一種用于治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病的藥物福多司坦的研究發(fā)展歷程

趙瑩瑩，張譯文

（河南師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，河南新鄉(xiāng) 453007）

福多司坦（Fudosteine）于2001年在日本上市，規(guī)格為200mg/片，由三菱制藥公司和S.S制藥公司生產(chǎn)，化學(xué)名為（-）3-[（3-羥丙基）硫代]-L-丙氨酸，福多司坦是一種半胱氨酸衍生物，具有一定的黏液活性，可以抑制呼吸道上皮的杯狀細(xì)胞、含酸性糖蛋白的杯狀細(xì)胞增生以及慢性呼吸道疾病的黏液過度分泌[1]。臨床上主要應(yīng)用于改善支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、支氣管哮喘、肺氣腫、慢性支氣管炎、塵肺等呼吸系統(tǒng)疾病所引起的咳嗽、咳痰及痰液黏稠等癥狀的疾病[2]。福多司坦具有藥效較強(qiáng)，適用范圍大、不良反應(yīng)少，市場前景好等特點(diǎn)，所以該藥必是同類藥的最具優(yōu)勢的產(chǎn)品。福多司坦被日本三菱公司認(rèn)為是慢性呼吸系統(tǒng)疾病祛痰的首選用藥，由此可見，該藥物在未來的祛痰藥市場上將會(huì)有很廣闊的未來。

1 福多司坦藥物的研究發(fā)展歷程

綜合文獻(xiàn)報(bào)道，合成福多司坦主要有以下兩種方法：一種方法是用熱引發(fā)、光照或在過氧化物等自由基催化劑存在下，將L-半胱氨酸與烯丙醇[3]反應(yīng)制備，該法的缺點(diǎn)是：光照條件不適合工業(yè)化生產(chǎn)，單獨(dú)使用無機(jī)類過氧化物引發(fā)劑，分解溫度較高，同樣不適合工業(yè)化生產(chǎn)。另一種方法是在堿性條件下，使L-半胱氨酸與鹵代丙醇[4]反應(yīng)，反應(yīng)完成后進(jìn)行酸化，除去無機(jī)鹽后以氨水洗脫。該方法會(huì)產(chǎn)生無機(jī)鹽，而福多司坦溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，所以不易從產(chǎn)物中除去無機(jī)鹽從而得到產(chǎn)物，導(dǎo)致產(chǎn)品純度低，收率不高且反應(yīng)時(shí)間較長，同時(shí)其生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

2006年10 月，王亞江等以L-半胱氨酸與丙烯醇為原料合成福多司坦時(shí)，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在紫外線的照射之下，L-半胱氨酸與丙烯醇能極好的反應(yīng)，收率與不照射紫外相比由40%提高到87.8%[5]。另外，該測試引入正交法，在相對較短的測試時(shí)間內(nèi)，確定了反應(yīng)的最佳條件，提高了效率，且反應(yīng)中所產(chǎn)生的三廢很少，該方法雖然解決了殘?jiān)鼏栴}，但反應(yīng)不完全且得到的產(chǎn)品雜質(zhì)較多，使后續(xù)的產(chǎn)品分離困難化。

2011年5 月，徐桂清等研究以L-半胱氨酸與烯丙醇為原料，以過硫酸鉀高硫酸鉀-亞硫酸氫鈉為催化劑，在氧化-還原催化體系中來合成福多司坦，并且采用新方法對其進(jìn)行精制。原料價(jià)格便宜，易于獲得，操作簡單，反應(yīng)副產(chǎn)物少，產(chǎn)品易精制，收率高，且方法對綠色環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)[6]。該產(chǎn)物易溶于水，并且在有機(jī)溶劑如乙醇中具有低溶解度，所以不容易將產(chǎn)物與反應(yīng)中產(chǎn)生的無機(jī)鹽分離。該作者發(fā)現(xiàn)，在一定的pH下，產(chǎn)物可以溶解在乙醇中而不溶解在丙酮中，可以精煉產(chǎn)品且減少反應(yīng)副產(chǎn)物并提高收率，這個(gè)發(fā)現(xiàn)對于產(chǎn)品的提純精制提供了一個(gè)強(qiáng)有力的方法。

2012年9 月，任綺男等發(fā)現(xiàn)一個(gè)高效率的方法是采用微波來促進(jìn)藥物福多司坦的合成。實(shí)驗(yàn)確定微波促進(jìn)合成福多司坦的最佳條件是反應(yīng)物配比為1∶4∶5，反應(yīng)溫度為38℃，微波反應(yīng)時(shí)間為3min，蒸餾水用量為10mL，此時(shí)實(shí)驗(yàn)收率可達(dá)92.74%，純度達(dá)99%[7]。但是在實(shí)驗(yàn)中，L-半胱氨酸在水中溶解度極低，蒸餾水用量過少，反應(yīng)進(jìn)行不完全，會(huì)造成產(chǎn)物浪費(fèi)和收率降低；蒸餾水用量過多，產(chǎn)物溶解也較多，會(huì)使之后的產(chǎn)品分離復(fù)雜化。

2016年4 月，威海滴速制藥有限公司發(fā)明以L-半胱氨酸和氧雜環(huán)丁烷為原料，在堿性條件下通過升高溫度來促使反應(yīng)進(jìn)行[8]。整個(gè)過程易于控制，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。此種方法的優(yōu)勢在于使用水作為溶劑，且反應(yīng)溫度適合于工業(yè)化，沒有使用金屬參加反應(yīng)，避免了產(chǎn)品出現(xiàn)重金屬超標(biāo)等不好的現(xiàn)象，相對比較環(huán)保，在滿足市場需求的情況下也同樣符合國家生態(tài)發(fā)展的理念。

2018年9 月，姜玉欽課題組發(fā)明了一種在醫(yī)藥化合物的領(lǐng)域的福多司坦的合成[9]。以3-鹵代丙基乙酸酯或3-鹵代丙基丙酸酯和L-半胱氨酸為起始原料，在堿水溶液中反應(yīng)制得福多司坦粗品，該福多司坦粗品經(jīng)過精制得到高純度福多司坦。此發(fā)明反應(yīng)收率高、條件溫和、反應(yīng)步驟較少且成本低，能夠?qū)⑽粗s質(zhì)的含量降低到0.1%以下，達(dá)到國家的一致性評價(jià)且適于工業(yè)化生產(chǎn)。在此之前報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)中，普遍會(huì)出現(xiàn)原料成本較高、步驟較繁瑣、雜質(zhì)率較高，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)，但是對于此種藥物的市場需求比較大，由此可見，該課題組發(fā)現(xiàn)的此種福多司坦合成新方法對于現(xiàn)實(shí)中工業(yè)化生產(chǎn)具有很重大的意義。

2 結(jié)語和展望

目前我國慢性呼吸系統(tǒng)疾病的形勢比較嚴(yán)峻，其發(fā)病率、患病率以及病死率均處于較高水平，所以此類疾病一直以來都被人們所重視。而慢性呼吸系統(tǒng)疾病中的慢阻肺已位列中國人死亡原因的前幾位，并且，慢性呼吸系統(tǒng)疾病除了導(dǎo)致巨大疾病負(fù)擔(dān)，患者生活的質(zhì)量遠(yuǎn)差于健康人，家屬因照顧患者也要花費(fèi)大量的精力。所以，呼吸系統(tǒng)疾病不僅給患者帶來巨額的花銷費(fèi)用，還可造成嚴(yán)重的精神價(jià)值折磨。那么，在這種嚴(yán)峻的社會(huì)形勢下，福多司坦的優(yōu)化工藝或者研發(fā)一種新的治療慢性呼吸系統(tǒng)疾病的藥物至關(guān)重要，在短時(shí)間內(nèi)前者應(yīng)該是一個(gè)較好的選擇。如何讓患者用最低的價(jià)錢使用這種藥，使用后還能在最短的時(shí)間內(nèi)恢復(fù)健康，是對患者最好的慰藉，也是對社會(huì)的一份貢獻(xiàn)，更應(yīng)該是相關(guān)領(lǐng)域人員做科研的動(dòng)力所在。