針灸防治支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展

茅駿霞,龐雨,張雪,尹磊淼,張丞,徐玉東,楊永清

·綜 述·

針灸防治支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展

茅駿霞1,龐雨1,張雪1,尹磊淼1,張丞2,徐玉東1,楊永清1

(1.上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所,上海 200030;2.海軍軍醫(yī)大學(xué),上海 200433)

針灸防治支氣管哮喘歷史悠久、療效肯定,可以通過相關(guān)免疫分子機(jī)制及蛋白調(diào)控靶點(diǎn)起到調(diào)節(jié)免疫作用。通過回顧近年來關(guān)于針灸防治支氣管哮喘免疫機(jī)制研究,總結(jié)發(fā)現(xiàn)針灸可從多個(gè)方面調(diào)節(jié)免疫功能,發(fā)揮防治支氣管哮喘作用,分別是免疫啟動(dòng)階段,下調(diào)肺內(nèi)樹突狀細(xì)胞數(shù)量、抑制T細(xì)胞活化;免疫反應(yīng)階段,調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群平衡和比例,誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡,調(diào)節(jié)免疫球蛋白的表達(dá)水平,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-4、IL-5、IL-13等分泌,減輕氣道過敏性炎癥;效應(yīng)階段,調(diào)控關(guān)鍵信號(hào)分子PI3K/AKT等,改善氣道結(jié)構(gòu)重塑。今后的研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步深度挖掘和闡明針灸防治支氣管哮喘免疫作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制,從針灸出發(fā)創(chuàng)新哮喘防治策略,推動(dòng)其在支氣管哮喘治療領(lǐng)域更好的應(yīng)用和發(fā)展。

針灸療法;支氣管哮喘;機(jī)制研究;綜述

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞和炎性組分參與的氣道慢性炎性反應(yīng),主要表現(xiàn)為氣道黏膜水腫和高反應(yīng)性,出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限、氣道結(jié)構(gòu)重塑[1]。據(jù)報(bào)道全球約有3億人患有支氣管哮喘[1],中國臨床哮喘的患病率為1.42%,隨著城市化進(jìn)程的加快,我國哮喘發(fā)病率不斷升高,其中兒童哮喘發(fā)病率逐年遞增,僅上海地區(qū)1990年、2000年和2010年兒童患病率分別為1.50%、3.34%和5.73%[2-5]。支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制涉及諸多因素,以免疫異常表現(xiàn)尤為明顯,與多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子以及炎性介質(zhì)相關(guān)。支氣管哮喘屬于中醫(yī)學(xué)“哮病”“喘證”范疇,針灸治療哮喘歷史悠久,療效肯定。它可以通過調(diào)控相關(guān)免疫細(xì)胞通路及蛋白質(zhì)靶點(diǎn)防治支氣管哮喘,具有免疫調(diào)節(jié)作用,且無不良反應(yīng),在臨床上得到廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)將近年來針灸防治支氣管哮喘的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展概述如下。

1 預(yù)防和減輕過敏反應(yīng)

1.1 下調(diào)肺內(nèi)樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells, DC)數(shù)量

樹突狀細(xì)胞是一類功能強(qiáng)大的專職抗原提呈細(xì)胞(Antigen Presentation Cells, APC),它是介導(dǎo)機(jī)體固有免疫和獲得性免疫的橋梁[6]。支氣管哮喘的炎癥反應(yīng)主要為輔助性T淋巴細(xì)胞Ⅱ(T helper 2 cells, Th2)介導(dǎo)的免疫反應(yīng),位于氣道上皮細(xì)胞基底部的肺內(nèi)DC直接接觸攝取抗原后,其表面的主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子(Major Histocompatibility Complex Ⅱ molecules, MHC Ⅱ)上表達(dá)特定肽段信息并呈遞給初始T細(xì)胞(Na?ve T Cells, Th0 cells),激活特異性CD4﹢T細(xì)胞,從而誘導(dǎo)Th2細(xì)胞免疫的發(fā)生(見圖1)[7]。實(shí)驗(yàn)表明,穴位貼敷法能顯著下調(diào)哮喘模型大鼠DC數(shù)量,抑制肺內(nèi)炎癥水平。與模型組相比,穴位貼敷組大鼠肺內(nèi)DC表面分子表達(dá)水平、血清卵清蛋白(OVA)特異性IgE水平、肺泡灌洗液(BALF)IL-4、IL-5水平均有差異(＜0.05),而與正常組比較,均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(＞0.05)[8]。

圖1 支氣管哮喘免疫機(jī)制圖

1.2 抑制T細(xì)胞活化

針灸能降低CD4﹢T細(xì)胞活化水平,抑制Th2類免疫反應(yīng)。CD69是一種T細(xì)胞表面早期活化標(biāo)記物,當(dāng)哮喘被激發(fā)后,遷移至肺中的約80%抗原特異性T細(xì)胞表面表達(dá)CD69[9]。研究證實(shí),足三里穴位注射蘇子注射液能顯著降低小鼠哮喘模型CD4﹢T細(xì)胞、CD3e﹢/CD69﹢T細(xì)胞的表達(dá),降低T細(xì)胞活化水平,減少Th2類細(xì)胞因子的分泌,降低免疫球蛋白IgE水平[10]。

2 減輕氣道炎癥反應(yīng)

2.1 調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群比例

哮喘氣道免疫炎癥與Th1/Th2細(xì)胞免疫平衡密切相關(guān),正常情況下,輔助性T淋巴細(xì)胞亞群Th1/Th2細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)維持一個(gè)相對(duì)平衡狀態(tài),當(dāng)機(jī)體受到體內(nèi)外各種因素影響,Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡向Th2偏移,導(dǎo)致IgE的水平升高、嗜酸性粒細(xì)胞(Eosinophils, EOS)的增殖活化、氣道黏液病理性增多以及平滑肌細(xì)胞高反應(yīng)性[11-12]。研究表明,針灸能調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡,糾正免疫功能紊亂。電針治療哮喘模型大鼠能明顯升高肺組織和肺泡灌洗液中Th1類細(xì)胞因子IL-1和IFN-g水平,降低Th2類細(xì)胞因子IL-4、IL-10水平和炎性介質(zhì)NO和白三烯水平[13]。臨床運(yùn)用冬病夏治穴位貼敷療法治療哮喘兒童100例,治療1年后與對(duì)照組比較,實(shí)驗(yàn)組患者IL-2、IFN-g水平顯著升高,IL-4、IL-5、IL-13顯著降低,1年內(nèi)復(fù)發(fā)率降低,表明穴位貼敷法冬病夏治哮喘能促進(jìn)細(xì)胞免疫向Th1漂移[14]。研究表明利用天灸治療哮喘模型大鼠,觀察大鼠肺組織中Th1和Th2細(xì)胞具有代表性的特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet和GATA-3表達(dá)水平和細(xì)胞因子,發(fā)現(xiàn)治療組T-bet mRNA顯著提高,而GATA-3 mRNA表達(dá)明顯減少[15]。證明天灸從細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子層面調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡,能明顯減輕哮喘大鼠的氣道炎癥,且隨時(shí)間的延長療效增加,具有明顯的時(shí)效性。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)是T細(xì)胞一個(gè)特定的亞群,Treg細(xì)胞特異性表達(dá)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子Foxp3和T細(xì)胞早期活化標(biāo)記物CD25,活化后能抑制Th2細(xì)胞的增殖與活化,分泌IL-10等炎癥抑制性細(xì)胞因子,起到下調(diào)免疫應(yīng)答、維持自身免疫耐受以及抑制自身免疫疾病發(fā)生的作用[16-17]。研究證實(shí),電針刺激足三里穴,能增加OVA誘導(dǎo)的哮喘模型小鼠的CD25﹢CD4﹢Foxp3﹢Treg細(xì)胞數(shù)量,增強(qiáng)Treg細(xì)胞功能,明顯抑制氣道和肺內(nèi)血管周圍炎性細(xì)胞浸潤,降低血清IgE和Th2類細(xì)胞因子水平,調(diào)節(jié)免疫[18]。

輔助性T細(xì)胞17(T helper cell, Th17)是近幾年發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)T細(xì)胞亞群,與Treg細(xì)胞作用相反,主要通過分泌IL-17、IL-22、TNF-a等多種細(xì)胞因子促進(jìn)支氣管哮喘的慢性炎癥反應(yīng)[19]。實(shí)驗(yàn)證實(shí),針刺能下調(diào)OVA誘導(dǎo)的哮喘小鼠血清IL-17A、IL-17F、IL-22等Th17細(xì)胞因子水平,降低肺泡灌洗液中CD4﹢IL-17A﹢細(xì)胞數(shù)量,增加CD4﹢Foxp3﹢細(xì)胞數(shù)量[20]。此外針灸還能抑制Th17轉(zhuǎn)錄因子RORgt、p65和抑制性NF-kB激酶a(IKKa)蛋白表達(dá),調(diào)節(jié)Th17和Treg平衡和NF-kB通路。研究表明利用艾灸治療大鼠OVA哮喘模型,結(jié)果顯示,艾灸可以通過抑制RORgt轉(zhuǎn)錄因子表達(dá),下調(diào)炎性反應(yīng)因子IL-17含量,降低氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞水平,從而達(dá)到減輕中性粒細(xì)胞哮喘炎性反應(yīng)的作用[21]。

2.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞及組織細(xì)胞分泌的在細(xì)胞間發(fā)揮相互調(diào)控作用的一類小分子可溶性多肽蛋白,通過結(jié)合相應(yīng)受體調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化和功能,調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。許多細(xì)胞因子被認(rèn)為是造成支氣管哮喘過敏性炎癥和氣道損傷的重要介質(zhì),如IL-1b、IL-4、IL-5、IL-8、IL-13、IL-17、IL-33、TNF-a等[22-25]。研究表明,針灸可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的合成和分泌,維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),起到雙向調(diào)節(jié)免疫的作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí),運(yùn)用針灸治療OVA致敏的哮喘模型小鼠,結(jié)果發(fā)現(xiàn)針灸能有效降低實(shí)驗(yàn)組小鼠肺泡灌洗液中白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和EOS數(shù)量,抑制炎癥因子TNF-a、IL-1b、IL-5和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(eotaxin)分泌,調(diào)節(jié)氣道高反應(yīng)性和免疫功能[26]。研究顯示運(yùn)用穴位埋線聯(lián)合穴位貼敷治療咳嗽變異性哮喘患者120例,治療后穴位貼敷組細(xì)胞因子IL-8、TNF-a水平和癥候積分顯著降低,與對(duì)照組有明顯差異,治療組總有效率為93.3%[27]。

2.3 調(diào)節(jié)炎癥效應(yīng)細(xì)胞

EOS是白細(xì)胞的一種,是引起過敏性炎癥的效應(yīng)細(xì)胞,主要是由Th2類細(xì)胞因子如IL-5、IL-13、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等募集到肺內(nèi)[28]。EOS釋放嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(eosinophil cationic protein, ECP)、活性氧分子(reactive oxygen species, ROS)、細(xì)胞因子、白三烯等炎性介質(zhì)引起炎癥反應(yīng)[29]。Fas和Bcl-2是一對(duì)與EOS凋亡相關(guān)的促凋亡和抑凋亡基因。研究表明,針灸能減少EOS數(shù)量,誘導(dǎo)EOS凋亡,抑制免疫球蛋白IgE產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)針刺足三里可上調(diào)哮喘大鼠Fas mRNA表達(dá),下調(diào)Bcl-2 mRNA的表達(dá),降低組織中EOS數(shù)量,提高氣道周圍組織EOS凋亡率,減輕氣道局部EOS浸潤狀態(tài),阻斷炎癥介質(zhì)釋放,緩解平滑肌痙攣[30]。臨床研究選取60例哮喘慢性持續(xù)期患者,隨機(jī)分為熱敏灸組和傳統(tǒng)溫和艾灸組,治療后兩組血清ECP、一氧化氮(NO)及痰液EOS均顯著下降,熱敏灸組血清ECP及痰液EOS的下降程度比對(duì)照組更顯著[31]。

與EOS相似,肥大細(xì)胞(Mast cells)也是一種重要的炎癥反應(yīng)細(xì)胞。研究表明,氣道和肺內(nèi)的肥大細(xì)胞與支氣管哮喘的發(fā)病密切相關(guān),當(dāng)肥大細(xì)胞表面免疫球蛋白受體(FceR I)與B細(xì)胞分泌的免疫球蛋白IgE結(jié)合后,肥大細(xì)胞被激活分泌炎性介質(zhì),包括半胱氨酰、白三烯、組胺、前列腺素、細(xì)胞因子等,引起炎癥反應(yīng)[32]。研究表明,針刺能通過減少特異性抗體與肥大細(xì)胞表面相關(guān)受體結(jié)合,減少前列腺素、組胺等炎癥介質(zhì)釋放,穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜,改善肥大細(xì)胞脫顆?，F(xiàn)象[33]。

2.4 調(diào)節(jié)免疫球蛋白

免疫球蛋白(即抗體,immunoglobulin, Ig)是機(jī)體免疫細(xì)胞被抗原激活后,B細(xì)胞分化成熟為漿細(xì)胞后所合成、分泌的一類能與相應(yīng)抗原特異性結(jié)合的具有免疫功能的球蛋白。IgE是正常人血清中含量最少的Ig,與嗜堿性細(xì)胞、肥大細(xì)胞膜表面的受體特異性結(jié)合后,細(xì)胞分泌組胺一類的炎性介質(zhì),促進(jìn)炎癥反應(yīng)。針灸能調(diào)節(jié)IgE、IgG、IgA,減輕氣道炎癥反應(yīng)。臨床研究觀察微創(chuàng)埋線對(duì)小兒咳嗽變異性哮喘血清免疫球蛋白及血小板活化因子的影響,發(fā)現(xiàn)觀察組治療后血清總IgE、IgG、IgA、PAF水平的改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(＜0.05),證實(shí)微創(chuàng)埋線可降低IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng),減少氣道變態(tài)反應(yīng)性炎癥[34]。臨床觀察采用溫陽利氣配穴針刺治療哮喘持續(xù)期,觀察針刺對(duì)患者免疫功能的影響,治療后患者血清IgE較治療前顯著降低,肺功能FEV1、FVC、PEF值提高,說明溫陽利氣配穴法能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答,改善哮喘癥狀[35]。

3 改善氣道結(jié)構(gòu)重塑

在慢性炎癥的刺激下,支氣管哮喘患者會(huì)發(fā)生氣道重塑,以細(xì)胞外基質(zhì)聚集、氣道平滑肌細(xì)胞(Airway Smooth Muscle Cell, ASMC)增生、新生血管形成、炎癥細(xì)胞浸潤和腺體肥大為主要特征。氣道重塑是氣道不可逆阻塞和氣道高反應(yīng)性的重要原因,也是頑固性哮喘的重要病理生理基礎(chǔ)[36]。

PI3K/AKT通路是調(diào)節(jié)氣道平滑肌細(xì)胞增生的重要信號(hào)通路,能正向調(diào)節(jié)ASMC和氣道上皮細(xì)胞的增殖。AKT是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶,是PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一個(gè)重要分子,AKT的表達(dá)量可以間接反映PI3K的活性[37-38]。實(shí)驗(yàn)研究觀察針刺對(duì)支氣管哮喘大鼠肺組織PI3K蛋白以及AKT蛋白表達(dá)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺組哮喘模型大鼠肺組織PI3K蛋白和AKT蛋白表達(dá)顯著降低,而模型組大鼠氣道周圍多種炎癥細(xì)胞浸潤和聚集,支氣管平滑肌痙攣,管腔狹窄;針刺組和阻斷劑霧化組有少量炎性細(xì)胞,管腔狹窄和管壁增厚程度較模型組輕。表明針灸能抑制PI3K/AKT信號(hào)通路的表達(dá),減輕哮喘氣道重塑的作用[39-40]。

TGF-b1(Transforming Growth Factor-b1, 轉(zhuǎn)化生長因子b1)是哮喘氣道重塑的重要調(diào)控因子,與細(xì)胞外基質(zhì)沉積有關(guān),會(huì)加重上皮細(xì)胞受損,促進(jìn)ASMC、肌成纖維細(xì)胞增殖,導(dǎo)致氣道上皮纖維化,氣道壁增厚,直接參與哮喘氣道結(jié)構(gòu)重塑。實(shí)驗(yàn)表明運(yùn)用穴位貼敷療法觀察慢性哮喘小鼠氣道重塑的情況,與模型組比較,穴位貼敷組小鼠肺組織TGF-b1和Smad 3蛋白表達(dá)均下降(＜0.05),小鼠氣道阻力、WAt/Pi、WAm/Pi顯著下降(＜0.05)[41],表明穴位貼敷可通過下調(diào)慢性哮喘小鼠氣道TGF-b1/Smad 3通路減輕氣道炎癥反應(yīng)和氣道重塑的發(fā)生[42]。

4 討論與展望

支氣管哮喘的發(fā)病與發(fā)展是一個(gè)多因素參與的復(fù)雜過程,機(jī)體的免疫功能起到了關(guān)鍵的作用,其中免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、免疫活性物質(zhì)等構(gòu)成了一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò),目前支氣管哮喘臨床用藥以糖皮質(zhì)激素配合b2受體激動(dòng)劑為主,療效局限,有一定不良反應(yīng),無法根治哮喘。不同于藥物療法,針灸治療通過針刺、艾灸、穴位貼敷等方式,配合一定手法刺激腧穴或經(jīng)絡(luò),多途徑、多靶點(diǎn)調(diào)動(dòng)機(jī)體自身固有的免疫調(diào)節(jié)能力來防治哮喘。針灸在哮喘不同病理階段均發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用,在哮喘免疫反應(yīng)早期,能降低樹突狀細(xì)胞數(shù)量,抑制T細(xì)胞活化,發(fā)揮預(yù)防哮喘發(fā)作的作用;在哮喘炎癥發(fā)展期,能調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞免疫平衡、抑制炎癥細(xì)胞因子表達(dá)、調(diào)控EOS和肥大細(xì)胞功能,發(fā)揮抑制氣道炎癥作用;氣道炎性損傷導(dǎo)致的氣道重構(gòu)期,針灸通過調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路和氣道TGF-b1改善氣道結(jié)構(gòu)的變化,進(jìn)而緩解哮喘癥狀。

雖然針刺在哮喘復(fù)雜的氣道免疫炎癥網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮系統(tǒng)性多靶點(diǎn)的調(diào)節(jié)作用,但是針灸發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的免疫環(huán)節(jié)以及靶細(xì)胞之間的相互關(guān)聯(lián)還不清楚,特別是針灸如何預(yù)防哮喘發(fā)病以及加重的相關(guān)作用機(jī)制未見有文獻(xiàn)報(bào)道。在今后的研究中,需要在現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上對(duì)針灸作用的不同關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵細(xì)胞深入研究,運(yùn)用新的分子生物學(xué)研究方法,發(fā)掘針灸免疫調(diào)節(jié)的效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)和作用分子機(jī)制,進(jìn)而從針灸出發(fā)創(chuàng)新哮喘的防治策略,并推動(dòng)針灸在支氣管哮喘和其他過敏性疾病治療領(lǐng)域更好的應(yīng)用和發(fā)展。

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Research Progress on Immunomodulatory Mechanism of Acupuncture-moxibustion in Prevention and Treatment of Bronchial Asthma

-1,1,1,-1,2,-1,-1.

1.,200030,; 2.,200433,

Acupuncture-moxibustion has a long history and definite therapeutic efficacy in the prevention and treatment of bronchial asthma. It can regulate the immune function via the relevant immune molecular mechanisms and protein regulatory targets. By reviewing the studies on the immune mechanism of acupuncture-moxibustion in the prevention and treatment of bronchial asthma in recent years, it is concluded that acupuncture-moxibustion can play a role in the prevention and treatment of bronchial asthma through regulating the immune function from multiple aspects, including: down-regulating the number of dendritic cells in the lungs and inhibiting the activation of T cells in the stage of immune initiation; regulating the balance and ratio between the T cell subsets, inducing the apoptosis of eosinophils, regulating the expression levels of immunoglobulins, participating in the modulation of the secretion of cytokines interleukin (IL)-4, IL-5 and IL-13, and alleviating the allergic inflammation in the airway in the stage of immune response; modulating key signals such as PI3K/AKT to improve the airway reconstruction in the effect stage. Future studies should further explore and clarify the material basis and molecular mechanism of acupuncture-moxibustion in the prevention and treatment of bronchial asthma, innovate asthma prevention and treatment strategies based on acupuncture-moxibustion, and promote its application and development in bronchial asthma treatment.

Acupuncture-moxibustion; Bronchial asthma; Mechanism study; Review

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2020.01.0110

1005-0957(2020)01-0110-06

2019-07-03

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81973951,81973952);上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題(201640133);上海中醫(yī)藥大學(xué)杏林中青年人才培養(yǎng)項(xiàng)目

茅駿霞(1986—),女,2016級(jí)博士生,Email:maojunxia009@163.com

徐玉東(1981—),男,副研究員,Email:xydong0303@126.com;

楊永清(1964—),男,研究員,博士生導(dǎo)師,Email: dryqyang@163.com