地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的研究進(jìn)展

張曉光，楊計(jì)軍，劉 磊，石 薇，財(cái)汗其其格，張貴森

0引言

葡萄膜炎作為一種眼部炎癥性疾病，分為感染性和非感染性兩大類，其中以非感染性為主，?？梢詫?dǎo)致患者視力受損。在發(fā)達(dá)國家，葡萄膜炎導(dǎo)致的失明率約為5%～20%，其中有勞動(dòng)能力人群中致盲率為2.8%～10%[1-5]。流行病學(xué)研究表明，葡萄膜炎年發(fā)病率和患病率分別為17%～52%和38%～74%[6]。葡萄膜炎患者中繼發(fā)的黃斑水腫(macular edema，ME)是導(dǎo)致中間或后部非感染性葡萄膜炎(noninfectious uveitis，NIU)患者持久性的視覺損傷的重要原因，其患病率為20%～30%。有研究報(bào)告，葡萄膜炎繼發(fā)的ME患病率可高達(dá)50%[5,7]。ME的病理生理機(jī)制尚未在葡萄膜炎中得到充分闡明。內(nèi)部和/或外部血-視網(wǎng)膜屏障的破壞，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞泵功能的障礙，可能是ME形成的主要機(jī)制。此外，許多化學(xué)介質(zhì)的持續(xù)釋放，如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子-α、白三烯、前列腺素、一氧化氮、血管內(nèi)皮生長因子和蛋白激酶C等可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加，液體滲漏，蛋白質(zhì)和其他大分子外滲到視網(wǎng)膜間質(zhì)，并且可能擴(kuò)展到細(xì)胞外空間并形成囊樣聚積，從而導(dǎo)致ME[8-14]。研究表明，彌漫性黃斑水腫(diffuse macular edema，DME)、囊樣性黃斑水腫(cystoid macular edema，CME)和漿液性視網(wǎng)膜脫離(serous retinal detachment，SRD)為NIU患者中三種不同的水腫表現(xiàn)形式[15]。有研究報(bào)告，CME、DME和SRD在NIU人群中的百分比約為58%、42%和28%[16]。

目前看來，NIU的治療仍然非常棘手。多年來，類固醇以及其他免疫抑制劑和/或生物制劑常常被用來控制葡萄膜炎癥，也取得了一定的效果。類固醇主要是通過減少促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞遷移、細(xì)胞因子產(chǎn)生和血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生而發(fā)揮作用[17]。它可以全身和局部給藥(玻璃體內(nèi)和眼周)[18]。局部類固醇因?yàn)椴荒苓_(dá)到有效的玻璃體濃度，從而不能控制中間和后葡萄膜炎的炎癥[19]。玻璃體腔內(nèi)給予曲安奈德注射可以很好地達(dá)到玻璃體內(nèi)藥物濃度，可以快速控制葡萄膜炎，但是激素引起的白內(nèi)障和高眼壓的比例高，且不能持久控制炎癥。全身給予類固醇可有效控制眼內(nèi)炎癥及其并發(fā)癥，但長期使用可能導(dǎo)致全身不良反應(yīng)，如Cushing綜合征、系統(tǒng)性高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、髖部壞死、胃腸道紊亂、電解質(zhì)紊亂、精神病和失眠等，全身應(yīng)用還可導(dǎo)致眼部白內(nèi)障形成和眼內(nèi)壓(IOP)升高等不良反應(yīng)[19-22]。局部用藥盡管降低了全身性的不良反應(yīng)，但是可能會引起嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥，例如視神經(jīng)損傷、眼外肌損傷、眼球穿通傷、視網(wǎng)膜或脈絡(luò)膜血管閉塞、眼瞼下垂、皮下脂肪萎縮和眼周皮膚色素減退等[23-24]。地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(intravitreal dexamethasone implant，IDI)是美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療后部NIU的持續(xù)釋放植入物之一[20,23]。它由可生物降解的乙醇酸和乳酸共聚物組成，可轉(zhuǎn)化成二氧化碳和水，而700μg地塞米松逐漸釋放到眼內(nèi)[25-28]。植入物的藥代動(dòng)力學(xué)特征決定了其在眼內(nèi)發(fā)揮作用的時(shí)間。藥物釋放在2mo達(dá)到峰值，然后穩(wěn)定下降，使其效果延長至6mo[28]。地塞米松的作用機(jī)制與其他類固醇相同，可通過與細(xì)胞質(zhì)中的類固醇受體結(jié)合，改變細(xì)胞核中的DNA表達(dá)，從而發(fā)揮作用。IDI不僅能夠快速地達(dá)到控制葡萄膜炎、消退ME的作用，同時(shí)因?yàn)榫徛尫?、作用持久、總的激素含量不高，所以出現(xiàn)白內(nèi)障和高眼壓的不良反應(yīng)相對減少。

1 IDI治療成人NIU及其繼發(fā)的ME效果

我們檢索了IDI對NIU患者M(jìn)E影響的主要臨床研究，總結(jié)其結(jié)果見表1。HURON是全球第一個(gè)前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，評估IDI對中晚期NIU患者的療效[23]。這項(xiàng)研究為期26wk，首次注射IDI后，于第8、26wk檢測到黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)與基線時(shí)相比顯著降低，在第8wk時(shí)平均下降99μm，在第26wk時(shí)下降為50μm。HURON研究結(jié)果表明，CMT的顯著改善維持了26wk[23]。Nobre-Cardoso等[5]報(bào)道應(yīng)用IDI治療31例41眼后葡萄膜炎患者，其中合并ME患者26眼，伴有SRF者9眼，DME者4眼和SRD者2眼，全部患者使用IDI治療后1mo可使CMT顯著降低。然而，在注射后6mo時(shí)70%患者出現(xiàn)ME復(fù)發(fā)，其中13眼需要重復(fù)IDI，平均復(fù)發(fā)時(shí)間為6.7(2～15)mo，12mo時(shí)總復(fù)發(fā)率為83%。在Pohlmann等[29]前瞻性研究中，分析76例109眼接受IDI治療(共298次)的NIU患者療效，其中有44%患者接受超過3次的IDI治療。CMT在注射后1、3、6mo分別從基線的465μm下降至318、342、388μm。在接受第2次、第3次和第4次IDI的患者眼中觀察到類似的結(jié)果。第1～2次、第2～3次和第3～4次注射IDI的平均時(shí)間分別為10.3、8.6、9.2mo。該研究報(bào)告指出，CMT在前3次IDI注射后的1、3、6mo均顯著下降；在第1次注射時(shí)獲得的CMT降低的效果也可以在重復(fù)注射中實(shí)現(xiàn)。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)在沒有接受全身治療的患者和接受抗代謝藥物和環(huán)孢菌素A治療的患者中，IDI治療同樣可使患者獲得相同的最大益處。除此之外，Yalcinbayir等[30]報(bào)道了繼發(fā)于Behcet病(BD)的葡萄膜炎相關(guān)ME接受IDI的效果。這項(xiàng)研究收集了20例27眼BD患者，發(fā)現(xiàn)與基線相比，CMT在注射后1、3、6mo時(shí)顯著降低，在平均16mo的觀察期內(nèi)，有5眼接受了第2次IDI治療，平均每眼的注射總數(shù)為1.18次；可以看出IDI在治療Behcet相關(guān)葡萄膜炎繼發(fā)的ME方面是有效的。從文獻(xiàn)報(bào)告中的數(shù)據(jù)可以看到，IDI雖然可以控制NIU引起的ME，但仍然存在復(fù)發(fā)，需反復(fù)注射。雖然因注射IDI引起的眼部并發(fā)癥比TA低，但仍需高度重視白內(nèi)障和高眼壓等并發(fā)癥的發(fā)生。在NIU的急性期，需要大劑量的皮質(zhì)類固醇激素和免疫抑制劑控制病情，病情穩(wěn)定后再使用IDI控制ME。

2 IDI治療兒童NIU及其繼發(fā)的ME效果

盡管NIU在兒童中較少發(fā)生，但它同樣是導(dǎo)致患兒嚴(yán)重視力障礙的重要原因之一。臨床上常用的治療方案是眼周皮質(zhì)類固醇注射、全身使用皮質(zhì)類固醇、其他全身性抗代謝藥物或生物制劑的使用。但是，兒童長期全身使用類固醇會引起顯著的副作用，例如生長遲緩、骨質(zhì)疏松癥和其他生理障礙等，反復(fù)眼周注射皮質(zhì)類固醇也會導(dǎo)致眼周組織黏連、白內(nèi)障和高眼壓等并發(fā)癥。這種情況下，IDI就成為局部使用并能持續(xù)控制患者炎癥的藥物。Sella等[20]研究10例6.5～15歲中晚期NIU患者(14眼)，這些患者對標(biāo)準(zhǔn)葡萄膜炎治療的反應(yīng)較差，10眼存在顯著的CME。該研究證實(shí)，第1次注射后1wk～3mo均出現(xiàn)CMT顯著降低，隨后在3～6mo內(nèi)出現(xiàn)視網(wǎng)膜厚度增加。在這項(xiàng)研究中，由于ME的復(fù)發(fā)，5眼需要重復(fù)注射。兩次注射之間的平均間隔時(shí)間為4.8(4～6)mo，重復(fù)注射后的效果與第1次注射后相似。

3 IDI與玻璃體切割對比治療NIU繼發(fā)ME的效果

在臨床上NIU引起的ME可以通過玻璃體切割手術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝除治療，并可以取得很好的效果。但是，由于葡萄膜炎的反復(fù)發(fā)作，部分患者仍需注射皮質(zhì)類固醇。在一項(xiàng)比較IDI對玻璃體切除和非玻璃體切除的葡萄膜炎ME療效的研究中顯示，兩組在CMT降低方面表現(xiàn)出相似的療效。此外，兩組注射次數(shù)和注射間隔時(shí)間無顯著差異，兩組注射的中間間隔為5mo[38]。同樣，Adn等[37]進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，IDI對玻璃體切除眼中葡萄膜炎ME的療效與非玻璃體切除眼相似。這表明IDI治療與玻璃體切割治療NIU繼發(fā)的ME可以取得相似的效果，但I(xiàn)DI避免了患者接受手術(shù)而帶來的痛苦。如果NIU合并嚴(yán)重的玻璃體混濁，仍需要進(jìn)行玻璃體切割手術(shù)。

表1 使用IDI治療非感染性葡萄膜炎性黃斑水腫的研究總結(jié)

研究報(bào)告研究設(shè)計(jì)納入眼IDI劑量隨訪周期葡萄膜炎的類型IDI植入數(shù)量隨訪期間CMT變化Pohlmann等(2018)[29]前瞻性1090.7mg22(6^44)mo中間(50%,n=54);后部(42%,n=46);全葡萄膜炎(8%,n=9)1次IDI31眼(28%);多次IDI78眼(72%)。1、3、6moCMT顯著下降;465±142μm(基線),318±80μm(1mo),342±92μm(3mo),388±106μm(6mo)。Yalcinbayir等(2019)[30]回顧性270.7mg24mo后部(白塞氏病)1次IDI22眼(81%);多次IDI5眼(19%),其中2次IDI5眼。6moCMT顯著下降;406±190μm(基線),243±101μm(6mo)。Nobre-Cardoso等(2017)[5]回顧性410.7mg13.4(2^23)mo前、中、后部單次IDI28眼(68.3%);多次IDI13眼(31.7%),其中2次IDI10眼;3次IDI2眼;4次IDI1眼。1、3moCMT顯著降低;461±158μm(基線),308±93μm(1mo),340±110μm(3mo),442±172μm(6mo),361±108μm(12mo)。Tsang等(2017)[3]回顧性250.7mg270(101^582)d前、中、后部單次IDI18眼(72%);多次IDI7眼(28%),其中2次IDI(4眼),3次IDI(3眼)。3mo時(shí),91%患者CMT顯著降低;590±28μm(基線),380±28μm(1mo),370±31μm(3mo)。Khurana等(2015)[31]回顧性180.7mg12mo中間(39%,n=7);Birdshot脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎(22%,n=4);結(jié)節(jié)病(22%,n=4);其他(17%,n=3)單次IDI8眼(44%);多次IDI10眼(56%)。1mo時(shí)89%患者CME顯著降低,3mo時(shí)72%患者CME顯著降低;6mo時(shí)35%CME沒有復(fù)發(fā);12mo時(shí)30%CME沒有復(fù)發(fā)。CME復(fù)發(fā)的中位時(shí)間201d;在基線存在視網(wǎng)膜前膜的情況下,CME的復(fù)發(fā)時(shí)間較短。Sella等(2015)[20]回顧性140.7mg12mo中間和后部單次IDI9眼(64.3%);多次IDI5眼(35.7%),其中3次IDI5眼。CMT在1、3mo時(shí)顯著降低,然后在3^6mo時(shí)增加。Bansal等(2015)[32]前瞻性300.7mg6mo前、中、后部單次IDI27眼(90%);多次IDI3眼(10%),其中2次IDI3眼。第4wk時(shí)CMT顯著降低,維持至第24wk;524±88μm(基線),269±41μm(4wk),274±83μm(12wk),289±73μm(24wk)。Yap等(2015)[33]前瞻性60.7mg2wk中間(33%,n=2);后部(67%,n=4)單次IDI5眼(84%);2次IDI1眼(16%)。2wk時(shí)CMT顯著下降;556μm(基線),329μm(2wk)。Pleyer等(2014)[34]前瞻性840.7mg6mo中間(51%,n=43);后部(49%,n=41)單次IDI84眼第4wk時(shí)CMT顯著下降,效果持續(xù)至第24wk;463±164μm(基線),299±109μm(4wk)。Cao等(2014)[35]回顧性270.7mg14(8^27)mo前、中、后部單次IDI4眼(15%);多次IDI23眼(85%),其中2次IDI7眼,≥3次IDI16眼。第4wkCMT顯著下降,維持3mo;478±330μm(基線),278±206μm(4wk)。

續(xù)表1 使用IDI治療非感染性葡萄膜炎性黃斑水腫的研究總結(jié)

研究報(bào)告研究設(shè)計(jì)納入眼IDI劑量隨訪周期葡萄膜炎的類型IDI植入數(shù)量隨訪期間CMT變化Zarranz-Ventura等(2014)[36]回顧性820.7mg12mo中間(37.8%);后部(23.1%);全葡萄膜炎(21.9%)單次IDI43眼(52.4%);多次IDI39眼(47.6%);其中2次IDI24眼,≥3次IDI15眼。CMT降低在第4wk達(dá)到峰值,但隨后略微增厚;469±193μm(基線),267±74μm(1mo),366±140μm(6mo),355±160μm(12mo)。Ad n等(2013)[37]回顧性170.7mg9.6(6^17)mo前、中、后部和全葡萄膜炎單次IDI9眼(53%);多次IDI8眼(47%),其中2次IDI8眼。第4wkCMT顯著降低。效果維持至3mo,但6mo時(shí)出現(xiàn)輕度加重。461±121μm(基線),277±66μm(第4wk),349±143μm(3mo),394±138μm(6mo)。Lowder等(2011)[23]前瞻性770.7mg26wk中間(82%,n=63);后部(18%,n=14)單次IDI77眼第8、26wkCMT顯著降低。

注：IDI：玻璃體內(nèi)地塞米松植入物(intravitreal dexamethasone implant)；CMT：黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness)。

4總結(jié)和展望

綜上所述，本文對IDI治療NIU繼發(fā)的ME相關(guān)臨床研究進(jìn)行了匯總，尤其對黃斑形態(tài)學(xué)改變進(jìn)行了總結(jié)，現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明IDI已經(jīng)在治療NIU繼發(fā)ME方面取得了顯著效益，可以持久緩慢地釋放地塞米松，從而達(dá)到長期的控制ME的效果，而且具有較少的眼部并發(fā)癥。IDI可以在一些病例中用作單一治療方案，或者作為全身治療的輔助制劑，以及在改變?nèi)碛盟巹┝繒r(shí)的銜接治療方案。但是由于IDI藥物費(fèi)用相對昂貴，未來還有待于開展成本效益分析來評價(jià)IDI治療在患者經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的獲益。IDI對于我國NIU繼發(fā)ME患者的療效尚未見報(bào)告，同樣有待于進(jìn)一步的研究。另外，因注射引起的并發(fā)癥，如出血和感染等，仍然值得注意。