無金屬條件下I2/TBHP體系促進磺酰肼與烯醇硅醚自由基偶聯(lián)反應(yīng)合成α-磺?；?/h1>
2020-01-15 09:12:10唐裕才張文熙王菲菲
高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報 2020年1期
唐裕才, 屈 煌, 張文熙, 王菲菲, 王 鋼
(洞庭湖生態(tài)經(jīng)濟區(qū)建設(shè)與發(fā)展湖南省協(xié)同創(chuàng)新中心, 湖南文理學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院, 常德 415000)
砜基化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物中, 具有廣譜生物活性, 已被用于殺蟲、 除草和抗腫瘤等領(lǐng)域[1]. 作為一類重要的砜基化合物,α-磺?；谟袡C合成中具有十分重要的用途, 被廣泛用于制備二取代炔烴[2,3]、 取代的烯烴[4,5]、 多官能化的4H-吡喃化合物[6]和光學(xué)活性的β-羥基砜等產(chǎn)物[7]. 此外, 特定結(jié)構(gòu)的α-磺酰基酮化合物還具有殺菌活性[8]. 因此,α-磺?；衔锏暮铣蓚涫荜P(guān)注. 傳統(tǒng)的構(gòu)建α-磺?；衔锏姆椒ǚ譃?步: (1) 將酮化合物α位預(yù)官能化(如鹵化); (2) 在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng), 脫去一分子無機鹽生成終產(chǎn)物[9,10]. 但此類方法涉及多個反應(yīng)步驟, 反應(yīng)條件苛刻, 副產(chǎn)物多, 在實際使用中受到一定限制. 因此, 需要發(fā)展更加綠色、 簡潔的構(gòu)建α-磺酰基酮化合物的方法. 近年來, 科研工作者將羰基結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為活潑的烯醇化合物及其衍生物, 用于制備α-官能化的羰基化合物[11～16], 但利用烯醇硅醚為自由基受體合成α-磺?；衔锏难芯繀s鮮少報道[17～19]. Kamigata等[20]研究發(fā)現(xiàn), RuCl2(PPh3)3能催化烯醇硅醚與磺酰氯在120 ℃下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng), 但該反應(yīng)條件苛刻, 且底物范圍較窄. 在前期研究工作[21～23]基礎(chǔ)上, 本文以I2/TBHP體系為氧化還原體系, 使烯醇硅醚與各種取代的磺酰肼發(fā)生自由基偶聯(lián)反應(yīng), 合成了系列α-磺?；苌? 該反應(yīng)底物范圍廣, 為具有生物活性的α-磺?；衔锏脑O(shè)計和篩選提供了可能. 反應(yīng)利用廉價的碘為催化劑且副產(chǎn)物為分子氮氣, 更加綠色環(huán)保.
1 實驗部分
1.1 試劑與儀器
苯乙酮、 三甲基氯硅烷(TMSCl)、 磺酰氯、 三乙胺、 碘、 四丁基碘化銨(TBAI)、 過硫酸鉀(K2S2O8)、 二叔丁基過氧化物(DTBP)、 碘化鉀、 碘化鈉、 五氧化二碘(I2O5)和叔丁基過氧化氫[TBHP, 70%(質(zhì)量分數(shù))水溶液]均為分析純, 購于阿拉丁試劑有限公司; 乙腈(CH3CN)、 四氫呋喃(THF)、 甲苯(toluene)、 正戊烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 1,2-二氯乙烷(DCE)和乙酸乙酯(EtOAc)均為分析純, 購于國藥集團化學(xué)試劑有限公司. 所用溶劑均經(jīng)KOH, Na 或CaH2純化.
Bruker AC-500型核磁共振波譜(NMR)儀, 以CDCl3為溶劑, 德國Bruker公司; SB-1100型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器, 上海愛朗儀器有限公司; DLSB-10/40型低溫冷卻液循環(huán)泵, 鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司; X-6型顯微熔點測定儀, 北京泰克儀器有限公司.
1.2 實驗過程
1.2.1 烯醇硅醚類化合物的合成 在100 mL充滿氮氣的三口燒瓶中加入25 mmol苯乙酮類化合物、 30 mmol(4.5 g)碘化鈉和30 mL干燥的乙腈, 室溫下攪拌反應(yīng)5 min; 加入30 mmol(4.2 mL)三乙胺和30 mmol(3.82 mL)三甲基氯硅烷, 于40 ℃攪拌反應(yīng)12 h; 用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測反應(yīng)到完全后, 加入50 mL冰水淬滅反應(yīng). 隨后加入正戊烷(20 mL×3)進行萃取; 合并有機相, 用飽和NaCl溶液洗滌, MgSO4干燥, 經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯體積比20∶1), 得到烯醇硅醚類化合物.
1.2.2 磺酰肼類化合物的合成 在充滿氮氣的圓底燒瓶中, 依此加入10 mmol磺酰氯及10 mL THF, 待完全溶解后, 冰浴下降溫至0 ℃, 緩慢滴加1.21 mL(含量為60%) 水合肼溶液, 滴畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)30 min; 然后加入20 mL乙酸乙酯, 用飽和氯化鈉溶液洗滌3次, 有機相用無水硫酸鈉干燥、 過濾; 將干燥的有機相緩慢滴加到120 mL正己烷溶液中, 攪拌10 min, 過濾, 收集析出的白色固體, 用無水乙醇重結(jié)晶, 得到磺酰肼類化合物.
1.2.3α-磺?；惢衔锏暮铣?分別將0.06 mmol單質(zhì)碘、 0.3 mmol烯醇硅醚類化合物和0.6 mmol磺酰肼類化合物加入到2 mL 1,2-二氯乙烷中, 再加入0.6 mmol TBHP(70%水溶液), 升溫至80 ℃繼續(xù)反應(yīng)8 h; 用TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后, 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑, 經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯體積比4∶1), 得到α-磺?；衔?a～3w.
2 結(jié)果與討論
2.1 反應(yīng)條件的篩選
所合成化合物的理化性質(zhì)及NMR數(shù)據(jù)分別列于表1和表2. 化合物的NMR譜圖見本文支持信息.
Table 1 Appearance, yields and melting point data of target compounds 3a—3w
Table 2 1H NMR and 13C NMR data of target compounds 3a—3w
Continued
Compd.1H NMR(500 MHz), δ13C NMR(125 MHz), δ3c8.03—7.98(m, 2H), 7.75(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19—7.13(m, 2H), 4.69(s, 2H), 2.45(s, 3H)186.6, 166.5(d, J=256.3 Hz ), 145.5, 135.7, 132.2(d, J=2.5 Hz ), 132.2, 129.9, 128.6, 116.1(d, J=22.5 Hz ), 63.8, 21.63d7.90(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.74(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.1 Hz, 2H), 4.69(s, 2H), 2.44(s, 3H)187.0, 145.5, 141.0, 135.7, 134.1, 130.8, 129.9, 129.2, 128.5, 63.7, 21.63e7.84—7.81(m, 2H), 7.76—7.71(m, 2H), 7.66—7.61(m, 2H), 7.35(d, J=7.9 Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 2.46(s, 3H)187.3, 145.6, 134.6, 132.6, 132.3, 130.9, 129.9, 129.0, 128.6, 63.8, 21.83f8.07(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.74(d, J=8.2 Hz, 4H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.75(s, 2H), 2.45(s, 3H)187.5, 145.7, 138.4, 135.6, 135.4(q,J=32.5 Hz), 129.9, 129.8, 128.6, 125.9(q, J=3.8 Hz), 123.4(q, J=271.3 Hz), 63.9, 21.63g8.34(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37(d, J=8.1 Hz, 2H), 4.75(s, 2H), 2.47(s, 3H)186.9, 150.9, 145.9, 139.9, 135.4, 130.5, 130.0, 128.5, 123.9, 64.2, 21.63h7.77—7.74(m, 2H), 7.74—7.68(m, 2H), 7.40(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33(dd, J=17.5, 7.8 Hz, 3H), 4.71(s, 2H), 2.42(s, 3H), 2.37(s, 3H)188.3, 145.3, 138.7, 135.8, 135.8, 135.1, 129.8, 129.6, 128.7, 128.6, 126.6, 63.5, 21.7, 21.33i8.01(t,J=1.8 Hz, 1H), 7.89(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.77—7.71(m, 3H), 7.40—7.32(m, 3H), 4.68(s, 2H), 2.45(s, 3H)186.9, 145.6, 137.4, 137.1, 135.6, 132.1, 130.4, 129.9, 128.6, 127.9, 123.2, 63.7, 21.63j7.75(dd, J=12.7, 8.4 Hz, 3H), 7.42(td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30—7.23(m, 2H), 4.69(s, 2H), 2.44(s, 3H), 2.43(s, 3H)190.6, 145.2, 140.0, 136.1, 135.8, 132.7, 132.3, 130.4, 129.8, 128.5, 125.9, 65.6, 21.7, 21.53l8.42(s, 1H), 8.00—7.90(m, 2H), 7.91—7.83(m, 2H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.67—7.51(m, 2H), 7.28(d, J=7.9 Hz, 2H), 4.84(s, 2H), 2.38(s, 3H)188.0, 145.4, 135.9, 135.7, 133.1, 132.2, 132.1, 129.9, 129.8, 129.3, 128.8, 128.6, 127.8, 127.1, 123.9, 63.7, 21.63m7.82(dd,J=3.9, 1.0 Hz, 1H), 7.79—7.73(m, 3H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17(dd, J=4.9, 3.9 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 2.44(s, 3H)180.3, 145.5, 143.3, 136.3, 135.2, 129.9, 129.7, 128.7, 128.6, 64.8, 21.63n7.79—7.74(m, 2H), 7.61(dd, J=1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.36—7.31(m, 3H), 6.58(dd, J=3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 2.44(s, 3H)175.9, 151.9, 148.1, 145.4, 135.7, 129.8, 128.5, 120.4, 113.2, 63.6, 21.73o8.01—7.96(m, 2H), 7.66(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63—7.57(m, 1H), 7.52—7.45(m, 2H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 2H), 5.16(q, J=6.9 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 1.56(d, J=6.9 Hz, 3H)192.6, 145.3, 136.3, 133.9, 129.8, 129.5, 129.2, 128.7, 125.5, 65.0, 21.7, 13.23p7.94(ddd, J=17.6, 8.4, 1.1 Hz, 4H), 7.64(dt, J=22.5, 7.4 Hz, 2H), 7.54(t, J=7.8 Hz, 2H), 7.47(t, J=7.8 Hz, 2H), 4.75(s, 2H)187.9, 138.8, 135.7, 134.4, 134.2, 129.3, 129.2, 128.9, 128.6, 63.43q7.96(dd, J=8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.83—7.78(m, 2H), 7.65—7.59(m, 1H), 7.51—7.46(m, 2H), 7.01—6.96(m, 2H), 4.71(s, 2H), 3.88(s, 3H)187.8, 163.7, 135.4, 133.9, 130.5, 129.8, 128.98, 128.5, 114.1, 63.6, 55.63r8.00—7.87(m, 4H), 7.63(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.49(q, J=6.7 Hz, 2H), 7.21(t, J=7.7 Hz, 2H), 4.75(s, 2H)187.7, 165.5(d, J=256 Hz), 135.4, 134.3, 134.3, 131.7(d, J=10 Hz), 129.0, 128.7, 116.3(d, J=23 Hz), 63.33s7.94(dt, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.86—7.81(m, 2H), 7.67—7.61(m, 1H), 7.55—7.47(m, 4H), 4.75(s, 2H)187.9, 141.2, 137.1, 135.6, 134.5, 130.2, 129.5, 129.2, 128.9, 63.33t7.95(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.68(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.8 Hz, 2H), 4.75(s, 2H)187.9, 137.8, 135.6, 134.5, 132.5, 130.2, 129.7, 129.2, 128.9, 63.3
Continued
Compd.1H NMR(500 MHz), δ13C NMR(125 MHz), δ3u8.06(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92(dd, J=8.3, 1.1 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.67—7.61(m, 1H), 7.49(t, J=7.9 Hz, 2H), 4.80(s, 2H)187.5, 141.8, 135.7, 135.3(d,J=15.7 Hz), 134.4, 129.2, 129.0, 128.8, 126.9(q, J=3 Hz), 123.1(q, J=272 Hz), 62.93v8.08—8.02(m, 1H), 7.97—7.91(m, 2H), 7.64—7.55(m, 3H), 7.51—7.41(m, 3H), 5.06(s, 2H)187.6, 136.2, 135.5, 134.9, 134.3, 132.5, 131.8, 131.6, 128.9, 128.7, 127.3, 60.93w8.48(s, 1H), 8.01—7.91(m, 5H), 7.87(dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.73—7.65(m, 1H), 7.65—7.55(m, 2H), 7.45(t, J=7.8 Hz, 2H), 4.81(s, 2H)187.9, 135.5, 135.4, 135.3, 134.1, 131.8, 130.4, 129.4, 129.3, 129.1, 128.6,128.0, 127.8, 127.5, 122.7, 63.6
以三甲基-1-苯乙烯基硅醚和各種取代苯磺酰肼作為起始底物, 碘(I2)為催化劑, 叔丁基過氧化氫(TBHP)為氧化劑, 其反應(yīng)式如Scheme 1所示.
Scheme 1 Synthesis of compounds 3a—3w with I2 as catalyst and TBHP as oxidant R=CH3, F, Cl, Br, CF3, NO2, naphthyl, thienyl, furyl; R1=H, CH3; R2=H, CH3, CH3O, F, Cl, CF3, naphthyl.
以三甲基-1-苯乙烯基硅醚(1a)與對甲基苯磺酰肼(2a)作為模板反應(yīng)進行條件篩選(表3). 加入20%KI作為催化劑, 0.45 mmol 叔丁基過氧化氫(TBHP)作為氧化劑, 在乙腈(CH3CN)中于80 ℃反應(yīng), 以25%的收率得到了目標(biāo)產(chǎn)物α-磺?；?3a). 對I2, NaI和TBAI等碘催化劑進行了篩選, 實驗結(jié)果表明, 碘單質(zhì)具有最佳的催化效果(表3中Entries 1～4). 對甲基苯磺酰肼(2a)的用量進行篩選發(fā)現(xiàn), 當(dāng)其用量增加到0.6 mmol時, 效果最好, 產(chǎn)物3a收率增加至55%(表3中Entries 5和6). 對各種不同極性的有機溶劑如四氫呋喃(THF)、 1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 1,2-二氯乙烷(DCE)和甲苯(toluene)分別進行篩選, 對比結(jié)果顯示, 1,2-二氯乙烷(DCE)是最合適的反應(yīng)介質(zhì), 產(chǎn)物3a的收率為66%(表3中Entries 7～11). 對不同類型的自由基引發(fā)劑進行了篩選. 結(jié)果表明, 以五氧化二碘(I2O5)為自由基引發(fā)劑[22], 以過硫酸鉀(K2S2O8)或二叔丁基過氧化物(DTBP)為氧化劑時, 均未檢測到目標(biāo)產(chǎn)物; 而以過氧化苯甲酰叔丁酯(TBPB)為引發(fā)劑時, 以44%的收率獲得產(chǎn)物3a(表3中Entries 12～15). 上述結(jié)果表明, 叔丁基過氧化氫(TBHP)是一種更合適的自由基氧化劑. 無論是增加叔丁基過氧化氫(TBHP)用量至0.9 mmol或者在惰性氛圍下進行反應(yīng), 都不能進一步提高反應(yīng)收率, 表明氧氣的存在對該反應(yīng)無影響(表2中Entries 16和17).
Table 3 Optimization of reaction conditionsa
2.2 底物的拓展
在確定的最佳反應(yīng)條件下, 考察了不同取代的烯醇硅醚結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響. 由Scheme 2可見, 在優(yōu)化條件下, 含有烷基(化合物3b,3h,3j)、 鹵素(化合物3c～3e,3i)、 三氟甲基(化合物3f)和硝基(化合物3g)等不同類型取代基的烯醇硅醚均可順利與對甲基苯磺酰肼發(fā)生磺?；磻?yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物, 產(chǎn)率大多為中等到良好. 在芳環(huán)對位取代時, 吸電子基團表現(xiàn)出更高的反應(yīng)活性; 而在間位和鄰位取代時, 供電子基團活性明顯高于吸電子基團, 其中鄰氯取代的烯醇硅醚未檢測到目標(biāo)產(chǎn)物, 可能發(fā)生脫鹵反應(yīng)[16]. 此外, 萘、 雜原子和苯丙酮衍生的烯醇硅醚也能順利發(fā)生反應(yīng), 以中等收率獲得終產(chǎn)物3l～3o.
Scheme 2 Substrate scope of enoxysilanes and sulfonylhydrazides Reaction conditions: 0.3 mmol of compound 1, 0.6 mmol of compound 2, 0.06 mmol of I2, 0.6 mmol of TBHP and 2.0 mL of DCE at 80 ℃ for 8 h; data of isolated yield is based on compound 1.
對不同的磺酰肼衍生物參與的合成反應(yīng)進行了研究. 結(jié)果表明, 無論芳環(huán)上的取代基是供電子基團(化合物3p,3q)還是吸電子基團(化合物3r～3v), 均能順利得到目標(biāo)產(chǎn)物, 收率中等. 實驗還發(fā)現(xiàn), 萘基衍生的磺酰肼也適用于此體系, 以46%收率分離到終產(chǎn)物3w.
Scheme 3 Preliminary mechanistic study
為了研究可能的反應(yīng)機理, 在最佳反應(yīng)條件下進行了自由基抑制實驗. 由Scheme 3可見, 當(dāng)在反應(yīng)體系中加入0.6 mmol自由基抑制劑TEMPO(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl)或BHT(2,6-di-tertbutyl-4-methylphenol)時, 反應(yīng)被抑制, 未檢測到目標(biāo)產(chǎn)物, 說明反應(yīng)可能按照自由基機理進行.
根據(jù)上述實驗結(jié)果和文獻[24～27]報道, 提出如下自由基反應(yīng)歷程(見Scheme 4): 首先在碘單質(zhì)作用下, 叔丁基過氧化氫(TBHP)分解為叔丁基氧自由基或叔丁基過氧自由基; 隨后逐步攫取磺酰肼中氮原子上的質(zhì)子, 發(fā)生脫氮氣反應(yīng)生成活潑的磺酰基自由基; 進一步對烯醇硅醚中的碳碳雙鍵發(fā)生自由基加成反應(yīng)生成活潑的中間體(Ⅰ), 中間體Ⅰ發(fā)生氧化反應(yīng)生成碳正離子(Ⅱ), 最后脫去Me3SiI得到最終產(chǎn)物.
Scheme 4 Proposed preliminary mechanisms
3 結(jié) 論
建立了一種無金屬條件下用烯醇硅醚和磺酰肼發(fā)生自由基偶聯(lián)反應(yīng)合成α-磺?；姆椒? 該反應(yīng)條件簡單, 官能團兼容性好, 以中等到良好的收率獲得一系列α-磺?；衔? 該反應(yīng)利用廉價易得的碘為催化劑且副產(chǎn)物為分子氮氣, 綠色環(huán)保.
支持信息見http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20190424.
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唐裕才, 屈 煌, 張文熙, 王菲菲, 王 鋼
(洞庭湖生態(tài)經(jīng)濟區(qū)建設(shè)與發(fā)展湖南省協(xié)同創(chuàng)新中心, 湖南文理學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院, 常德 415000)
砜基化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物中, 具有廣譜生物活性, 已被用于殺蟲、 除草和抗腫瘤等領(lǐng)域[1]. 作為一類重要的砜基化合物,α-磺?；谟袡C合成中具有十分重要的用途, 被廣泛用于制備二取代炔烴[2,3]、 取代的烯烴[4,5]、 多官能化的4H-吡喃化合物[6]和光學(xué)活性的β-羥基砜等產(chǎn)物[7]. 此外, 特定結(jié)構(gòu)的α-磺酰基酮化合物還具有殺菌活性[8]. 因此,α-磺?；衔锏暮铣蓚涫荜P(guān)注. 傳統(tǒng)的構(gòu)建α-磺?；衔锏姆椒ǚ譃?步: (1) 將酮化合物α位預(yù)官能化(如鹵化); (2) 在堿性條件下發(fā)生親核取代反應(yīng), 脫去一分子無機鹽生成終產(chǎn)物[9,10]. 但此類方法涉及多個反應(yīng)步驟, 反應(yīng)條件苛刻, 副產(chǎn)物多, 在實際使用中受到一定限制. 因此, 需要發(fā)展更加綠色、 簡潔的構(gòu)建α-磺酰基酮化合物的方法. 近年來, 科研工作者將羰基結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為活潑的烯醇化合物及其衍生物, 用于制備α-官能化的羰基化合物[11～16], 但利用烯醇硅醚為自由基受體合成α-磺?；衔锏难芯繀s鮮少報道[17～19]. Kamigata等[20]研究發(fā)現(xiàn), RuCl2(PPh3)3能催化烯醇硅醚與磺酰氯在120 ℃下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng), 但該反應(yīng)條件苛刻, 且底物范圍較窄. 在前期研究工作[21～23]基礎(chǔ)上, 本文以I2/TBHP體系為氧化還原體系, 使烯醇硅醚與各種取代的磺酰肼發(fā)生自由基偶聯(lián)反應(yīng), 合成了系列α-磺?；苌? 該反應(yīng)底物范圍廣, 為具有生物活性的α-磺?；衔锏脑O(shè)計和篩選提供了可能. 反應(yīng)利用廉價的碘為催化劑且副產(chǎn)物為分子氮氣, 更加綠色環(huán)保.
1 實驗部分
1.1 試劑與儀器
苯乙酮、 三甲基氯硅烷(TMSCl)、 磺酰氯、 三乙胺、 碘、 四丁基碘化銨(TBAI)、 過硫酸鉀(K2S2O8)、 二叔丁基過氧化物(DTBP)、 碘化鉀、 碘化鈉、 五氧化二碘(I2O5)和叔丁基過氧化氫[TBHP, 70%(質(zhì)量分數(shù))水溶液]均為分析純, 購于阿拉丁試劑有限公司; 乙腈(CH3CN)、 四氫呋喃(THF)、 甲苯(toluene)、 正戊烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 1,2-二氯乙烷(DCE)和乙酸乙酯(EtOAc)均為分析純, 購于國藥集團化學(xué)試劑有限公司. 所用溶劑均經(jīng)KOH, Na 或CaH2純化.
Bruker AC-500型核磁共振波譜(NMR)儀, 以CDCl3為溶劑, 德國Bruker公司; SB-1100型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器, 上海愛朗儀器有限公司; DLSB-10/40型低溫冷卻液循環(huán)泵, 鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司; X-6型顯微熔點測定儀, 北京泰克儀器有限公司.
1.2 實驗過程
1.2.1 烯醇硅醚類化合物的合成 在100 mL充滿氮氣的三口燒瓶中加入25 mmol苯乙酮類化合物、 30 mmol(4.5 g)碘化鈉和30 mL干燥的乙腈, 室溫下攪拌反應(yīng)5 min; 加入30 mmol(4.2 mL)三乙胺和30 mmol(3.82 mL)三甲基氯硅烷, 于40 ℃攪拌反應(yīng)12 h; 用薄層色譜法(TLC)監(jiān)測反應(yīng)到完全后, 加入50 mL冰水淬滅反應(yīng). 隨后加入正戊烷(20 mL×3)進行萃取; 合并有機相, 用飽和NaCl溶液洗滌, MgSO4干燥, 經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯體積比20∶1), 得到烯醇硅醚類化合物.
1.2.2 磺酰肼類化合物的合成 在充滿氮氣的圓底燒瓶中, 依此加入10 mmol磺酰氯及10 mL THF, 待完全溶解后, 冰浴下降溫至0 ℃, 緩慢滴加1.21 mL(含量為60%) 水合肼溶液, 滴畢繼續(xù)攪拌反應(yīng)30 min; 然后加入20 mL乙酸乙酯, 用飽和氯化鈉溶液洗滌3次, 有機相用無水硫酸鈉干燥、 過濾; 將干燥的有機相緩慢滴加到120 mL正己烷溶液中, 攪拌10 min, 過濾, 收集析出的白色固體, 用無水乙醇重結(jié)晶, 得到磺酰肼類化合物.
1.2.3α-磺?；惢衔锏暮铣?分別將0.06 mmol單質(zhì)碘、 0.3 mmol烯醇硅醚類化合物和0.6 mmol磺酰肼類化合物加入到2 mL 1,2-二氯乙烷中, 再加入0.6 mmol TBHP(70%水溶液), 升溫至80 ℃繼續(xù)反應(yīng)8 h; 用TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后, 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑, 經(jīng)柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯體積比4∶1), 得到α-磺?；衔?a～3w.
2 結(jié)果與討論
2.1 反應(yīng)條件的篩選
所合成化合物的理化性質(zhì)及NMR數(shù)據(jù)分別列于表1和表2. 化合物的NMR譜圖見本文支持信息.
Table 1 Appearance, yields and melting point data of target compounds 3a—3w
Table 2 1H NMR and 13C NMR data of target compounds 3a—3w
Continued
Compd.1H NMR(500 MHz), δ13C NMR(125 MHz), δ3c8.03—7.98(m, 2H), 7.75(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19—7.13(m, 2H), 4.69(s, 2H), 2.45(s, 3H)186.6, 166.5(d, J=256.3 Hz ), 145.5, 135.7, 132.2(d, J=2.5 Hz ), 132.2, 129.9, 128.6, 116.1(d, J=22.5 Hz ), 63.8, 21.63d7.90(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.74(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.1 Hz, 2H), 4.69(s, 2H), 2.44(s, 3H)187.0, 145.5, 141.0, 135.7, 134.1, 130.8, 129.9, 129.2, 128.5, 63.7, 21.63e7.84—7.81(m, 2H), 7.76—7.71(m, 2H), 7.66—7.61(m, 2H), 7.35(d, J=7.9 Hz, 2H), 4.67(s, 2H), 2.46(s, 3H)187.3, 145.6, 134.6, 132.6, 132.3, 130.9, 129.9, 129.0, 128.6, 63.8, 21.83f8.07(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.74(d, J=8.2 Hz, 4H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.75(s, 2H), 2.45(s, 3H)187.5, 145.7, 138.4, 135.6, 135.4(q,J=32.5 Hz), 129.9, 129.8, 128.6, 125.9(q, J=3.8 Hz), 123.4(q, J=271.3 Hz), 63.9, 21.63g8.34(d, J=8.8 Hz, 2H), 8.16(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37(d, J=8.1 Hz, 2H), 4.75(s, 2H), 2.47(s, 3H)186.9, 150.9, 145.9, 139.9, 135.4, 130.5, 130.0, 128.5, 123.9, 64.2, 21.63h7.77—7.74(m, 2H), 7.74—7.68(m, 2H), 7.40(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.33(dd, J=17.5, 7.8 Hz, 3H), 4.71(s, 2H), 2.42(s, 3H), 2.37(s, 3H)188.3, 145.3, 138.7, 135.8, 135.8, 135.1, 129.8, 129.6, 128.7, 128.6, 126.6, 63.5, 21.7, 21.33i8.01(t,J=1.8 Hz, 1H), 7.89(dt, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.77—7.71(m, 3H), 7.40—7.32(m, 3H), 4.68(s, 2H), 2.45(s, 3H)186.9, 145.6, 137.4, 137.1, 135.6, 132.1, 130.4, 129.9, 128.6, 127.9, 123.2, 63.7, 21.63j7.75(dd, J=12.7, 8.4 Hz, 3H), 7.42(td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.30—7.23(m, 2H), 4.69(s, 2H), 2.44(s, 3H), 2.43(s, 3H)190.6, 145.2, 140.0, 136.1, 135.8, 132.7, 132.3, 130.4, 129.8, 128.5, 125.9, 65.6, 21.7, 21.53l8.42(s, 1H), 8.00—7.90(m, 2H), 7.91—7.83(m, 2H), 7.77(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.67—7.51(m, 2H), 7.28(d, J=7.9 Hz, 2H), 4.84(s, 2H), 2.38(s, 3H)188.0, 145.4, 135.9, 135.7, 133.1, 132.2, 132.1, 129.9, 129.8, 129.3, 128.8, 128.6, 127.8, 127.1, 123.9, 63.7, 21.63m7.82(dd,J=3.9, 1.0 Hz, 1H), 7.79—7.73(m, 3H), 7.34(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.17(dd, J=4.9, 3.9 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 2.44(s, 3H)180.3, 145.5, 143.3, 136.3, 135.2, 129.9, 129.7, 128.7, 128.6, 64.8, 21.63n7.79—7.74(m, 2H), 7.61(dd, J=1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.36—7.31(m, 3H), 6.58(dd, J=3.7, 1.7 Hz, 1H), 4.57(s, 2H), 2.44(s, 3H)175.9, 151.9, 148.1, 145.4, 135.7, 129.8, 128.5, 120.4, 113.2, 63.6, 21.73o8.01—7.96(m, 2H), 7.66(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.63—7.57(m, 1H), 7.52—7.45(m, 2H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 2H), 5.16(q, J=6.9 Hz, 1H), 2.43(s, 3H), 1.56(d, J=6.9 Hz, 3H)192.6, 145.3, 136.3, 133.9, 129.8, 129.5, 129.2, 128.7, 125.5, 65.0, 21.7, 13.23p7.94(ddd, J=17.6, 8.4, 1.1 Hz, 4H), 7.64(dt, J=22.5, 7.4 Hz, 2H), 7.54(t, J=7.8 Hz, 2H), 7.47(t, J=7.8 Hz, 2H), 4.75(s, 2H)187.9, 138.8, 135.7, 134.4, 134.2, 129.3, 129.2, 128.9, 128.6, 63.43q7.96(dd, J=8.4, 1.1 Hz, 2H), 7.83—7.78(m, 2H), 7.65—7.59(m, 1H), 7.51—7.46(m, 2H), 7.01—6.96(m, 2H), 4.71(s, 2H), 3.88(s, 3H)187.8, 163.7, 135.4, 133.9, 130.5, 129.8, 128.98, 128.5, 114.1, 63.6, 55.63r8.00—7.87(m, 4H), 7.63(t, J=6.8 Hz, 1H), 7.49(q, J=6.7 Hz, 2H), 7.21(t, J=7.7 Hz, 2H), 4.75(s, 2H)187.7, 165.5(d, J=256 Hz), 135.4, 134.3, 134.3, 131.7(d, J=10 Hz), 129.0, 128.7, 116.3(d, J=23 Hz), 63.33s7.94(dt, J=8.5, 1.5 Hz, 2H), 7.86—7.81(m, 2H), 7.67—7.61(m, 1H), 7.55—7.47(m, 4H), 4.75(s, 2H)187.9, 141.2, 137.1, 135.6, 134.5, 130.2, 129.5, 129.2, 128.9, 63.33t7.95(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.75(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.68(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.63(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.48(t, J=7.8 Hz, 2H), 4.75(s, 2H)187.9, 137.8, 135.6, 134.5, 132.5, 130.2, 129.7, 129.2, 128.9, 63.3
Continued
Compd.1H NMR(500 MHz), δ13C NMR(125 MHz), δ3u8.06(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.92(dd, J=8.3, 1.1 Hz, 2H), 7.81(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.67—7.61(m, 1H), 7.49(t, J=7.9 Hz, 2H), 4.80(s, 2H)187.5, 141.8, 135.7, 135.3(d,J=15.7 Hz), 134.4, 129.2, 129.0, 128.8, 126.9(q, J=3 Hz), 123.1(q, J=272 Hz), 62.93v8.08—8.02(m, 1H), 7.97—7.91(m, 2H), 7.64—7.55(m, 3H), 7.51—7.41(m, 3H), 5.06(s, 2H)187.6, 136.2, 135.5, 134.9, 134.3, 132.5, 131.8, 131.6, 128.9, 128.7, 127.3, 60.93w8.48(s, 1H), 8.01—7.91(m, 5H), 7.87(dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.73—7.65(m, 1H), 7.65—7.55(m, 2H), 7.45(t, J=7.8 Hz, 2H), 4.81(s, 2H)187.9, 135.5, 135.4, 135.3, 134.1, 131.8, 130.4, 129.4, 129.3, 129.1, 128.6,128.0, 127.8, 127.5, 122.7, 63.6
以三甲基-1-苯乙烯基硅醚和各種取代苯磺酰肼作為起始底物, 碘(I2)為催化劑, 叔丁基過氧化氫(TBHP)為氧化劑, 其反應(yīng)式如Scheme 1所示.
Scheme 1 Synthesis of compounds 3a—3w with I2 as catalyst and TBHP as oxidant R=CH3, F, Cl, Br, CF3, NO2, naphthyl, thienyl, furyl; R1=H, CH3; R2=H, CH3, CH3O, F, Cl, CF3, naphthyl.
以三甲基-1-苯乙烯基硅醚(1a)與對甲基苯磺酰肼(2a)作為模板反應(yīng)進行條件篩選(表3). 加入20%KI作為催化劑, 0.45 mmol 叔丁基過氧化氫(TBHP)作為氧化劑, 在乙腈(CH3CN)中于80 ℃反應(yīng), 以25%的收率得到了目標(biāo)產(chǎn)物α-磺?；?3a). 對I2, NaI和TBAI等碘催化劑進行了篩選, 實驗結(jié)果表明, 碘單質(zhì)具有最佳的催化效果(表3中Entries 1～4). 對甲基苯磺酰肼(2a)的用量進行篩選發(fā)現(xiàn), 當(dāng)其用量增加到0.6 mmol時, 效果最好, 產(chǎn)物3a收率增加至55%(表3中Entries 5和6). 對各種不同極性的有機溶劑如四氫呋喃(THF)、 1,4-二氧六環(huán)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 1,2-二氯乙烷(DCE)和甲苯(toluene)分別進行篩選, 對比結(jié)果顯示, 1,2-二氯乙烷(DCE)是最合適的反應(yīng)介質(zhì), 產(chǎn)物3a的收率為66%(表3中Entries 7～11). 對不同類型的自由基引發(fā)劑進行了篩選. 結(jié)果表明, 以五氧化二碘(I2O5)為自由基引發(fā)劑[22], 以過硫酸鉀(K2S2O8)或二叔丁基過氧化物(DTBP)為氧化劑時, 均未檢測到目標(biāo)產(chǎn)物; 而以過氧化苯甲酰叔丁酯(TBPB)為引發(fā)劑時, 以44%的收率獲得產(chǎn)物3a(表3中Entries 12～15). 上述結(jié)果表明, 叔丁基過氧化氫(TBHP)是一種更合適的自由基氧化劑. 無論是增加叔丁基過氧化氫(TBHP)用量至0.9 mmol或者在惰性氛圍下進行反應(yīng), 都不能進一步提高反應(yīng)收率, 表明氧氣的存在對該反應(yīng)無影響(表2中Entries 16和17).
Table 3 Optimization of reaction conditionsa
2.2 底物的拓展
在確定的最佳反應(yīng)條件下, 考察了不同取代的烯醇硅醚結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響. 由Scheme 2可見, 在優(yōu)化條件下, 含有烷基(化合物3b,3h,3j)、 鹵素(化合物3c～3e,3i)、 三氟甲基(化合物3f)和硝基(化合物3g)等不同類型取代基的烯醇硅醚均可順利與對甲基苯磺酰肼發(fā)生磺?；磻?yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物, 產(chǎn)率大多為中等到良好. 在芳環(huán)對位取代時, 吸電子基團表現(xiàn)出更高的反應(yīng)活性; 而在間位和鄰位取代時, 供電子基團活性明顯高于吸電子基團, 其中鄰氯取代的烯醇硅醚未檢測到目標(biāo)產(chǎn)物, 可能發(fā)生脫鹵反應(yīng)[16]. 此外, 萘、 雜原子和苯丙酮衍生的烯醇硅醚也能順利發(fā)生反應(yīng), 以中等收率獲得終產(chǎn)物3l～3o.
Scheme 2 Substrate scope of enoxysilanes and sulfonylhydrazides Reaction conditions: 0.3 mmol of compound 1, 0.6 mmol of compound 2, 0.06 mmol of I2, 0.6 mmol of TBHP and 2.0 mL of DCE at 80 ℃ for 8 h; data of isolated yield is based on compound 1.
對不同的磺酰肼衍生物參與的合成反應(yīng)進行了研究. 結(jié)果表明, 無論芳環(huán)上的取代基是供電子基團(化合物3p,3q)還是吸電子基團(化合物3r～3v), 均能順利得到目標(biāo)產(chǎn)物, 收率中等. 實驗還發(fā)現(xiàn), 萘基衍生的磺酰肼也適用于此體系, 以46%收率分離到終產(chǎn)物3w.
Scheme 3 Preliminary mechanistic study
為了研究可能的反應(yīng)機理, 在最佳反應(yīng)條件下進行了自由基抑制實驗. 由Scheme 3可見, 當(dāng)在反應(yīng)體系中加入0.6 mmol自由基抑制劑TEMPO(2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl)或BHT(2,6-di-tertbutyl-4-methylphenol)時, 反應(yīng)被抑制, 未檢測到目標(biāo)產(chǎn)物, 說明反應(yīng)可能按照自由基機理進行.
根據(jù)上述實驗結(jié)果和文獻[24～27]報道, 提出如下自由基反應(yīng)歷程(見Scheme 4): 首先在碘單質(zhì)作用下, 叔丁基過氧化氫(TBHP)分解為叔丁基氧自由基或叔丁基過氧自由基; 隨后逐步攫取磺酰肼中氮原子上的質(zhì)子, 發(fā)生脫氮氣反應(yīng)生成活潑的磺酰基自由基; 進一步對烯醇硅醚中的碳碳雙鍵發(fā)生自由基加成反應(yīng)生成活潑的中間體(Ⅰ), 中間體Ⅰ發(fā)生氧化反應(yīng)生成碳正離子(Ⅱ), 最后脫去Me3SiI得到最終產(chǎn)物.
Scheme 4 Proposed preliminary mechanisms
3 結(jié) 論
建立了一種無金屬條件下用烯醇硅醚和磺酰肼發(fā)生自由基偶聯(lián)反應(yīng)合成α-磺?；姆椒? 該反應(yīng)條件簡單, 官能團兼容性好, 以中等到良好的收率獲得一系列α-磺?；衔? 該反應(yīng)利用廉價易得的碘為催化劑且副產(chǎn)物為分子氮氣, 綠色環(huán)保.
支持信息見http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20190424.
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