治療少弱精子癥常用中藥分子機(jī)制研究新進(jìn)展*

仇雯麗 楊鳳蓮

右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西百色市 533000

隨著生活壓力的增加和環(huán)境污染問題的日益加重，男性不育癥的發(fā)病率逐年增高，這對育齡期夫婦想生育孩子的愿望造成了一定的困擾[1]。男性不育的致病因素復(fù)雜，內(nèi)源性和外源性因素均可以影響精子質(zhì)量，其中少弱精子癥是造成男性不育的重要因素[2]。目前，臨床治療少弱精子癥的西藥種類有限且多存在著不良反應(yīng)，治療效果也不甚理想。中醫(yī)認(rèn)為，腎藏精而主生殖，腎為先天之本，腎的元氣虛損、腎精衰竭往往是導(dǎo)致男性不育的主要原因，中醫(yī)追根溯源，認(rèn)為固腎填精，補(bǔ)腎益氣，是生育的根本所在。中藥治療少弱精子癥的種類繁多，而且效果突出。用中藥治療少弱精子癥，可以促進(jìn)生精功能、改善精子質(zhì)量、提高輔助生殖成功率[3]。雖然臨床藥理學(xué)研究已經(jīng)證明中藥可以治療少弱精子癥，然而其主要機(jī)制尚且不能完全闡明。本文就目前五種常用的中藥及其治療少弱精子癥的分子機(jī)制做一綜述，旨在為臨床治療少弱精子提供新思路。

1 枸杞治療少弱精子癥

枸杞別名天精等，其味甘，性平，歸肝、腎經(jīng)，具有滋肝明目、補(bǔ)腎固本、潤肺明目、益氣生精等療效。枸杞富含枸杞多糖(LBP)、胡蘿卜素、抗壞血酸等生物成分[4]。枸杞的主要活性成分為LBP，屬于高分子糖蛋白的一種，主要由鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸等以及18種氨基酸組成，具有水溶性[5]?；钚匝?ROS)在生殖系統(tǒng)中的產(chǎn)生和清除處于一種平衡狀態(tài)，正常水平的ROS能夠促進(jìn)精子獲能以及頂體反應(yīng),維持精子細(xì)胞的正常生理功能，而較高水平的ROS可引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，破壞精子細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致精子活力降低[6]。顏貝等[7]學(xué)者研究證明，少弱精子癥患者的精漿提取和分離過程中容易造成精子細(xì)胞DNA的氧化應(yīng)激損傷，使精子活力降低。LBP具有清除氧自由基、抗氧化損傷的作用，一定濃度的枸杞多糖可以減弱精漿提取和分離過程中過量的ROS對精子的氧化損傷，通過提高精子線粒體活性，進(jìn)而改善精子的質(zhì)量和功能。精子凋亡是判斷精子質(zhì)量的重要指標(biāo)，國外相關(guān)文獻(xiàn)報道，LBP可顯著降低丙二醛(MDA)水平，增加抗氧化酶活性，下調(diào)自噬相關(guān)蛋白表達(dá)的同時上調(diào)PI3K/Akt蛋白的表達(dá)，以減輕糖尿病雄性小鼠鏈脲佐菌素(STZ)誘發(fā)的睪丸功能障礙[8]。Bcl-2和Bax是兩個非常密切的凋亡基因，當(dāng)Bax基因高表達(dá)時，能加速細(xì)胞凋亡，當(dāng)高表達(dá)Bcl-2基因時，能抑制細(xì)胞凋亡。LBP通過下調(diào)Bax和上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，同時增加線粒體的膜電位，能有效防止低劑量局部照射誘導(dǎo)的生精細(xì)胞凋亡，減少精子細(xì)胞的凋亡和增強(qiáng)睪丸的自我修復(fù)能力，從而保護(hù)雄性大鼠的生殖功能[9]。此外，LBP還可以調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—性腺軸，避免其功能失調(diào)，起到維持機(jī)體血清睪丸激素、促黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)等正常水平的作用，從而促進(jìn)生精細(xì)胞的發(fā)育和成熟，維持正常的生精環(huán)境[10]。

2 菟絲子治療少弱精子癥

菟絲子別名菟藤等，其味甘，入肝、腎經(jīng)，具有益精髓、縮尿固精、清肝明目、治腰膝酸痛等功效。菟絲子的有效活性成分是菟絲子黃酮類化合物，具有較好的抗氧化、抗凋亡以及改善性激素水平和免疫調(diào)節(jié)的作用[11]。國外的文獻(xiàn)報道也證實了這一觀點，菟絲子的有效成分可以提高睪酮和雌二醇水平，降低血尿素氮水平，具有改善免疫功能以及抗氧化的作用[12]。目前，公認(rèn)雙酚A(BPA)具有生殖毒性，易導(dǎo)致生精細(xì)胞凋亡，是損害雄性小鼠生殖能力的原因之一。陶金良等[13]研究證明，菟絲子黃酮通過調(diào)節(jié)MAPK中亞基的磷酸化水平，減緩BPA對睪丸間質(zhì)細(xì)胞的損害，減少小鼠睪丸間質(zhì)細(xì)胞凋亡，從而維持睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌激素的能力，保護(hù)睪丸正常生理功能，增加精子的生成。相關(guān)研究證實，菟絲子黃酮可以抑制BPA誘導(dǎo)的雄性小鼠睪丸細(xì)胞凋亡蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯，降低睪丸細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)，從而減輕BPA對生殖細(xì)胞的損害并提高小鼠的生殖能力[14]。另有研究證明，菟絲子可以通過調(diào)節(jié)下丘腦—垂體—性腺軸，從而改善紊亂的下丘腦垂體性腺軸，并能提升腎陽虛大鼠體內(nèi)的性激素水平，維持正常的生精環(huán)境[15]。因此，作為菟絲子的有效成分，菟絲子黃酮對男性不育癥等生殖系統(tǒng)疾病可以起到一定的治療作用。

3 肉蓯蓉治療少弱精子癥

肉蓯蓉別名疆蕓等，其氣微溫，久服益肝明目、填精固腎、滋補(bǔ)精血，又可治老年便秘。肉蓯蓉富含多糖、生物堿、礦物質(zhì)、氨基酸及苯乙醇苷類化合物，其主要的抗氧化活性成分是苯乙醇苷類化合物，由松果菊苷和麥角甾苷等構(gòu)成[16]。最新文獻(xiàn)報道，肉蓯蓉提取物中，麥角甾苷和松果菊苷的物質(zhì)含量越高，補(bǔ)腎益精的效果越好，并且肉蓯蓉苯乙醇苷能夠促進(jìn)雄激素的分泌，從而提高精子質(zhì)量，改善生殖功能[17]。內(nèi)源性致病因素可導(dǎo)致精漿中的ROS過多，從而干擾精子線粒體的正常功能，引發(fā)精子運動障礙。膜脂過氧化容易產(chǎn)生MDA，可以加劇膜的損傷，體內(nèi)具有抗氧化活性的超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)可以減輕其損傷。基于這一損傷機(jī)制，李剛等[18]研究證明，肉蓯蓉中的苯乙醇苷提取物可提高精子SOD活力,降低MDA含量,對精子細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)和功能具有一定的保護(hù)作用。而梁華倫等[19]通過研究進(jìn)一步證實，肉蓯蓉的抗氧化作用主要是通過提高精子中SOD、GSH-Px活性，降低MDA含量，對氧化損傷的精子的DNA起到一定的保護(hù)作用。肉蓯蓉可以治療由外源性藥物等因素引起的精子損傷，這一結(jié)論得到了相關(guān)文獻(xiàn)的證實。肉蓯蓉提取物苯乙醇苷治療環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的生精功能障礙小鼠后，可以明顯改善其生精小管的結(jié)構(gòu)，使其生精功能基本恢復(fù)正常，其主要的作用機(jī)制，可能是通過修復(fù)生殖損傷后生精上皮，提高睪丸組織中睪酮水平而促進(jìn)精子發(fā)生，并對受損的睪丸起到保護(hù)作用[20]。

4 巴戟天治療少弱精子癥

巴戟天別名巴吉天等，巴戟天主大風(fēng)邪氣、陽痿不起、強(qiáng)筋骨、安五臟、補(bǔ)中、增志、益氣。巴戟天含有多糖、黃酮類、氨基酸以及多種微量元素，其中巴戟天多糖(MOP)是主要成分，具有抗氧化、抗疲勞、免疫調(diào)節(jié)、抗骨質(zhì)疏松等作用[21]。精索靜脈曲張通過破壞生精上皮，減少附睪中精子數(shù)量，降低睪酮水平，使血清性激素水平紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致男性不育。目前，臨床手術(shù)治療此疾病具有一定的缺陷性，因此迫切需要一種有效的藥物來治療。最新研究證明，Zhu等[22]對實驗性精索靜脈曲張大鼠進(jìn)行胃內(nèi)給予MOP治療，結(jié)果顯示MOP可顯著改善附睪精子參數(shù)，減輕生精上皮結(jié)構(gòu)紊亂及其損傷，抑制生殖細(xì)胞凋亡，輔助精子發(fā)生。MOP治療的主要機(jī)制可能與其抑制血管生成有關(guān)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的相對上調(diào)可能是保護(hù)精子形成的關(guān)鍵。下丘腦分泌并產(chǎn)生促性腺激素釋放激素(GnRH)，調(diào)控下丘腦—垂體—性腺軸系統(tǒng),可促進(jìn)GnRH的分泌，從而調(diào)控下游性激素的合成和分泌。實驗研究發(fā)現(xiàn)，通過胃內(nèi)給予適量劑量范圍的MOP，有助于改善精子參數(shù)和生精上皮結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)血清激素水平，并刺激GnRH的合成和釋放。MOP可能通過上調(diào)Kiss1/GPR54途徑刺激GnRH分泌，并在精索靜脈曲張中有效地促進(jìn)精子發(fā)生，起到保護(hù)機(jī)體生殖功能的作用[23]。此外，研究證明，巴戟天水提物可減輕雄性大鼠微波輻射所致的生殖功能損傷，其機(jī)制可能是通過增加睪酮分泌來提高大鼠性欲，修復(fù)生精上皮和生精細(xì)胞，促進(jìn)精子生成[24]。

5 山茱萸治療少弱精子癥

山茱萸別名鬾實等，具有補(bǔ)肝腎、澀精氣、益腎固精、益氣補(bǔ)血等功效。山茱萸的主要成分有多糖類、環(huán)烯醚萜及其苷類、鞣質(zhì)、黃酮等，其中山茱萸多糖是其主要的生物活性成分[25]，具有保護(hù)生殖系統(tǒng)的功能。睪丸作為男性生殖系統(tǒng)的核心，與下丘腦和垂體共同參與調(diào)控睪丸性激素合成和精子發(fā)生。睪丸的間質(zhì)細(xì)胞分泌性激素睪酮，附睪促使生精小管生成的精子成熟。然而睪丸會隨著年齡增長出現(xiàn)血管壁硬化，繼而因缺血逐漸萎縮，導(dǎo)致生精小管的基膜、生精細(xì)胞以及支持細(xì)胞的功能逐漸減退，引發(fā)生精障礙。李旻等[26]通過亞急性睪丸衰老的裸鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸睪丸衰老組的大鼠較對照組的睪丸SOD活性明顯升高，MDA含量顯著降低，與雄激素治療組的效果相當(dāng)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，這一研究結(jié)果證明，山茱萸多糖對睪丸的衰老具有明顯的改善作用。其研究團(tuán)隊通過進(jìn)一步的研究證明，山茱萸多糖可以通過調(diào)節(jié)垂體性腺軸，調(diào)節(jié)GnRH、FSH、LH的合成和分泌，增加T的含量，促進(jìn)睪丸支持細(xì)胞分泌ABP，維持正常的生精環(huán)境，起到預(yù)防和緩解睪丸衰老的作用[27]。另有研究表明，山茱萸提取物可以通過下調(diào)ROS和MDA水平，恢復(fù)SOD和過氧化氫酶(CAT)活性，降低Bax與Bcl-2的比值，抑制AGEs-RAGE-p38 MAPK途徑，從而降低生精細(xì)胞凋亡[28]。這一系列的研究表明，山茱萸多糖作為山茱萸的有效活性成分，在保護(hù)睪丸功能和促進(jìn)精子生成方面具有突出的作用。

綜上所述，枸杞、菟絲子、肉蓯蓉、巴戟天、山茱萸是目前常用于治療少弱精子癥的中藥，治療效果較好，越來越多的人熱衷于研究其藥效和分子作用機(jī)制。本文從內(nèi)外源性等生殖系統(tǒng)損傷因素，初步闡明了上述五種常用中藥治療少弱精子癥的分子機(jī)制。除了以上五種常用中藥外，還有其他有效的治療藥物，本文在此并沒有進(jìn)行完全綜述，今后會更加關(guān)注傳統(tǒng)中藥治療少弱精子癥的療效和分子機(jī)制，以期能為少弱精子癥的治療提供更清晰的思路與見解，為進(jìn)一步開發(fā)和利用中藥治療少弱精子癥提供重要依據(jù)。