DNMT3A 基因?qū)Ψ荕3 型急性髓系白血病患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

聶宇薇 孔令珍 劉 健 唐愛林

（桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 廣西桂林 541001）

1 前言

臨床中急性髓系白血病多表現(xiàn)為骨髓衰竭、造血異常等。多數(shù)患者治療后預(yù)后效果不佳，分析原因其預(yù)后效果與疾病的復(fù)發(fā)情況、 原發(fā)性疾病情況密切相關(guān)。 盡管臨床替代二代互換技術(shù)檢測(cè)和鑒定出非M3 型急性髓系白血病基因突變，為個(gè)體和替代治療提供了依據(jù)。 但是非M3 型急性髓系白血病預(yù)后效果及發(fā)展機(jī)制，尚未完全明確，基于此本研究展開分析。

2 資料與方法

2.1 一般資料

選取來自癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫中的140 例非M3 型急性髓系白血病患者， 將其納入本次試驗(yàn)加以分析。 對(duì)數(shù)據(jù)庫中上述患者的臨床特征和突變信息加以總結(jié)和整理。140 例患者均有FLT3 基因突變狀態(tài)信息、NPM1 基因突變狀態(tài)信息、DNMT3A 基因突變狀態(tài)信息。

2.2 方法

將140 例患者依據(jù)突變的狀態(tài)分成如下組別：DNMT3A 突 變 組、FLT3 突 變 組、NPM1 突 變 組 及IDH1 突變組等，分別與野生組組成組別，因DNMT3A突變時(shí)，可能會(huì)伴隨其余突變發(fā)生，如FLT3 突變或NPM1 突變，因而也可以將患者劃分成如下組別：DNMT3A 組分別與NPM1 突變組、FLT3 突變組組合，具 體 表 現(xiàn) 為：DNMT3Amut/NPM1mut、DNMT3Amut/FLT3mut。 對(duì)上述各組進(jìn)行對(duì)比，分析組間跨血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、大量原始細(xì)胞比例、無事件和總體生存期的差異，其中單突變組與野生組具體表現(xiàn)為：DNMT3Amut/NPM1wt、NPM1mut。

一般生存期定義主要指的是從診斷之日起至最后一次經(jīng)歷或死亡的時(shí)間。 無事件生存期主要指的是診斷之日起至發(fā)生第一次事件的時(shí)間。

2.3 統(tǒng)計(jì)處理

應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，對(duì)本次試驗(yàn)中涉及的各項(xiàng)數(shù)據(jù)展開統(tǒng)計(jì)處理計(jì)數(shù)資料以范圍形式的中位數(shù)表示，用百分比表示；組間以曼-Whitne y 非參數(shù)檢驗(yàn)，比較應(yīng)用卡方檢驗(yàn)，F(xiàn)ishe r 概率法。依據(jù)年齡，設(shè)為≥60 歲組與＜60 歲組，應(yīng)用k 比較不同年齡組別患者、突變與野生組別患者生存率，并展開單因素與多因素分析，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 分析非M3 型急性髓系白血病140 例患者臨床特征

結(jié)合表1 數(shù)據(jù)信息明確140 例患者的性別、年齡、種族等基本信息情況及臨床特征。 綜合來看，DNMT3A 突變多以細(xì)胞遺傳中危患者為主，伴隨FLT3突變、NPM1 突變、IDH1 突變。

3.2 分析比較DNMT3A 突變與野生組臨床特征與預(yù)后影響

結(jié)合表2 數(shù)據(jù)信息， 突變組與野生組白細(xì)胞計(jì)數(shù)，3 年總體生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；調(diào)整化療方案緩解效果，無時(shí)間生存期比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。FLT3、NPM1 突變組與野生組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、骨髓原始細(xì)胞比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；IDH1 突變組與野生組骨髓原始細(xì)胞比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 各組間無事件生存期，3 年總體生存率差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

表1 非M3 型急性髓系白血病140 例患者臨床特征

表2 非M3 型急性髓系白血病140 例患者臨床特征

3.3 分析非M3 型急性髓系白血病患者總生存單因素

結(jié)合表3 數(shù)據(jù)信息，對(duì)患者依據(jù)年齡是否超過60 歲進(jìn)行分層分析，未超過60 歲的患者在FLT3 突變預(yù)后不良的影響更為顯著，超過60 歲的患者在DNMT3AR882突變預(yù)后不良的影響更加顯著。

表3 非M3 型急性髓系白血病患者總生存單因素

3.4 分析非M3 型急性髓系白血病患者總生存多因素

結(jié)合表4 數(shù)據(jù)信息，展開多因素回歸分析，結(jié)果顯示不同突變類型的患者，其原始細(xì)胞比例存在差異，基因在突變的影響下，可能會(huì)致使髓系細(xì)胞的分化出現(xiàn)障礙。

表4 非M3 型急性髓系白血病患者總生存多因素

4 討論

該疾病為高度異質(zhì)性疾病群，屬于惡性繁殖性疾病[4]。 若未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)疾病并制定合理的治療方案，將會(huì)加快疾病的進(jìn)展，威脅患者的生命安全。 因此，采用科學(xué)的檢測(cè)手段，實(shí)現(xiàn)對(duì)非M3 型急性髓系白血病的診斷和預(yù)后評(píng)估十分必要。 臨床有研究顯示，基因突變檢測(cè)方法在急性髓系白血病中，可提高診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)效果[5]。 DNMT3AR882 突變能夠發(fā)揮比較顯著的負(fù)性作用，對(duì)野生的DNMT3 起到干擾，降低其四聚體活性形成率，在此基礎(chǔ)上致使機(jī)體內(nèi)細(xì)胞中的酶活性明顯降低，并且局部的胞嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸呈現(xiàn)出低甲基化的現(xiàn)象。 就非M3型急性髓系白血病而言，比較常見的突變類型包括DNMT3A、NPM1、FLT3 等。不同突變?cè)诜荕3 型急性髓系白血病發(fā)病機(jī)制中所起到的作用也不同。 本研究結(jié)果顯示，DNMT3A 基因突變42 例，突變率30%，該研究成果與臨床報(bào)道具有一致性。 而且上述基因突變與NPM1、FLT3、IDH1 共同突變的發(fā)生率相對(duì)較高，與白血病中的“二次打擊”學(xué)說比較符合。 同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)DNMT3A 突變型與野生型患者，在白細(xì)胞計(jì)數(shù)和3 年總體生存率方面比較， 野生型患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)略低，生存率略高。最后就年齡層次來看，60 歲年齡對(duì)不同突變預(yù)后不良的影響存在差異，但差異并不顯著。不同突變類型的患者，其原始細(xì)胞比例存在差異。此研究結(jié)果提示，基因在突變的影響下，可能會(huì)致使髓系細(xì)胞的分化出現(xiàn)障礙。各突變組別間在無事件生存期方面的對(duì)比差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明DNMT3A 突變和FLT3 突變中，可能存在協(xié)同性作用。此種協(xié)同作用，在一定程度上促進(jìn)了非M3型急性髓系白血病的進(jìn)展，從而引發(fā)患者在疾病過程中出現(xiàn)不良結(jié)局。本文通過對(duì)種族的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，眾多患者為白種人，其次依次為黑種人和黃種人，種族也會(huì)對(duì)非M3 型急性髓系白血病的預(yù)后效果產(chǎn)生影響。

綜上所述，超過60 歲的高齡因素、DNMT3AR882突變因素為非M3 型急性髓系白血病患者預(yù)后不良的獨(dú)立性預(yù)測(cè)因子，在日后對(duì)非M3 型急性髓系白血病患者預(yù)后效果進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，可注意對(duì)DNMT3A基因的應(yīng)用。