丁相東 羅明 周上清 陳琴
全球結(jié)核病 ( tuberculosis,TB ) 控制形式非常嚴(yán)峻[1]。中國(guó)是全球結(jié)核負(fù)擔(dān)最重的國(guó)家之一,2015 年估算發(fā)病數(shù) 93 萬(wàn)例,發(fā)病率為 68 / 10 萬(wàn),發(fā)病數(shù)居世界第 3 位[2]。骨關(guān)節(jié)結(jié)核約占結(jié)核病總數(shù)的 5%~10%,其發(fā)病率呈上升趨勢(shì),其中脊椎結(jié)核約占所有骨關(guān)節(jié)結(jié)核的 50%~60%[3-4]。脊椎結(jié)核致殘率很高,嚴(yán)重影響患者的正常生活。脊椎結(jié)核的外科手術(shù)治療效果可,可以改善患者的生活質(zhì)量。但是脊椎結(jié)核圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高,王錫陽(yáng)等[5]報(bào)道,脊柱結(jié)核患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為 15.4%。微創(chuàng)手術(shù)創(chuàng)傷小,在脊柱病變應(yīng)用日益廣泛,目前在脊柱結(jié)核治療方面亦日趨成熟,被普遍認(rèn)可和采納[6-7]。微創(chuàng)手術(shù)已經(jīng)成為活動(dòng)期脊柱結(jié)核保守治療和開(kāi)放手術(shù)治療的中間橋梁。在全身結(jié)核化療的同時(shí),對(duì)于不伴嚴(yán)重椎體后凸畸形、嚴(yán)重脊柱不穩(wěn)及嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙的活動(dòng)期脊柱結(jié)核患者,對(duì)椎旁膿腫采用 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺置管,進(jìn)而清除膿腫病灶和持續(xù)局部抗結(jié)核藥物化療,多數(shù)患者可以順利進(jìn)入穩(wěn)定期,只有少數(shù)患者轉(zhuǎn)為開(kāi)放手術(shù)治療。筆者 2015 年 7 月至 2017 年 6 月期間,采用 CT 引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺置管灌注化療聯(lián)合醫(yī)用臭氧治療脊柱結(jié)核膿腫患者 65 例,取得了滿意的療效,現(xiàn)總結(jié)報(bào)告 如下。
1. 納入標(biāo)準(zhǔn):( 1 ) 確診為脊柱結(jié)核膿腫;( 2 ) 年齡 18~70 歲,男女不限;( 3 ) 不伴嚴(yán)重椎體后凸畸形、嚴(yán)重脊柱不穩(wěn)及嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙;( 4 ) 接受規(guī)范化全身抗結(jié)核化療,并定期隨訪。
2. 排除標(biāo)準(zhǔn):( 1 ) 伴有嚴(yán)重椎體后凸畸形、嚴(yán)重脊柱不穩(wěn)及嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙;( 2 ) 妊娠、哺乳婦女,患有精神疾病或者醫(yī)生認(rèn)為不能配合治療的其它情況;( 3 ) 患者依從性差,未定期隨訪。
本研究共納入 110 例,其中男 51 例,女 59 例,臨床表現(xiàn)主要有不同程度的低熱、胸腰背痛、活動(dòng)受限等。所有患者均接受規(guī)范的全身抗結(jié)核治療,其中接受異煙肼溶液聯(lián)合醫(yī)用臭氧溶液膿腔交替保留灌注治療者分入治療組,接受單純異煙肼溶液膿腔局部化療者分入對(duì)照組。治療組 65 例,平均年齡為 ( 36.1±12 ) 歲,膿腔直徑 ( 5.4±1.5 ) cm;對(duì)照組 45 例,平均年齡 ( 35.7±13.1 ) 歲,膿腔直徑為 ( 4.9±1.6 ) cm。治療組耐藥結(jié)核 17 例 ( 36.2% ),復(fù)治 19 例 ( 29.2% );對(duì)照組耐藥結(jié)核 12 例 ( 40.0% ),復(fù)治 14 例 ( 31.1% )。治療組和對(duì)照組的平均隨訪時(shí)間分別為 ( 16.5±4.7 ) 個(gè)月和 ( 17.8±5.3 ) 個(gè)月。兩組患者基線特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05 ) ( 表 1 )。
表 1 治療組與對(duì)照組患者基線情況Tab.1 Baseline characteristics of the treatment group and control group
治療方案均由患者自愿選擇是否使用醫(yī)用臭氧。所有患者均接受規(guī)范化的系統(tǒng)性抗結(jié)核治療,手術(shù)前接受標(biāo)準(zhǔn)的抗結(jié)核治療 2 周,有脊髓壓迫的患者抗結(jié)核治療的同時(shí)進(jìn)行手術(shù)。拔管后也要繼續(xù)按照標(biāo)準(zhǔn)化方案聯(lián)合用藥,足量、足療程完成治療。對(duì)于耐藥的患者方案中至少包含 5 種未使用過(guò)的藥物或者根據(jù)藥敏試驗(yàn)制訂治療方案,總治療時(shí)間至少 9 個(gè)月。治療期間監(jiān)測(cè)肝腎功能、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血沉 ( erythrocyte sedimentation rate,ESR )、C 反應(yīng)蛋白 ( C-reactive protein,CRP ) 等指標(biāo)。對(duì)于一般情況差不能耐受手術(shù)的患者,先接受支持治療以增強(qiáng)對(duì)手術(shù)的耐受能力。
術(shù)前行 CT 掃描定位病變椎體和膿腫,確定最佳穿刺點(diǎn)、穿刺路徑及深度。植入引流管后,去除膿液及液化壞死組織,并送細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)及病檢,并用大量異煙肼溶液 ( 生理鹽水:異煙肼 500 ml∶ 1.0 g ) 反復(fù)沖洗干凈殘留的膿液及液化壞死組織后,連接沖洗管和引流管,最后縫合并固定。引流管數(shù)目視病灶及膿腫大小和多少而定,2~5 根不等。
術(shù)后當(dāng)天行異煙肼溶液沖洗后,對(duì)照組予以異煙肼注射液充滿膿腔行局部化療,保留 24 h 后再行異煙肼溶液沖洗至清亮,每周 2 次;治療組予以 20 mg / L 的臭氧溶液 ( 制備方法:20 ℃ 常溫下以臭氧治療儀制備濃度 40 mg / L 醫(yī)用臭氧 50 ml,將其注入 100 ml 軟袋生理鹽水混勻 ) 腔內(nèi)灌注保留 24 h,然后予以異煙肼注射液充滿膿腔行局部化療,閉管保留 24 h,每次治療后用異煙肼溶液沖洗至清亮,每周 2 次。術(shù)后應(yīng)用廣譜抗生素 5~7 天。術(shù)后只要患者條件允許,可以盡早下床適當(dāng)活動(dòng)或在支具保護(hù)下適當(dāng)活動(dòng)。
局部無(wú)炎癥表現(xiàn),體溫恢復(fù)正常,ESR、CRP、 血紅蛋白 ( hemoglobin,HGB ) 基本正常;B 超或 CT 復(fù)查膿腔內(nèi)無(wú)殘液;沖洗前引流管引流液清亮,引流量<10 ml / 天;連續(xù) 3 次不同日的引流液結(jié)核分枝桿菌 DNA 檢測(cè)陰性。符合以上標(biāo)準(zhǔn)可拔除引流管。
收集每例患者的病灶組織或者膿液行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。每例患者除進(jìn)行常規(guī)的藥敏試驗(yàn)外,還需進(jìn)行以下培養(yǎng),無(wú)藥培養(yǎng)基培養(yǎng)、含異煙肼培養(yǎng)基培養(yǎng)、臭氧培養(yǎng)和異煙肼加臭氧培養(yǎng)。臭氧培養(yǎng)是將結(jié)核分枝桿菌用臭氧溶液處理后 10 min 用無(wú)藥培養(yǎng)基培養(yǎng),異煙肼加臭氧培養(yǎng)是將結(jié)核分枝桿菌用臭氧溶液處理后 10 min 用含異煙肼的培養(yǎng)基培養(yǎng)。
全身化療期間定期復(fù)查 ESR、CRP、HGB、肝腎功能等常規(guī)指標(biāo),術(shù)后每月復(fù)查 MRI 檢查觀察膿腫消退、組織炎性水腫及神經(jīng)壓迫情況。拔管出院后每 3 個(gè)月門診隨訪一次。根據(jù)患者膿腫消退、置管時(shí)間、術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)情況、局部復(fù)發(fā)率評(píng)估治療效果。
治愈:膿腫完全吸收;顯效:膿腫直徑小于原來(lái)的 1 / 2;有效:膿腫直徑為原來(lái)的 1 / 2~1 / 3;無(wú)效:膿腫直徑縮小<1 / 3。所有的療效評(píng)判均在術(shù)后 2 個(gè)月內(nèi)。
采用 SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以x-±s表示,比較選擇t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料比較選擇χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
所有患者均在全身化療的基礎(chǔ)上,在 CT 引導(dǎo)下行椎旁膿腫經(jīng)皮穿刺置管術(shù)。術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果提示有不同程度的椎體破壞、死骨、后凸畸形 ( 均<30° ) 及椎旁膿腫形成。在 CT 引導(dǎo)下,所有患者穿刺置管順利,沒(méi)有出現(xiàn)大出血、氣胸、內(nèi)臟及神經(jīng)損傷等與手術(shù)操作有關(guān)的并發(fā)癥。
治療組平均置管時(shí)間為 ( 33.4±14.1 ) 天,對(duì)照組為 ( 45.3±15.2 ) 天 (P<0.01 ),置管部位均沒(méi)有形成竇道和交叉感染。治療 2 個(gè)月時(shí),治療組完全吸收 15 例,顯效 25 例,有效 19 例,總體有效率 90.8%;對(duì)照組膿腫完全吸收 5 例,顯效 14 例,有效 16 例,總體有效率 77.8% ( 表 2 )。拔管時(shí),所有患者的臨床表現(xiàn)以及血液學(xué)指標(biāo)均明顯的改善 ( 表 3 )。所有患者的膿液均進(jìn)行了結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏實(shí)驗(yàn),對(duì)照組培養(yǎng)陽(yáng)性率為 66.7%,耐藥菌占 40.0%,治療組培養(yǎng)陽(yáng)性率為 72.0%,耐藥率為 36.2% ( 表 4 )。治療組神經(jīng)功能 ( ASIA 分級(jí) ) 恢復(fù)更好 ( 表 5 ),其中 C 級(jí) 5 例、D 級(jí) 43 例,除了 2 例 ( 3.1% ) 仍為 D 級(jí)外,其他均恢復(fù)到 E 級(jí);對(duì)照組 C 級(jí) 3 例、D 級(jí) 30 例,治療后 2 個(gè)月仍有 5 例 ( 11.1% ) 為 D 級(jí)。同時(shí)對(duì)所有的結(jié)核分枝桿菌,均應(yīng)用了臭氧進(jìn)行了藥敏試驗(yàn),如圖 1 所示,展示了治療組中 6 組典型的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)圖片,結(jié)果示臭氧對(duì)耐藥的結(jié)核分枝桿菌均有較好的療效,增加了異煙肼的敏感性。使用臭氧后,治療組的置管時(shí)間縮短了 12 天左右。至隨訪結(jié)束,治療組局部復(fù)發(fā)率只有 4.6%,而對(duì)照組局部復(fù)發(fā)率卻高達(dá) 17.8% (P=0.023 )。治療期間,發(fā)生 1 例脫管,2 例在灌注時(shí)灌注液自引流管周圍外溢,經(jīng)重新置管及處理后治愈,5 例在全身化療期間出現(xiàn)藥物性肝損害,經(jīng)保肝等處理后痊愈,隨訪過(guò)程中無(wú)再發(fā)肝損害。
表 2 脊椎結(jié)核膿腫治療效果評(píng)價(jià) [ % ( n ) ]Tab.2 Treatment effect evaluation of spinal tuberculosis abscess [ % ( n ) ]
表 3 治療前和拔管時(shí)血液學(xué)指標(biāo)變化Tab.3 Changes in hematological parameters before treatment and after extubation
表 4 結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果 [ % ( n ) ]Tab.4 Culture and drug susceptibility results of mycobacterium tuberculosis [ % ( n ) ]
表 5 術(shù)后 2 個(gè)月神經(jīng)功能 ( ASIA 分級(jí) ) 恢復(fù)情況Tab.5 Recovery of neurological functions ( ASIA classification ) 2 months after surgery
圖 1 治療組中敏感株和耐藥株結(jié)核生長(zhǎng)情況Fig.1 Growth of sensitive and drug-resistant strains in the treatment group
脊椎結(jié)核致殘率很高,嚴(yán)重影響患者的正常生活,外科手術(shù)是其主要治療手段之一,但是傳統(tǒng)的手術(shù)創(chuàng)傷大、費(fèi)用高,且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高[5]。一些體表較淺的膿腫,可以通過(guò)小切口引流,但是許多的膿腫位置較深,小切口引流往往暴露困難。對(duì)于位于腰大肌、髂窩等位置較深的膿腫,往往需要常規(guī)手術(shù),但是局部重要組織多,創(chuàng)傷大,風(fēng)險(xiǎn)高。對(duì)于一些較輕微的脊柱結(jié)核或者結(jié)核相關(guān)的癱瘓,通過(guò)引流加局部化療能夠治療的患者,并不需要傳統(tǒng)的開(kāi)放性手術(shù)[6]。微創(chuàng)手術(shù)是醫(yī)學(xué)發(fā)展的方向。對(duì)于脊椎結(jié)核膿腫的治療,相比傳統(tǒng)的開(kāi)放手術(shù)而言,微創(chuàng)手術(shù)操作簡(jiǎn)單、耗時(shí)少、費(fèi)用低,通過(guò)充分引流去除膿腫同樣可以達(dá)到減壓的作用,可以減少醫(yī)源性創(chuàng)傷和術(shù)后并發(fā)癥,并且通過(guò)引流管還可以持續(xù)高濃度局部給藥,以增加療效。本組患者中,110 例符合入組標(biāo)準(zhǔn),所有患者在 CT 引導(dǎo)下行椎旁膿腫穿刺置管順利,沒(méi)有出現(xiàn)大出血、氣胸、內(nèi)臟及神經(jīng)損傷等與手術(shù)操作有關(guān)的并發(fā)癥。并發(fā)癥發(fā)生率很低,與報(bào)道相符。但是脊柱結(jié)核微創(chuàng)手術(shù)也具有其自身的局限性,并不能解決所有的脊柱結(jié)核的問(wèn)題,有形成竇道的風(fēng)險(xiǎn),尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的局部化療方案,對(duì)醫(yī)院硬件設(shè)施和術(shù)者的水平有一定的要求等??偟膩?lái)說(shuō),脊柱結(jié)核微創(chuàng)手術(shù)代表著脊柱結(jié)核外科治療的一個(gè)發(fā)展方向,是傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)的重要補(bǔ)充,但并不能完全取代之。
由于抗結(jié)核藥很難進(jìn)入液化壞死病灶的核心區(qū)域,因此全身用藥的情況下,局部濃度很低。為了提高脊椎結(jié)核的局部控制率,CT 引導(dǎo)下膿腫穿刺置管引流的患者,可以持續(xù)局部化療,局部化療時(shí)藥物濃度是全身化療的成千上萬(wàn)倍,可以達(dá)到迅速殺滅結(jié)核分枝桿菌的效果。由于膿腫來(lái)源于椎體或者椎體附件的破壞,因此多數(shù)情況下膿腫與破壞灶是相通的,一般 1~2 根導(dǎo)管就足夠,實(shí)在不通或者有分隔多腔,通過(guò)添加引流管達(dá)到引流目的。但是由于耐藥結(jié)核的比例越來(lái)越高,導(dǎo)致置管時(shí)間長(zhǎng),復(fù)發(fā)率高,因此急需進(jìn)一步提高局部控制率,減少患者負(fù)擔(dān),降低復(fù)發(fā)率[4]。
臭氧具有極強(qiáng)的氧化能力,對(duì)細(xì)菌、病毒、真菌、原蟲(chóng)都有殺滅作用,已經(jīng)被應(yīng)用于各個(gè)方面,比如污水的處理[8]、皮膚疾病[9]、口腔感染[10-11]、食物的儲(chǔ)存[12]等。最近研究表明臭氧對(duì)結(jié)核分枝桿菌有很好的殺滅效果,Seki 等[13]報(bào)道,在臭氧溶液中,15 min 便可以將結(jié)核分枝桿菌殺滅。臭氧是通過(guò)損傷結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞膜中不飽和脂肪酸結(jié)構(gòu),從而引起細(xì)胞損傷發(fā)揮作用[14]。同時(shí)結(jié)核分枝桿菌屬厭氧菌,其致病力與脂質(zhì)有關(guān),特別是糖脂的衍生物索狀因子更為重要。由于自由基酶活性的增加,臭氧促使脂質(zhì)的分解和消耗,致使結(jié)核的致病力下降。國(guó)外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,體內(nèi)外試驗(yàn)證明臭氧水可降低耐藥結(jié)核分枝桿菌的耐藥性,增加其對(duì)異煙肼、利福平、卡那霉素等藥物的敏感性[15-16]。
醫(yī)用臭氧能夠有效彌補(bǔ)單純局部持續(xù)化療的不足,局部化療聯(lián)合醫(yī)用臭氧能防止耐藥現(xiàn)象的發(fā)生,同時(shí)對(duì)已發(fā)生耐藥的結(jié)核分枝桿菌兩者可以起到很好的協(xié)同殺滅作用。對(duì)于化療藥物不能充分接觸的組織和部位,比如被侵蝕破壞的椎體、椎間隙、椎管以及位于病灶上面部分的無(wú)效腔間隙,氣態(tài)形式的臭氧可以很好地彌散、充斥、滲透進(jìn)去,起到迅速的殺菌效果。而液態(tài)形式的臭氧水則可以有效殺滅位于病灶下面部分間隙的結(jié)核分枝桿菌。回顧性分析結(jié)果與前期報(bào)告一致,聯(lián)合醫(yī)用臭氧,脊椎結(jié)核的局部復(fù)發(fā)率從 17.8% 下降至 4.6%。
臭氧濃度是臨床使用中需要考慮的一個(gè)重要因素。李宗玉[17]較全面地研究了臭氧溶液在清創(chuàng)、局部應(yīng)用、對(duì)組織的毒性和安全性,認(rèn)為局部應(yīng)用特定濃度的臭氧溶液能促進(jìn)創(chuàng)面愈合并且安全可靠。李韶輝等[18]研究發(fā)現(xiàn) 50 mg / L 和 30 mg / L 兩種濃度的臭氧在實(shí)驗(yàn)兔股動(dòng)、靜脈旁注射進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療是安全的。何曉峰等[19]制定經(jīng)皮腰椎間盤(pán)臭氧注射術(shù)規(guī)范化條例,注射臭氧濃度范圍在 25~50 mg / L。在對(duì)微生物的殺滅方面,臭氧的作用與其濃度成正比,但并不是濃度越高越好。一般認(rèn)為,當(dāng)醫(yī)用臭氧濃度達(dá)到 30~70 mg / L 時(shí)可導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)破壞,臨床治療一般應(yīng)用低濃度的臭氧。實(shí)驗(yàn)表明在 5~ 25 ℃ 下,臭氧濃度為 16.58 mg / L 時(shí),對(duì)細(xì)菌和真菌均有較好的殺滅作用[20-21]。因此筆者選用了 20 mg / L 濃度的臭氧溶液,藥敏實(shí)驗(yàn)也表明對(duì)結(jié)核分枝桿菌有很好的殺滅作用,在臨床治療中取了較好的療效,縮短了置管時(shí)間 12 天左右,局部復(fù)發(fā)率明顯降低。同時(shí)臨床證實(shí)臭氧還可以抑制炎癥反應(yīng),加速創(chuàng)面修復(fù)和愈合,在縮短置管時(shí)間方面也起到了一定的作用[22-23]。
綜上所述,對(duì)于不伴嚴(yán)重后凸畸形、嚴(yán)重椎體不穩(wěn)及截癱的脊柱結(jié)核膿腫,在 CT 引導(dǎo)下行椎旁膿腫經(jīng)皮穿刺置管術(shù)后,異煙肼溶液聯(lián)合醫(yī)用臭氧溶液局部治療安全有效,且對(duì)耐藥結(jié)核有效,在臨床具有潛在的應(yīng)用前景。