抗菌肽Cathelicidins 可有效抑制細(xì)菌生物被膜形成和促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的免疫功能

近年來，由于過度使用和濫用抗生素，導(dǎo)致世界范圍內(nèi)多重耐藥菌和廣泛耐藥菌的廣泛傳播，這些病原菌多數(shù)為ESKAPE 病原菌（屎腸球菌，金黃色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鮑曼不動(dòng)桿菌，銅綠假單胞菌和腸桿菌屬），普遍具有形成生物被膜的能力，對抗生素及機(jī)體免疫系統(tǒng)有著天然的抵抗力，從而加大了臨床治療的難度。因此，迫切需要研發(fā)新型抗菌制劑以應(yīng)對當(dāng)前全球嚴(yán)峻的細(xì)菌耐藥性問題。

抗菌肽是天然免疫系統(tǒng)中的一類小分子多肽，具有抗細(xì)菌、抗病毒、抗寄生蟲和抗腫瘤等多種生物學(xué)活性。與傳統(tǒng)抗生素相比，抗菌肽具有抗菌譜廣、殺菌快速、耐藥性低等優(yōu)點(diǎn)，尤其是在治療抗耐藥菌引起的嚴(yán)重感染中具有廣闊的應(yīng)用前景。Cathelicidins 是一類存在于脊椎動(dòng)物體內(nèi)的抗菌肽，為抗耐藥菌新型藥物的研發(fā)熱點(diǎn)。因此，動(dòng)物細(xì)菌病團(tuán)隊(duì)針對哺乳動(dòng)物Cathelicidins 開展了系統(tǒng)的研究工作：包括抗菌活性、抗生物被膜形成及其對嗜中性粒細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用，以小鼠肺部感染模型評估了Cathelicidins 的體內(nèi)治療效果，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于《International Journal of Molecular Sciences》雜志上。

該研究基于Cathelicidins 的種屬來源和結(jié)構(gòu)特征，以人源LL-37、牛源BMAP-27、牛源BMAP-34及鼠源mCRAMP 為研究對象，首先探討了其抗菌活性和機(jī)制：4 種Cathelicidins 均對ESKAPE 病原菌具有良好的抗菌活性，且對革蘭氏陰性菌的抗菌效果優(yōu)于革蘭氏陽性菌，4 種Cathelicidins 通過誘導(dǎo)膜通透性增高并破壞細(xì)胞膜而有效地殺死細(xì)菌，BMAP-27 表現(xiàn)出最高效和最廣譜的殺菌活性，可一分鐘內(nèi)迅速破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，這種高效的殺菌活性主要是由于BMAP-27 的堿性氨基酸和疏水性氨基酸的分布遵循了典型的兩親性結(jié)構(gòu)特征；系統(tǒng)評價(jià)了4 種Cathelicidins 對銅綠假單胞生物被膜形成的作用研究，結(jié)果顯示LL-37、BMAP-27 及mCRAMP 可有效抑制銅綠假單胞菌生物被膜的形成；進(jìn)一步探討了4 種Cathelicidins 對嗜中性粒細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能研究，發(fā)現(xiàn)4 種Cathelicidins 對嗜中性粒細(xì)胞均表現(xiàn)出不同程度的免疫調(diào)節(jié)能力，其中LL-37、BMAP-34 和mCRAMP 則具有多重免疫調(diào)節(jié)功能，可促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞趨化、刺激嗜中性粒細(xì)胞分泌CXCL8、誘導(dǎo)活性氧ROS 的產(chǎn)生和刺激嗜中性粒細(xì)胞形成胞外誘捕網(wǎng)；最后，該研究以銅綠假單胞菌感染小鼠，構(gòu)建肺部感染模型，評價(jià)了BMAP-27 和LL-37 聯(lián)合治療效果，結(jié)果顯示可有效降低了小鼠肺部組織的荷菌數(shù)，并減輕了小鼠肺部病理損傷。

該研究系統(tǒng)闡述了哺乳動(dòng)物Cathelicidins LL-37、BMAP-27、BMAP-34 和mCRAMP 的抗菌活性和抗生物被膜活性，明確了其抗菌機(jī)制，探討了其對嗜中性粒細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)功能，提出了一種新的抗菌肽聯(lián)合治療策略，為抗菌肽的篩選和設(shè)計(jì)提供了理論依據(jù)，也為研發(fā)新型抗菌免疫制劑提供了研究思路，因而對抗菌肽等新型藥物的臨床應(yīng)用具有重要的指導(dǎo)意義。