治療風濕性疾病藥物的免疫原性及抗藥抗體的產(chǎn)生

宋國婧 劉 媛 王永福 (內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院風濕免疫科， 包頭 014010)

風濕性疾病(rheumatic disease)是一組以侵犯關(guān)節(jié)、軟骨、肌肉、血管及結(jié)締組織為主的疾病，其中多數(shù)為自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)[1]。目前治療風濕性疾病的用藥包括激素、非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drug，NSAID)、改變病情的抗風濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)及生物制劑等。

隨著對治療風濕病用藥的深入研究，本實驗在一些治療失敗的患者中發(fā)現(xiàn)了抗藥抗體(anti-drug antibodies，ADAs)的產(chǎn)生[2-4]。ADAs的產(chǎn)生多與藥物的免疫原性有關(guān)[5]，免疫原性又稱抗原性，是指能引起免疫應答的性能，即指能刺激特定的免疫細胞，使免疫細胞活化、增殖、分化，最終產(chǎn)生免疫效應物質(zhì)抗體和致敏淋巴細胞的特性[6-9]。目前研究證實，產(chǎn)生ADAs的藥物多為生物制劑，而其他幾種藥物很少或幾乎不會產(chǎn)生ADAs，ADAs產(chǎn)生的原因多種多樣，包括分子量大、人源性程度低、半衰期的長短、藥物自身清除率低等，而減少ADAs的產(chǎn)生對提高藥效和安全性有著重要的作用[10]。

1 生物制劑的作用機制和抗藥抗體的產(chǎn)生

在風濕性疾病發(fā)病機制的各個調(diào)控環(huán)節(jié)中，TNF-α發(fā)揮重要作用[11]，參與炎癥通路并誘導各種炎癥細胞因子的產(chǎn)生，被認為是一種促炎物質(zhì)[6]。可導致患者的炎癥反應、滑膜細胞異常增殖和凋亡、血管翳生成及軟骨與骨的破壞。而TNF-α拮抗劑可以起到抗炎的作用，成為治療風濕性疾病的有效靶點[12,13]。目前生物制劑包括英夫利昔單抗(類克)、阿達木單抗(修美樂)、戈利木單抗(欣普尼)、托珠單抗(雅美羅)、強克、安百諾、依那西普(恩利)、益賽普等[14,15]。其中，益賽普、強克、恩利、安百諾是人源化的受體-抗體融合蛋白，而類克、修美樂、欣普尼是單克隆抗體[16,17]。

在接受生物制劑治療的患者中，多達三分之一的患者產(chǎn)生了ADAs，這種免疫原性是這種藥物治療后療效下降的主要原因之一[18]。同時，藥物免疫原性還會導致嚴重的不良反應，包括輸液反應、過敏反應、血栓發(fā)生、自身免疫反應(如藥物引起的狼瘡或血管炎)[19]。因此，探討藥物免疫原性的產(chǎn)生和如何降低藥物免疫原性成為了現(xiàn)在的研究熱點。有研究報道，TNF-α單克隆抗體導致體內(nèi)ADAs的產(chǎn)生可能與患者本身有關(guān)[2]，Romero-Cara等[20]研究表明，IgG的Fc 3A受體(Fc fragment of IgG receptor Ⅲa，F(xiàn)CGR3A)多態(tài)性(FF、FV和VV)是影響ADAs產(chǎn)生的獨立預測因素，在存在ADAs的患者中，血清藥物濃度降低，這與治療效果降低可能存在關(guān)聯(lián)。Mohan等[21]研究發(fā)現(xiàn)，HLA的3個等位基因、HLA-DRB1與ADAs形成的風險有關(guān)，而HLA-DBQ1與ADAs形成保護作用有關(guān)，HLA-DRB1 03是ADAs產(chǎn)生的獨立預測因子。

TNF-α單克隆抗體包括鼠源性、嵌合型、人源化和全人源，一般認為與人同源性越高的單抗藥物分子產(chǎn)生ADAs的風險越低，反之則越高[22]。Xu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α單克隆抗體藥物在人體內(nèi)ADAs的產(chǎn)生與單抗自身來源和結(jié)構(gòu)有關(guān)，與藥物劑量無密切關(guān)系。不同種類的單克隆抗體其免疫原性的程度不同，研究發(fā)現(xiàn)，英夫利昔單抗和阿達木單抗的藥物免疫原性最高[24]，而人源性的單克隆抗體免疫原性較低。但人源性的單克隆抗體也會產(chǎn)生ADAs，Chiu等[25]發(fā)現(xiàn)，阿達木單抗是一種完全人類的單克隆抗體，抗阿達木單抗ADAs的發(fā)生率從6%到49%不等。

ADAs產(chǎn)生后將嚴重影響治療效果，Arstikyte等[26]研究發(fā)現(xiàn)，對62例RA和81例SpA患者應用TNF-α阻滯劑治療28個月，觀察其臨床特點(疾病活動及不良事件)和患者血清抗ADAs濃度，發(fā)現(xiàn)治療無效的患者血清抗ADA濃度較高。Gorovits等[27]在對英夫利昔單抗和阿達木單抗的研究中發(fā)現(xiàn)，ADAs的產(chǎn)生已被證明與藥物清除率的變化和藥物血清水平降低有關(guān)。Mok等[28]研究也證實了，具有ADAs的患者其血清藥物濃度較低，并導致療效降低。

2 如何減輕生物制劑的免疫原性

甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)是治療風濕性疾病最常用的DMARDS藥物之一。大多數(shù)患者使用MTX作為一線治療[29]。生物制劑可與MTX聯(lián)合使用，因為它們具有協(xié)同治療作用。Maini等[30]發(fā)現(xiàn)同時使用MTX可以顯著降低英夫利昔單抗的清除率，并能顯著降低免疫原性率。

這樣的結(jié)果在阿達木單抗和戈利木單抗中也被證實[31-33]。這樣的研究也越來越多，Jani等[34]研究發(fā)現(xiàn)，為了改善ADAs產(chǎn)生后的療效降低和不良反應，同時使用MTX會減少ADAs約41%的產(chǎn)生，這或許與改善藥代動力學有關(guān)。Schaeverbeke等[35]研究也證實了，聯(lián)合MTX可以降低ADAs的產(chǎn)生，且尚沒有證據(jù)表明其他DMARDS藥物，如來氟米特和柳氮磺吡啶可能具有這種保護作用。Balsa等[36]研究發(fā)現(xiàn)，對570例患者進行評估，治療失敗組的ADAs明顯升高，而合并MTX治療的患者ADAs產(chǎn)生的比例明顯低于單用生物制劑的患者。而Zhou等[37]發(fā)現(xiàn)MTX對生物制劑藥物免疫原性的影響是因為MTX是一種免疫調(diào)節(jié)劑，它會影響機體的免疫狀態(tài)，從而影響生物制劑因免疫原性導致的ADAs的形成，往往導致藥物的加速清除，特別是當藥物本身具有較低的系統(tǒng)清除能力時[38,39]。

3 結(jié)論

目前，生物制劑和DMARDs是治療風濕性疾病的最有效用藥，但是由于生物制劑ADAs的產(chǎn)生，導致其治療效果降低，這是目前存在的最大問題[28]?？顾幙贵w的產(chǎn)生原因包括多種因素，如藥物的免疫原性、藥物的人源性程度、藥物清除率不同、患者的個體差異、是否伴隨其他藥物治療等[2]。而如何減輕生物制劑的免疫原性成為了研究熱點，大量研究發(fā)現(xiàn)，使用人源性程度高的藥物、提高藥物的清除率、改變給藥的途徑或與DMARDs聯(lián)合使用等方法在減少ADAs產(chǎn)生中都有不同程度的作用[33,40]。