經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)后患者健康相關(guān)生活質(zhì)量的薈萃分析

王凱 范嘉祺 劉先寶 王建安

在老年人群中，主動脈瓣狹窄發(fā)病率較高[1］，且有很長的癥狀潛伏期[2］，一旦癥狀出現(xiàn)，進(jìn)展很快[1，3］。因此，未進(jìn)行手術(shù)干預(yù)治療的主動脈瓣狹窄患者，在癥狀出現(xiàn)后的兩年內(nèi)有很高的死亡率，約為50%[2］。過去，外科主動脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）一直作為主動脈瓣狹窄患者出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀時的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。近幾年，經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）成為治療這種疾病的另一種選擇，尤其對于那些同時患有其他疾病的老年患者和SAVR高危人群[2］。毫無疑問，瓣膜置換術(shù)延長了主動脈瓣狹窄患者的生存時間，但是對于老年患者來說，提高生活質(zhì)量與延長生存時間同樣重要[4］。相較于SAVR，TAVR創(chuàng)傷更小，其能很好地延長生存時間和提高患者生活質(zhì)量[1-2］。之前的研究顯示，TAVR術(shù)后的健康相關(guān)的生活質(zhì)量評分量表（health-related quality of life，HRQOL）分值提高，但是納入研究的數(shù)量和HRQOL樣式有限。同時，這些研究也并未系統(tǒng)分析TAVR不同入路以及與SAVR比較的結(jié)果。本研究使用HRQOL評估TAVR治療前后患者生活質(zhì)量變化及TAVR與SAVR治療前后患者生活質(zhì)量變化情況，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 研究資料 根據(jù)系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報道條目（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA[5］），我們對已經(jīng)發(fā)表的涉及行TAVR或者SAVR的患者進(jìn)行HRQOL評估的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)性的回顧分析。兩位研究者檢索 PubMed、Web of Science、Cochrane、EBSCOhost、Clinical Trials databases數(shù)據(jù)庫并獨立閱讀，如有分歧，通過討論或由第3位研究者參與確定。檢索時間截至2018年5月。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）涉及描述比較TAVR術(shù)前術(shù)后HRQOL的均數(shù)差的文獻(xiàn)；（2）涉及描述比較TAVR與SAVR術(shù)前、術(shù)后HRQOL的均數(shù)差的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）僅僅報道了瓣中瓣結(jié)果的文獻(xiàn)；（2）摘要或者會議類型文獻(xiàn)；（3）非英語文獻(xiàn)。當(dāng)文獻(xiàn)涉及納入患者或方法發(fā)生重復(fù)時，采用樣本量更大、更新的文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 一般方法 對于觀察性研究（observational studies，Obs.），采用 Newcastle-Ottawa Scale 評價量表。對于隨機對照試驗（RCTs）研究，采用Cochrane偏倚評價量表。

1.2.2 HRQOL和術(shù)后時間節(jié)點選擇 采用瓣膜學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（Valve Academic Research Consortium-2，VARC-2）對于TAVR患者的生活質(zhì)量評估，即采用心臟疾病特異性研究量表和普通生活質(zhì)量評分量表相結(jié)合的評估方式。（1）心臟疾病特異性研究量表包括:堪薩斯城心肌病患者生活質(zhì)量量表（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）、明尼蘇達(dá)心功能不全生命質(zhì)量量表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）；（2）普通生活質(zhì)量評分量表包括:健康調(diào)查12條量表（Medical Outcomes Study Short-form Health Survey 12，SF-12）、健康調(diào)查 36條量表（Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey 36，SF-36）、歐洲五維健康量表（the EuroQoL 5 Dimension score，EQ5D）。推薦的術(shù)后評價時間可分為早期、中期、晚期3個時期進(jìn)行[6］。根據(jù)納入的文獻(xiàn)和上述規(guī)定，本研究選取KCCQ、SF-12/36、EQ5D、視覺模擬評分法（visual analogue health scale，VAS）、MLHFQ 作為主要的患者生活質(zhì)量評分量表進(jìn)行統(tǒng)計分析。其中，當(dāng)KCCQ的均數(shù)差≥20、或SF-12/36生理總得分/心理總得分的均數(shù)差≥2.5、或EQ5D的均數(shù)差≥0.074、或VAS的均數(shù)差≥8、或MLHFQ的均數(shù)差≥5時，各個量表差值達(dá)到最小臨床意義增加值[7-12］。同時，規(guī)定美國胸外科醫(yī)師協(xié)會死亡預(yù)測風(fēng)險（Society of Thoracic Surgeons，STS）作為瓣膜置換術(shù)的外科手術(shù)風(fēng)險評估方式，其中將（0～3.9）%、（4.0～7.9）%、≥8%分別定義為外科手術(shù)風(fēng)險低危、中危、高危。

1.2.3 文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)提取項目和亞組分析 （1）提取項目:第一作者、發(fā)表時間、研究類型（Obs.和RCT）、是否為多中心、國家、納入時間段、樣本例數(shù)、年齡、性別、STS、隨訪時間、HRQOL分值采用量表。（2）亞組分析方法:將TAVR分為經(jīng)股動脈入路TAVR亞組和經(jīng)非股動脈入路TAVR亞組，分別計算各個量表中各亞組術(shù)前分值與術(shù)后1、6、12個月分值的均數(shù)差，并進(jìn)一步計算經(jīng)股動脈入路或經(jīng)非股動脈入路TAVR亞組HRQOL量表術(shù)前術(shù)后均數(shù)差與相對應(yīng)的SAVR亞組均數(shù)差的差值，作為統(tǒng)計目標(biāo)值進(jìn)行分析。

1.2.4 效應(yīng)模型、異質(zhì)性、回歸分析、發(fā)表偏倚方法采用DerSimonian和Laird[13］隨機效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。異質(zhì)性用I2指數(shù)表示，將（25～49）%、（50～74）%、（75～100）%分別定義為低、中、高異質(zhì)性，采用回歸分析[14］和敏感性分析尋找顯著異質(zhì)性的來源。根據(jù)Cochrane干預(yù)措施手冊規(guī)定，將回歸分析和發(fā)表偏倚分析Egger法[15］的最少文章納入數(shù)定為7篇。若Egger法檢驗的P＜0.05，則采用剪補法作進(jìn)一步分析。在剪補法中，我們采用metainf和metaninf命令，評估個體研究。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan（version 5.3）、STATA軟件（version 14.1）。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)表示；計數(shù)資料以百分率表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入流程圖 見圖1。

由圖1可見，本研究共篩選出檢索記錄的標(biāo)題和摘要593條，下載全文并評估是否符合標(biāo)準(zhǔn)92篇。最終符合要求30篇。納入的30篇文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險均較小。納入研究的一般特性見表1，納入研究具體為[1，3，16-43］。

由表1可見，本研究一共納入患者41 186例，其中男 20 881例，女 20 305例，年齡（82.2±6.8）歲；平均STS分值為（8.1±5.4）%。

2.2 TAVR術(shù)前術(shù)后薈萃分析結(jié)果 見圖2。

由圖2可見，TAVR術(shù)前術(shù)后均數(shù)差在不同HRQOL量表的比較:（1）按時間順序來看:①經(jīng)股動脈入路TAVR、經(jīng)非股動脈入路TAVR兩亞組的KCCQ、SF-12/36生理總得分、SF-12/36心理總得分均數(shù)差呈現(xiàn)1個月最低，6個月最高，12個月次之的特點，其中經(jīng)非股動脈入路TAVR亞組的均數(shù)差在1、6個月的差距大于經(jīng)股動脈入路TAVR亞組的均數(shù)差在1、6個月的差距。②經(jīng)股動脈入路TAVR、經(jīng)非股動脈入路TAVR兩亞組的EQ5D、總體的SF-36生理總得分、SF-36心理總得分均數(shù)差均呈現(xiàn)1個月最低的特點，且與6、12個月相對應(yīng)均數(shù)差差距較大。（2）經(jīng)股動脈入路TAVR亞組與經(jīng)非股動脈入路TAVR亞組的KCCQ、SF-12/36生理總得分、SF-12/36心理總得分、EQ5D的均數(shù)差在1個月差距最大，而6、12個月差距較小。

表1 納入薈萃分析研究文章的一般特性

異質(zhì)性分析和發(fā)表偏倚分析結(jié)果:（1）TAVR術(shù)后HRQOL的均數(shù)差皆存在較高的異質(zhì)性，遂進(jìn)行回歸分析，在TAVR術(shù)后1個月，異質(zhì)性主要來源于是否為股動脈入路（KCCQ、SF-12/36生理總得分/心理總得分及EQ5D均數(shù)差的回歸分析的P值分別為 0.085、0.001、0.009、0.236），但這條規(guī)律并不適用于TAVR術(shù)后6個月和12個月的數(shù)據(jù)，術(shù)后6、12個月的異質(zhì)性主要來源于人群術(shù)前基線特征。（2）發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示，只有TAVR術(shù)后1個月的SF-12生理總得分的均數(shù)差存在發(fā)表偏倚，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），剪補法為這組數(shù)據(jù)補充2篇虛擬的文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)從補充文獻(xiàn)前的5.4（95%CI:3.9～6.9）改變?yōu)檠a充后的 4.9（95%CI:3.6～6.2）。敏感性分析，各組數(shù)據(jù)未見明顯異常。

2.3 TAVR與SAVR比較的薈萃分析結(jié)果 見圖3。

圖3 兩個亞組TAVR與SAVR均數(shù)差的差值在不同HRQOL量表的比較結(jié)果

由圖3可見，TAVR與SAVR的均數(shù)差的差值在不同HRQOL量表的比較:（1）按時間順序來看:經(jīng)股動脈入路（TAVR-SAVR） 亞組的 KCCQ、SF-12/36生理總得分、SF-12/36心理總得分、EQ5D的均數(shù)差的差值呈現(xiàn)1個月最大，6個月與12個月相近的特點，而經(jīng)非股動脈入路（TAVR-SAVR）亞組的KCCQ、SF-12/36生理總得分、SF-12/36心理總得分、EQ5D的均數(shù)差的差值呈現(xiàn)1、6、12個月皆相近的特點。（2）按經(jīng)股動脈入路（TAVR-SAVR）亞組與經(jīng)非股動脈入路（TAVR-SAVR）亞組比較來看:兩亞組的 KCCQ、SF-12/36生理總得分、SF-12/36心理總得分、EQ5D的均數(shù)差的差值在1個月差距最大，而6、12個月差距很小。敏感性分析中，無異常結(jié)果出現(xiàn)。

3 討論

本研究詳細(xì)記錄TAVR術(shù)前、術(shù)后、TAVR與SAVR的HRQOL比較。已有文獻(xiàn)提示TAVR手術(shù)采用股動脈入路，較采用其他手術(shù)入路獲得更早的收益[3］。這一結(jié)果無論是在心臟疾病特異性量表KCCQ，還是普通生活質(zhì)量評分量表SF-12、EQ5D都適用。結(jié)合之前的文獻(xiàn)，原因可能有以下幾個方面，TAVR采用經(jīng)股動脈入路的術(shù)后30d死亡率更低，合并癥發(fā)生率更低，術(shù)者更快地掌握經(jīng)股動脈入路手術(shù)方式[44］，經(jīng)股動脈入路侵入性更低，術(shù)后急性腎功能衰竭發(fā)生率更低[45］，導(dǎo)致肢體殘疾的腦卒中發(fā)生率更低[45］，術(shù)后心房顫動發(fā)生率更低[45］。從反面來說，若采用經(jīng)心尖入路，首先入選人群有較高的外周血管并發(fā)癥發(fā)生率，同時，經(jīng)心尖入路需要行胸廓切開，心尖穿刺，需要用到更大的手術(shù)鞘管，這些都會造成患者術(shù)后較高的并發(fā)癥發(fā)生率[46］。

觀察TAVR經(jīng)非股動脈手術(shù)入路和SAVR的HRQOL數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)量表數(shù)據(jù)直到術(shù)后6個月才出現(xiàn)顯著變化，且兩者數(shù)據(jù)趨勢表現(xiàn)相似?？紤]到TAVR經(jīng)非股動脈手術(shù)入路（如經(jīng)心尖入路、經(jīng)胸廓入路）較SAVR創(chuàng)傷更小，本應(yīng)該在術(shù)后1個月就體現(xiàn)出更好的HRQOL方面的效果，但是從數(shù)據(jù)結(jié)果來看，卻不盡如人意，究其原因，主要有以下方面:首先，就經(jīng)胸廓入路TAVR與SAVR組數(shù)據(jù)相比，術(shù)后的各項并發(fā)癥發(fā)生率相似[45］。Spertus等[7］的文章數(shù)據(jù)顯示經(jīng)心尖入路TAVR較SAVR組術(shù)后1、12個月腦卒中的發(fā)生率更高。其次，因為TAVR經(jīng)非股動脈入路（經(jīng)胸廓入路、經(jīng)心尖入路）采用的胸骨切開可能會損傷患者胸骨骨骼肌系統(tǒng)，因此患者術(shù)后的不適感發(fā)生率更高[47］。同時，之前的文獻(xiàn)也并不支持經(jīng)非股動脈入路TAVR亞組手術(shù)胸廓開口小從而恢復(fù)得更快這個假說[47］。此外，對于過度虛弱的老年人來說，無論是TAVR的直接主動脈入路還是SAVR的胸骨切開入路，都對他們造成了較大影響，從而使兩者的差別并沒有表現(xiàn)出來[48］。也可能是對于TAVR來說心尖穿刺造成患者左心室功能損傷[49］，患者恢復(fù)較慢導(dǎo)致HRQOL在術(shù)后早期改善不明顯。也可能是現(xiàn)在的評價手段有限，并沒有發(fā)現(xiàn)經(jīng)非股動脈入路TAVR亞組與SAVR亞組恢復(fù)快慢上的不同[41］。最后，也可能是因為納入TAVR組患者外科手術(shù)風(fēng)險屬于高危，本身較SAVR患者來說是要恢復(fù)得慢一點，加之TAVR的優(yōu)勢，相互抵消，因此，并沒有在HRQOL分值上體現(xiàn)出來[41］。

從關(guān)于TAVR術(shù)前術(shù)后HRQOL量表相關(guān)的異質(zhì)性分析結(jié)果來看，在TAVR術(shù)后1個月，異質(zhì)性主要來源于是否為股動脈入路，術(shù)后6、12個月，異質(zhì)性主要來源于文章的基線數(shù)據(jù)，如平均STS分值、NYHA ClassⅢ/Ⅳ、平均年齡、心房顫動或心房撲動、永久起搏器、術(shù)前平均跨瓣壓差數(shù)值和CABG占比。不可否認(rèn)，本文合并的多項數(shù)據(jù)存在較大的異質(zhì)性，可能為各自的治療效果差異、患者來源特征的差異，手術(shù)操作的經(jīng)驗和方法的差異[9］。Osnabrugge[36］和Arnold等[50］的文章都指出，患者術(shù)前較差的功能狀態(tài)，氧氣依賴，更低的跨瓣壓差可能導(dǎo)致患者TAVR術(shù)后6個月“預(yù)后不良”。文中，“預(yù)后不良”指的是生存時間和HRQOL量表上獲益減少[50］。上述2篇文章暗示患者術(shù)前狀態(tài)會影響術(shù)后HRQOL量表上的獲益情況，同時不同文獻(xiàn)中納入的患者不同的術(shù)前狀態(tài)可能導(dǎo)致合并后文獻(xiàn)出現(xiàn)較高的異質(zhì)性。盡管多數(shù)結(jié)果存在較高異質(zhì)性，但是并不妨礙我們從統(tǒng)計的數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)變化趨勢。

本研究存在以下局限性:（1）我們在合并TAVR術(shù)后1、6、12個月KCCQ和EQ5D量表數(shù)據(jù)時，結(jié)果存在中度到高度的異質(zhì)性。本研究在異質(zhì)性原因分析時，我們因涉及數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)較少，無法分析其他一些基線因素，比如:慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、腦血管事件占比，植入的瓣膜類型等等，導(dǎo)致異質(zhì)性原因查找上的困難。（2）有些量表涉及的文獻(xiàn)數(shù)量不多，合并后的結(jié)果可能存在發(fā)表偏倚，且因文章數(shù)量較少，難以用統(tǒng)計學(xué)方法檢測。（3）本文關(guān)注的患者人群外科手術(shù)風(fēng)險屬于高危，而非中低危，同時關(guān)注TAVR術(shù)后1、6、12個月3個時間節(jié)點的量表數(shù)據(jù)，并沒有做TAVR術(shù)后2、3年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，因此得出的結(jié)論有局限性。

在外科手術(shù)風(fēng)險屬于高危的主動脈瓣狹窄患者中，HRQOL的均數(shù)差在TAVR或SAVR術(shù)后皆明顯提高，其中經(jīng)股動脈入路TAVR亞組的HRQOL的均數(shù)差顯著上升出現(xiàn)較早，為術(shù)后1個月，而經(jīng)非股動脈入路TAVR亞組或SAVR亞組的HRQOL的均數(shù)差上升趨勢相似，且在術(shù)后1個月未出現(xiàn)此趨勢。之后的研究可以進(jìn)一步證實在患者自身條件允許的情況下，經(jīng)股動脈入路是否是主動脈瓣狹窄患者行TAVR的首選，同時創(chuàng)造出一種新的HRQOL，來綜合評估行主動脈瓣狹窄患者的生活質(zhì)量。