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    動態(tài)監(jiān)測中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值預(yù)測肝細(xì)胞癌患者全因死亡

    2020-01-14 10:05:16徐邁宇麻忠武陳雷陳峰
    肝膽胰外科雜志 2019年12期
    關(guān)鍵詞:全因下腔淋巴細(xì)胞

    徐邁宇,麻忠武,陳雷,陳峰

    (溫州市中心醫(yī)院 肝膽胰外科,浙江 溫州 325000)

    原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第五大惡性腫瘤,也是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大常見原因[1]。全身炎癥反應(yīng)被廣泛認(rèn)為是HCC預(yù)后的危險(xiǎn)因素。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)作為評估HCC復(fù)發(fā)及預(yù)后的指標(biāo)已受到重視[2]??刂破渌呐R床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量后,NLR增高被認(rèn)為是接受治愈性或姑息性治療的HCC患者較高復(fù)發(fā)率和較差存活率的獨(dú)立預(yù)測因子[3-5]。既往研究通常用ROC曲線尤登指數(shù)(尤登指數(shù)=敏感度+特異度-1)求得NRL臨界值,據(jù)此方法進(jìn)行分組缺乏動態(tài)變化性。本研究通過動態(tài)監(jiān)測原發(fā)性HCC患者肝部分切除術(shù)前及術(shù)后NLR變化來評估患者的全因死亡,可能更加適合于臨床實(shí)踐工作,評估患者預(yù)后。

    1 資料和方法

    1.1 研究設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)

    本研究為回顧性研究,納入溫州市中心醫(yī)院2015年1月至2019年1月診斷為原發(fā)性HCC的患者。中心實(shí)驗(yàn)室檢測患者肝部分切除手術(shù)前后中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞數(shù)并計(jì)算其比值,同時還檢測相關(guān)指標(biāo),包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、白蛋白、甲胎蛋白水平。比較手術(shù)前后NLR,將NLR有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異者歸入NLR差異組,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異者歸入NLR無差異組。同時納入患者基線臨床資料,包括性別、年齡、糖尿病、高血壓、肝硬化、門靜脈癌栓、下腔靜脈侵犯和轉(zhuǎn)移、腫瘤大小等。主要終點(diǎn)事件為全因死亡。所有患者均隨訪死亡,或至2019年1月,失訪定義為患者刪失。

    1.2 隨訪

    我們通過審查住院和門診病歷以及直接從隨訪中獲得患者的隨訪數(shù)據(jù)??偵嫫诙x為從HCC診斷到因任何原因死亡的時間。腫瘤特征和肝臟組織學(xué)狀態(tài),包括肝硬化、門靜脈癌栓形成,下腔靜脈侵犯、腫瘤定位和轉(zhuǎn)移,通過CT/MRI等影像學(xué)檢查進(jìn)行診斷。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料正態(tài)分布以(±s)表示,非正態(tài)分布采用四分位數(shù)表示,采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),非正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)。生存分析探討兩組患者5年生存率;Cox回歸分析探討患者全因死亡的危險(xiǎn)因素;單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)均納入多回素回歸分析。

    2 結(jié)果

    2.1 基線資料

    共67例患者納入本研究,其基線資料如表1所示,NLR差異組32例,NLR無差異組35例。與NLR無差異組比較,NLR差異組年齡較高,谷草轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、總膽紅素及甲胎蛋白更高,白蛋白水平更低;腫瘤轉(zhuǎn)移及下腔靜脈侵犯患者更多,患者隨訪時間也更短(P<0.05)。

    2.2 終點(diǎn)事件及生存分析

    隨訪期結(jié)束后,共48例(71.6%)死亡,其中NLR差異組27例(84.4%),NLR無差異組21例(60.0%)。NLR差異組全因死亡率明顯高于NLR無差異組(76%vs53%,OR2.06,95%CI1.27~9.64,P=0.024)。生存分析顯示,NLR差異組與NLR無差異組1年、3年與5年生存率分別為74.5%、46.4%、36.3%和87.2%、70.1%、61.9%。

    2.3 終點(diǎn)事件危險(xiǎn)因素分析

    Cox分析發(fā)現(xiàn),在NLR差異組,NLR(每增加1個單位,HR1.50,95%CI1.18~2.06)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(每上升10個單位,HR1.02,95%CI1.01~1.15)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(每上升10個單位,HR1.01,95%CI1.00~1.09)、乳酸脫氫酶(每上升10個單位,HR1.04,95%CI1.01~1.09)、門靜脈癌栓(HR2.58,95%CI1.28~5.47),下腔靜脈侵犯(HR4.02,95%CI1.52~9.28)及轉(zhuǎn)移(HR2.72,95%CI1.24~5.855)是HCC全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在NLR無差異組,NLR(每增加1個單位,HR1.09,95%CI1.01~1.34)、門靜脈癌栓(HR1.46,95%CI1.13~5.92),下腔靜脈侵犯(HR2.63,95%CI1.27~7.42)及腫瘤轉(zhuǎn)移(HR2.16,95%CI1.38~6.31)是HCC全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素校正相關(guān)混雜因素后,術(shù)前術(shù)后NLR差異是HCC患者肝部分切除術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR2.15,95%CI1.12~9.72,P=0.019)。具體見表2。

    3 討論

    本研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性HCC患者NLR在行肝部分切除術(shù)前術(shù)后有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時,其全因死亡率明顯增加,因此NLR術(shù)前術(shù)后比較達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是HCC全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

    近年來越來越多的證據(jù)表明,全身炎癥反應(yīng)增加與多種癌癥的癌癥特異性存活率降低有關(guān)[6-8]。因此,人們期望通過早期的干預(yù),尋找HCC有效的炎癥因子標(biāo)志物,以達(dá)到早期診斷及改善患者預(yù)后的目的[9]。先前的研究表明淋巴細(xì)胞通過誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞的死亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移在腫瘤防御中起關(guān)鍵作用[10]。研究還表明,巡邏和浸潤淋巴細(xì)胞反映了宿主的炎癥狀態(tài)以及宿主身體發(fā)揮決定性抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力[11-12]。考慮到這些因素,目前學(xué)術(shù)界已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種評估炎癥反應(yīng)的指標(biāo),如淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR),以及系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù),以預(yù)測癌癥患者(包括HCC)的存活和復(fù)發(fā)情況。但是,當(dāng)前NLR預(yù)測HCC全因死亡的研究結(jié)果并不一致[13-16]。高NLR與血管侵犯,多發(fā)性腫瘤(衛(wèi)星結(jié)節(jié))和高水平血清甲胎蛋白(400≥ng/mL)存在顯著相關(guān)。所有這三個因素,尤其是血管侵犯和多發(fā)性腫瘤都被證明是與HCC復(fù)發(fā)相關(guān)的最有力的變量并且會影響患者的長期存活[17]。本研究發(fā)現(xiàn),動態(tài)NLR變化標(biāo)志著機(jī)體炎癥狀態(tài)的波動,肝部分切除術(shù)前術(shù)后NLR有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的HCC患者全因死亡率明顯高于NLR無差異者。據(jù)我們所知,本研究是首次從動態(tài)NLR方面評估HCC患者預(yù)后。

    表1 變異組與無變異組基線資料及實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較

    表2 NLR差異組與NLR無差異組全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

    應(yīng)指出的是,本研究還存在一定的局限性。首先,本研究是回顧性,樣本量小,會產(chǎn)生潛在的偏差。其次,在我們的研究中,盡管術(shù)前術(shù)后NLR差異對HCC總體存活情況有較強(qiáng)的預(yù)后價(jià)值,但建議臨床實(shí)踐中聯(lián)合其他相關(guān)指標(biāo)綜合評估使用。第三,我們的研究中缺乏一些其他的臨床病理特征,包括包膜狀態(tài),門靜脈高壓和TNM分期等。因此,進(jìn)一步的前瞻、科學(xué)的設(shè)計(jì)的研究應(yīng)該重點(diǎn)探討炎癥細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)與HCC預(yù)后之間的關(guān)系。

    總之,本研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性肝癌患者在行肝部分切除術(shù)后NLR較術(shù)前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時,其全因死亡率明顯增加;NLR術(shù)前術(shù)后比較達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是患者術(shù)后全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。NLR臨床上監(jiān)測簡單方便,且費(fèi)用較低,具有可推廣性。但鑒于本研究為回顧性研究,結(jié)果有待于大樣本、前瞻性、多中心研究證實(shí)。

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