抗精神病藥所致高泌乳素血癥的臨床研究進(jìn)展*

高 雅 沈 莉 顏 紅

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心身科，天津市 300381

泌乳素是一種由垂體前葉腺嗜酸細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，其主要作用為促進(jìn)乳腺生長(zhǎng)發(fā)育，維持泌乳功能，另外還有刺激卵泡LH受體生成等作用。高泌乳素血癥(Hyperpro-lactinemia，HPRL)是最常見的腦垂體激素異常病癥，以泌乳素實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)超標(biāo)、閉經(jīng)、溢乳、不孕不育等為特征的綜合征。目前臨床認(rèn)為HPRL診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清泌乳素水平測(cè)定結(jié)果女性泌乳素≥25ng/ml、男性泌乳素≥20ng/ml即可判定。HPRL病因中藥源性占很大比重，但在所有的藥物中，以傳統(tǒng)抗精神病藥造成HPRL最為常見。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物所致HPRL發(fā)生率為42.0%～70.0%[1]。另有國(guó)內(nèi)研究表明，精神疾病患者中HPRL的發(fā)病率要遠(yuǎn)高于正常群體，其中男性精神疾病患者發(fā)病率為18%～72%，女性為42%～90%[2]。

1 抗精神病藥物所致HPRL發(fā)病機(jī)制

多數(shù)抗精神病藥物(包括典型以及非典型抗精神病藥)是通過阻斷中樞多巴胺D2受體功能來起到治療精神癥狀的作用，從而解除DA對(duì)泌乳素(PRL)釋放的抑制?？咕癫∷幬锼翲PRL不但影響患者生殖系統(tǒng)功能，還會(huì)導(dǎo)致多系統(tǒng)(免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng))功能受損，甚至可能提高罹患乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對(duì)西伯利亞西部精神分裂癥患者的藥效學(xué)研究表明基因MAOB和SLC6A3的遺傳變異可能會(huì)對(duì)泌乳素分泌的調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響，遺傳標(biāo)志物的研究有助于其發(fā)病機(jī)制的更深層次探索[3]。

2 抗精神病藥物所致HPRL的中醫(yī)角度解讀

祖國(guó)醫(yī)學(xué)記載中并無高泌乳素血癥的病名，根據(jù)其癥狀特征可歸屬在“閉經(jīng)”、“月經(jīng)過少”、“月經(jīng)后期”、“乳泣”、“溢乳”、“乳核”、“不孕”、“陽痿”等范疇。古代醫(yī)家認(rèn)為經(jīng)乳同源，皆由陰血化生，乳房、胞宮皆以氣血為源、沖任二脈為本、肝腎為調(diào)，故《女科撮要》中云“夫經(jīng)水，陰血也，屬?zèng)_任之脈所主，上為乳汁，下為月水”。肝氣調(diào)達(dá)、腎氣充沛則沖任二脈納氣血以平調(diào)之，上養(yǎng)乳房、下盈胞宮；若氣血運(yùn)行失調(diào)，或肝氣不舒、或脾氣虛弱、或沖任瘀滯，則血脈循行逆亂下擾于經(jīng)，上逆為乳。長(zhǎng)期服用抗精神病藥物則會(huì)引起肝失條達(dá)，脾失健運(yùn)，氣滯血瘀，甚則濕從熱化。肝氣郁滯則乳房脹痛，脾失健運(yùn)則阻礙沖任二脈，經(jīng)血無法下行而上溢為乳汁，故閉經(jīng)溢乳?，F(xiàn)代學(xué)者們發(fā)現(xiàn)“肝腎—天癸—沖任—胞宮氣血”軸與“下丘腦—垂體—卵巢軸—子宮”軸的調(diào)節(jié)作用如出一轍。

3 抗精神病藥物所致HPRL性別及藥源性差異

3.1 性別差異 HPRL的發(fā)生率存在女性高于男性的性別差異，其原因是女性雌激素調(diào)節(jié)泌乳素的分泌功能。一項(xiàng)研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)HPRL患者中男性與女性比例約為1∶3，女性患者中年齡在31～45歲發(fā)生率最高，且血清泌乳素水平最高，因此可以判定其是抗精神病藥物所致HPRL的高危人群[4]。

3.2 藥源性差異 專家們認(rèn)為藥物的劑量、藥代動(dòng)力學(xué)以及服用時(shí)間長(zhǎng)短均與泌乳素升高程度有關(guān)，因此HPRL的診斷需要對(duì)血清泌乳素水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。2013年Lancet上發(fā)表的一項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析發(fā)現(xiàn)，阿立呱唑?qū)ρ迕谌樗厮接绊懽钚。嗤团晾赏挠绊懶?yīng)最大[5]。

4 抗精神病藥物所致高泌乳素血癥臨床表現(xiàn)

對(duì)于一些易升高泌乳素水平的抗精神病藥物，患者開始服用抗精神病藥物后1～2周內(nèi)血清泌乳素水平可迅速升高并達(dá)到峰值，而對(duì)于長(zhǎng)期服用者，其泌乳素水平可能會(huì)趨于穩(wěn)定，但仍高于正常值。還有研究[6]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)性HPRL(PRL>100ng/L)可導(dǎo)致TSH升高，F(xiàn)T4下降等內(nèi)分泌激素水平變化。常見的HPRL臨床癥狀表現(xiàn)為：女性月經(jīng)周期的不規(guī)律(包括閉經(jīng)、月經(jīng)過多、月經(jīng)周期紊亂等)、溢乳、性功能下降、不孕不育、肥胖等，遠(yuǎn)期可能導(dǎo)致患者甲狀腺功能異常、骨密度降低、心血管功能損害、情緒以及認(rèn)知功能的改變，甚至可能會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌以及乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。由于罹患精神疾病患者往往不能正確表述自己的臨床癥狀，而老年患者以及男性患者的臨床癥狀更加隱匿，因此精神科醫(yī)師在臨床上對(duì)于抗精神病藥物所致HPRL的識(shí)別存在一定的難度。

5 抗精神病藥物所致HPRL的治療

目前報(bào)道顯示，HPRL患者臨床中大部分沒有得到相應(yīng)的積極治療，原因可能是減量或停用抗精神病藥物引起病情反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)較大，且高泌乳素血癥前期臨床癥狀不明顯，從而對(duì)HPRL潛在風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足。?？漆t(yī)生在對(duì)有生育要求的女性患者進(jìn)行抗精神病藥物治療時(shí)應(yīng)考慮到HPRL的發(fā)生率，在臨床上可以通過更換藥物、藥物劑量調(diào)整等方式預(yù)防或者降低HPRL的風(fēng)險(xiǎn)，但是此種方案可能會(huì)導(dǎo)致精神癥狀控制欠佳，因此在臨床上需要根據(jù)患者需求進(jìn)一步評(píng)估并確定個(gè)體化治療方案。

5.1 藥物治療 目前治療HPRL最廣泛應(yīng)用的藥物是多巴胺激動(dòng)劑，國(guó)內(nèi)常用的藥物有溴隱亭、喹高利特、卡麥角林等，其中口服溴隱亭應(yīng)用最廣[7]。對(duì)于抗精神病藥物引起的HPRL治療更側(cè)重于應(yīng)用小劑量阿立呱唑治療，目前研究發(fā)現(xiàn)不同類型的抗精神病藥物對(duì)PRL水平的影響不同[8-9]，多項(xiàng)臨床研究證明阿立呱唑可降低抗精神病藥物所致HPRL的血清泌乳素水平。苗貞勇[10]選取90例接受抗精神病藥物治療并出現(xiàn)HPRL的首發(fā)精神分裂癥女性患者接受不同劑量阿立呱唑治療后發(fā)現(xiàn)，不同劑量阿立呱唑均可起到治療效果，其中安全性最高建議的首選劑量為3.5mg。

中醫(yī)藥治療HPRL近年來成為重要的治療手段。董智鈺等[11]進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示中醫(yī)疏肝法與溴隱亭相比，不但能有效降低血清泌乳素水平，還在改善中醫(yī)證候、減少不良反應(yīng)、降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等方面更具有優(yōu)勢(shì)。鮑嚴(yán)鐘[12]總結(jié)該病可稱之為“怪病”，應(yīng)從“化痰”、“化瘀”入手，使痰濁盡瀉，故臨床主要辨證為肝郁腎虛、脾虛痰濁，調(diào)脾祛痰消濁法或補(bǔ)腎調(diào)肝法為該病的治則。黃古葉教授[13]認(rèn)為其病機(jī)為太陽蓄水蓄于上，困遏肝經(jīng)，肝失疏泄，則上為乳汁外泄，乳房脹，以五苓散加減治以“溫陽化氣，利水滲濕”為法。門玉娟[14]認(rèn)為肝郁脾虛是貫穿該病整個(gè)病程的基本病機(jī)，治療應(yīng)以補(bǔ)脾疏肝為主。臨床上多以逍遙散治療抗精神病藥物所致的HPRL[15-16]，其能在一定程度上緩解其臨床癥狀，其機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)逍遙散加減通過激動(dòng)D2R，抑制D1R，調(diào)節(jié)ERK/MAPK信號(hào)通路，同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：逍遙散中白芍提取物可調(diào)節(jié)多巴胺D2受體起到降低血清泌乳素的作用。劉琛等[17]發(fā)現(xiàn)加味當(dāng)歸芍藥散治療高泌乳素血癥大鼠應(yīng)該通過DRD2來發(fā)揮類似多巴胺的作用從而達(dá)到治療效果。

5.2 非藥物治療 徐莉等發(fā)現(xiàn)[18]抗精神病藥物所致的高泌乳素血癥患者給予電針治療，選取三陰交穴、次髎穴、華佗夾脊穴(T12)可明顯降低精神分裂癥患者的血清泌乳素水平，通過改善臨床癥狀從而提高患者的治療依從性。呂偉等[19]選取200例精神分裂患者予以不同頻率重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，治療后發(fā)現(xiàn)高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療精神分裂癥能降低血清泌乳素水平。對(duì)于抗精神病藥物所致HPRL，臨床醫(yī)生在治療時(shí)往往提倡注重調(diào)暢情志，中醫(yī)認(rèn)為“肝經(jīng)怒火上沖，乳脹則溢”，故以中藥配合心理疏導(dǎo)治療，不但可以降低泌乳素水平，對(duì)于精神疾病的恢復(fù)也起到了作用，顯著改善患者的生活質(zhì)量，體現(xiàn)了中醫(yī)以人為本的辨證思路。

6 總結(jié)和展望

近年來，隨著生活節(jié)奏和工作學(xué)習(xí)壓力的雙重壓迫，罹患精神障礙疾病的患者逐年上升，經(jīng)過一代、二代抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用，針對(duì)此群體藥物不良反應(yīng)的干預(yù)以及治療正成為熱點(diǎn)問題?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用DA激動(dòng)劑如溴隱亭、金剛烷胺等進(jìn)行治療，但其胃腸道不良反應(yīng)限制了應(yīng)用范圍，中醫(yī)藥在治療HPRL有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，運(yùn)用中醫(yī)辨證思路有針對(duì)性地改善患者的臨床癥狀和調(diào)節(jié)激素水平更易于接受，而一些非藥物手段安全性和有效性仍需要進(jìn)一步探討和實(shí)踐，但是中醫(yī)藥療法已展現(xiàn)出了巨大的發(fā)展空間，并逐漸被專家學(xué)者認(rèn)同。隨著中醫(yī)藥治療HPRL研究的不斷深入，相信祖國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)為臨床提供更多寶貴的經(jīng)驗(yàn)，為更多的患者帶來希望。