān)性分析后，結(jié)果顯示：BUN、Scr 水平與Alb 水平呈負相關(guān)（r=-0.387和-0.217，均P=0.000），BUN、Scr 與TBIL 及DBIL 水平呈正相關(guān)（r=0.247、0.250、0.214 和0.219，均P=0.000）；GFR 與ALT 水平呈負相關(guān)（r=-0.161，P=0.000），GFR 與Alb 水 平 呈 正 相 關(guān)（r=0.310，P=0.000）。見表6。

2.7 AKI 組患者的腎損傷程度分析

在AKI 組的200 例患者中，AKI Ⅰ期患者155 例，占77.5%，Ⅱ期患者32 例，占16.0%，Ⅲ期患者13 例，占6.5%，其中CHB 患者腎損傷程度Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期所占的比例分別為98.1%、1.9%和0，LC 和HCC 患者腎損傷程度Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期所占的比例分別為64.9%、25.9%、9.2%和76.1%、15.5%、8.4%，不同肝病階段患者發(fā)生腎損傷程度的比例不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0125）。見表7。

2.8 AKI 組患者并發(fā)癥分析

在AKI 組的并發(fā)癥分析比較中，門靜脈高壓癥（脾腫大、上消化道出血和腹水）、肝性腦病和肺部感染是臨床患者最為常見的并發(fā)癥，與CHB 患者比較，LC患者腹水、脾腫大、肺部感染發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表8。

表6 AKI 組患者肝功能、腎功能的相關(guān)性分析

2.9 慢性肝病合并AKI 患者生存情況分析

在不同分期的AKI 患者的生存情況分析中，200 例慢性肝病合并AKI 患者的總病死率為38.0%，其中AKI Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期病死率分別29.5%、58.1%和92.3%，不同分期的病死率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表9。

表7 CHB 感染不同階段AKI 組患者腎損傷程度的比較 例（%）

表8 CHB 病毒感染不同階段AKI 組患者并發(fā)癥的比較 例（%）

表9 AKI 組患者生存情況比較 例（%）

3 討論

我國CHB 患者人數(shù)眾多，慢性肝病基礎(chǔ)上多器官損傷發(fā)生率逐年遞增。AKI 是臨床上慢性肝病患者常見的合并癥之一，發(fā)病迅速且病死率高，對患者的生存狀況造成嚴重威脅。LC 患者AKI 發(fā)生率約19%，以腎前性腎損傷為多約占45%，急性腎小管壞死約占32%，肝腎綜合征約占23%，為肝硬化合并腎損傷的重要類型。本結(jié)果顯示AKI 的發(fā)病患者以男性居多，病程多達10年以上，這與國內(nèi)外的研究相類似，與文獻證實AKI 的發(fā)病人群多為40 ～60 歲的男性相符[6]。本研究顯示，CHB 合并腎損傷患者表現(xiàn)為腎臟GFR 降低，Scr、UA 水平升高，肝臟ALT、AST、TBIL、DBIL水平升高，提示HBV 基因引起肝細胞損傷和破壞同時，HBV 可能也是引起患者發(fā)生GFR 下降的重要原因，HBV 對腎臟和肝臟均產(chǎn)生持續(xù)免疫損傷損害作用。研究證實，在HBV 相關(guān)腎炎應(yīng)用原位分子雜交技術(shù)和PCR 技術(shù)發(fā)現(xiàn)腎臟病理完整HBV 顆粒浸潤[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，LC 合并腎臟功能損傷患者在持續(xù)較高的Scr、UA 水平基礎(chǔ)上BUN 水平發(fā)生異常，結(jié)合LC代謝特點，分析此階段腎功能異常其原因區(qū)別于CHB相關(guān)腎損傷，可能與醛固酮系統(tǒng)激活有關(guān)。LC 失代償期由于胃腸道出血、利尿劑的應(yīng)用，以及腹瀉腹水形成等造成的血容量不足，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)相關(guān)的血管擴張腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化[8]。同時門脈高壓存在形成高動力循環(huán)狀態(tài)導(dǎo)致腎臟血流灌注進一步減少，迫使腎小球反射調(diào)節(jié)維持代謝平衡，進而導(dǎo)致腎功能異常[9]。而且通過對HCC 合并腎功能損傷的觀察發(fā)現(xiàn)，其特征與LC 合并腎損傷表現(xiàn)相近。

本研究進一步對肝腎功能進行相關(guān)性分析，結(jié)果表明腎功能損傷程度與Alb 水平以及TBIL 密切相關(guān)。Alb 作為維持膠體滲透壓的重要分子，當含量下降時可使組織膠體滲透壓降低，導(dǎo)致有效循環(huán)血容量下降，腎血流量灌注不足致使GFR 進行性降低，BUN 和Scr水平升高，這一點與王淑君等[10]的研究結(jié)果相一致。有研究表明膽紅素的代謝中重要的限速酶血紅素加氧酶上調(diào)可增加機體抗炎、抗氧化及抗凋亡作用，血清總膽紅素水平生理范圍內(nèi)的增加對腎功能具有保護作用。肝細胞受損后膽紅素攝取、結(jié)合和排泄過程受到影響，導(dǎo)致血清膽紅素增加，使膽紅素在腎小管的管腔內(nèi)蓄積，較多結(jié)晶可沉積在腎錐體、腎髓質(zhì)及腎小管，引起部分腎乳頭壞死，腎小管受損，嚴重時出現(xiàn)腎小管和腎小管旁損害，引起腎組織和生理功能損傷病理[11]。推斷LC 進展導(dǎo)致膽紅素升高時，腎功能異常不僅是由于排泄蓄積負荷作用，可能存在膽紅素炎癥-免疫調(diào)節(jié)相關(guān)機制，有待進一步的證實。

本研究觀察CHB，LC、HCC 合并AKI 并發(fā)癥發(fā)生情況。隨著慢性肝病的進展，并發(fā)癥的發(fā)生率呈上升趨勢，腹水的發(fā)生率在各組中最高。慢性肝硬化組肝性腦病，肺部感染發(fā)病率較其他兩組升高，HCC 組脾腫大的發(fā)病率升高。LC 肺部感染發(fā)病率10.86%，遷延不愈的感染使LC 患者的短期病死率顯著升高[12]。合并腎損傷時Alb 水平下降，易導(dǎo)致免疫功能低下，感染的危險因素增加。LC 肝功能反復(fù)受損、腸道黏膜屏障破壞，出現(xiàn)肝性腦病，進一步使腎損傷呈進行性加重，隨著肝臟受損程度的加重，其解毒功能逐漸下降，毒素、炎癥介質(zhì)可造成腎臟損傷，同時一些可造成腎灌注不足的原發(fā)病若不及時治療，也可導(dǎo)致腎臟的有效循環(huán)血容量不足，加深其腎損傷程度[13]。本研究證實LC 合并AKI的損傷程度與病死率有關(guān)，對AKI 的早期進行針對性治療可改善患者預(yù)后，提示腎臟有一定修復(fù)功能，早期診斷的AKI 有望完全恢復(fù)，針對病因合理治療及腎臟支持治療可降低病死率。這一結(jié)果提示臨床治療上若及早控制病情，將有助于并發(fā)癥的預(yù)防和治療。

CHB 合并腎損傷患者腎臟GFR 降低，Scr、UA 水平升高，肝臟ALT、AST、TBIL、DBIL 水平升高，腎功能損傷程度與Alb 水平及TBIL 密切相關(guān)。LC、HCC合并腎損傷時與CHB 合并腎損傷患者相比腹水發(fā)生率較高，其次為脾腫大和肺部感染發(fā)病率，腎損傷嚴重程度與病死率有關(guān)。深入分析對LC 腎損傷的機制的研究，重視早期診斷和預(yù)防將有助于改善慢性肝病合并AKI 患者的預(yù)后。