• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    中藥單體成分調(diào)控自噬治療膿毒癥研究進(jìn)展?

    2020-01-14 18:21:25李國(guó)臣王為為田正云張飛虎
    中國(guó)中醫(yī)急癥 2020年5期
    關(guān)鍵詞:溶酶體膿毒癥線粒體

    李國(guó)臣 孔 立 王為為 田正云 郝 浩 張飛虎

    (1.山東中醫(yī)藥大學(xué),山東 濟(jì)南 250014;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 濟(jì)南 250011)

    膿毒癥由嚴(yán)重的感染,創(chuàng)傷或內(nèi)毒素引發(fā)的人體對(duì)感染反應(yīng)失衡而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病,近年來(lái)盡管在藥物治療和器官支持方面取得了巨大進(jìn)步,并且對(duì)膿毒癥的病理生理學(xué)有了更多的了解,但它仍然是ICU患者死亡的主要原因[2-3]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究顯示,我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化膿毒癥相關(guān)死亡率66.7/10萬(wàn),年齡每增加5歲,死亡風(fēng)險(xiǎn)升高1.914倍[4],膿毒癥已成為醫(yī)療、社會(huì)沉重負(fù)擔(dān)。因此,迫切需要了解膿毒癥發(fā)病機(jī)理的新機(jī)制并尋找新的治療策略。

    自噬是指細(xì)胞通過(guò)生物膜結(jié)構(gòu)包裹部分胞質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)需降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)形成自噬體,最后與溶酶體融合形成自噬溶酶體,降解其所包裹的內(nèi)容物,以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞器更新的一種自我吞噬循環(huán)過(guò)程[5]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),自噬是免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,它參與了免疫細(xì)胞殺滅病原體或處理、呈遞抗原的整個(gè)過(guò)程,這些都突顯了其作為感染性疾?。ò摱景Y)的治療靶標(biāo)的潛力[6-7]。多項(xiàng)研究表明自噬與膿毒癥之間關(guān)系密切,貫穿膿毒癥的始終。近年來(lái)中醫(yī)藥研究方興未艾,越來(lái)越多的研究證實(shí)中藥單體成分在調(diào)控自噬防治膿毒癥方面具有一定作用。本文主要從自噬、膿毒癥與自噬及中藥相關(guān)成分3個(gè)方面對(duì)近年來(lái)研究做一綜述。

    1 自 噬

    自噬可簡(jiǎn)單解讀為“細(xì)胞的自我消化”,細(xì)胞可通過(guò)自噬降解胞質(zhì)內(nèi)細(xì)胞器及大分子物質(zhì),降解后產(chǎn)生的氨基酸、核苷酸和小分子物質(zhì)等被細(xì)胞再次利用,為胞內(nèi)新細(xì)胞器的構(gòu)建提供原料,實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)原料物質(zhì)的再循環(huán)[5]。根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物運(yùn)送到溶酶體腔方式的不同,細(xì)胞自噬可分為3種主要類型:微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬。其中巨自噬是最普遍的一種,即通常所說(shuō)的自噬。細(xì)胞自噬的發(fā)生過(guò)程主要包括4個(gè)階段,即底物誘導(dǎo)自噬前體的形成、自噬體形成、自噬體與溶酶體融合和自噬體內(nèi)容物被降解。在即將發(fā)生自噬的細(xì)胞胞質(zhì)中會(huì)出現(xiàn)許多游離雙層膜結(jié)構(gòu),稱為自噬前體。自噬前體進(jìn)一步被誘導(dǎo)形成杯狀凹陷,包裹細(xì)胞質(zhì)中損傷或衰老的細(xì)胞器(如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等),形成自噬體,然后與溶酶體融合成自噬溶酶體。在自噬溶酶體中,其內(nèi)容物被重新降解成各種底物和小分子物質(zhì),供細(xì)胞再次利用。自噬主要受自噬相關(guān)基因(Atgs)調(diào)節(jié),目前已知的已有30多種[8-9]。微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)和Beclin-1均是重要的自噬體標(biāo)志性蛋白,當(dāng)自噬啟動(dòng)后,胞質(zhì)型LC3-Ⅰ轉(zhuǎn)位到自噬體膜LC3-Ⅱ是自噬體形成的標(biāo)志,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ水平、Beclin-1表達(dá)可反映自噬水平[5]。目前發(fā)現(xiàn)的自噬通路主要包括依賴?yán)着撩顾匕械鞍祝╩TOR)的自噬和不依賴mTOR的自噬[10]。

    2 膿毒癥與自噬

    自噬一般被認(rèn)為是細(xì)胞的自救行為,當(dāng)生物體受到各種應(yīng)激時(shí),自噬可執(zhí)行細(xì)胞凋亡程序以及激活固有的適應(yīng)性免疫反應(yīng),能夠協(xié)助生物體對(duì)抗多種疾病。近年來(lái)的研究表明,膿毒癥的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜,與炎癥風(fēng)暴、氧化應(yīng)激、凝血異常、缺血-再灌注損傷及機(jī)體多部位屏障功能破壞引發(fā)二次感染等多種因素相關(guān)[11]。多項(xiàng)研究表明自噬與膿毒癥之間聯(lián)系密切,基礎(chǔ)研究已證實(shí)自噬在膿毒癥患者和盲腸結(jié)扎和穿刺(CLP)動(dòng)物模型中均被激活[12]。此外,一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究表明,IRGM(免疫相關(guān)GTPase家族,M)基因中自噬相關(guān)基因的多態(tài)性與膿毒癥的過(guò)度死亡率相關(guān)[13]。自噬作為細(xì)胞的適應(yīng)性調(diào)節(jié)機(jī)制,貫穿于膿毒癥始終。

    2.1 膿毒癥誘導(dǎo)自噬機(jī)制 膿毒癥時(shí)自噬主要是通過(guò)微生物結(jié)構(gòu)中病原體相關(guān)分子模式與模式識(shí)別受體(如toll樣受體)的結(jié)合被誘導(dǎo),進(jìn)一步激活不同的細(xì)胞內(nèi)事件,并通過(guò)促進(jìn)LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的轉(zhuǎn)化而增強(qiáng)自噬活性。主要有以下兩個(gè)通路[14-15]。1)TLR4(toll樣受體4):膿毒癥時(shí)革蘭氏陰性病原體的脂多糖與TLR4的結(jié)合被激活。通過(guò)MAPK/p38(促分裂原激活的蛋白激酶)信號(hào)軸促進(jìn)自噬,而脂磷壁酸與TLR2的結(jié)合則通過(guò)MAPK1/ERK2-MAPK3/ERK1途徑誘導(dǎo)自噬。2)線粒體自噬:膿毒癥時(shí)嚴(yán)重感染會(huì)觸發(fā)促炎性細(xì)胞因子的釋放及活性氧的產(chǎn)生,這些活性氧會(huì)增加氧化應(yīng)激和線粒體損傷。這通常表現(xiàn)為線粒體膜電位喪失和CYCS(細(xì)胞色素c,體細(xì)胞)釋放到胞質(zhì)溶膠中。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的增加會(huì)上調(diào)HSPA5/GRP78蛋白的表達(dá),進(jìn)而使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的跨膜蛋白EIF2AK3/PERK和EIF2S1磷酸化。損壞的線粒體募集蛋白,例如PARK2,BNIP3L和BNIP3,會(huì)對(duì)靶向細(xì)胞器進(jìn)行線粒體吞噬。線粒體自噬在隔離這些失活的細(xì)胞器中起著重要作用,可防止進(jìn)一步加劇促炎反應(yīng)并最小化對(duì)宿主的氧化損傷。

    2.2 膿毒癥中自噬的動(dòng)力學(xué)和差異性 膿毒癥病理機(jī)制復(fù)雜,初期為失控的全身炎癥反應(yīng),后期多為機(jī)體免疫抑制,因而膿毒癥時(shí)自噬的活性不是一成不變的,同時(shí)不同組織器官自噬活性也存在差異性[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),在CLP造模后的最初4~6 h內(nèi),自噬體數(shù)量增加,自噬活性升高,而8 h后自噬溶酶體(自噬體與溶酶體融合的產(chǎn)物)的數(shù)目開始減少,說(shuō)明自噬活性降低[16]。在最初時(shí),肝細(xì)胞和心肌細(xì)胞率先顯示出較高的LC3-Ⅱ∶LC3-Ⅰ比(自噬誘導(dǎo)的標(biāo)志),另一項(xiàng)研究也觀察到了相同的自噬變化[17]。這表明膿毒癥時(shí),初期自噬在短暫的過(guò)度活躍后,后期自噬會(huì)受到抑制。同時(shí),肝細(xì)胞和心肌細(xì)胞顯示出更高的自噬誘導(dǎo)水平可能是對(duì)敗血癥誘導(dǎo)的自噬反應(yīng)的主要細(xì)胞類型。進(jìn)一步明確膿毒癥時(shí)自噬動(dòng)力學(xué)和差異性,有利于尋找膿毒癥新的治療策略。

    3 中藥單體成分調(diào)控自噬治療膿毒癥的研究進(jìn)展

    較多研究已證實(shí)自噬在膿毒癥進(jìn)展與器官功能障礙的形成中具有一定保護(hù)作用,是一個(gè)值得研究的治療靶點(diǎn),但目前尚沒有可以應(yīng)用于臨床的自噬特異性調(diào)控藥物。近年來(lái),中醫(yī)藥在膿毒癥的救治方面起到越來(lái)越重要的作用,與西醫(yī)的作用靶點(diǎn)及機(jī)理較為單一相比,中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)在于可以從整體出發(fā)對(duì)膿毒癥進(jìn)行辨證施治。自噬作為膿毒癥發(fā)展過(guò)程中重要的保護(hù)機(jī)制,已備受中醫(yī)藥研究者關(guān)注并深入挖掘,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn),一些中藥的單體成分可通過(guò)調(diào)節(jié)自噬來(lái)抑制膿毒癥時(shí)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和器官功能保護(hù)。

    3.1 炎癥反應(yīng) 機(jī)體失控性炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)被認(rèn)為是膿毒癥發(fā)病機(jī)制的重要基礎(chǔ)[11]。膿毒癥患者大都存在一定程度的免疫功能受損,從而喪失了感染早期對(duì)促炎和抗炎反應(yīng)的調(diào)控,促炎與抗炎作用的失衡將會(huì)啟動(dòng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),引起SIRS。自噬在負(fù)向調(diào)控炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用,自噬通路與炎癥反應(yīng)存在多個(gè)交叉,二者之間聯(lián)系密切[18-19]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)中藥單體成分在調(diào)控自噬抑制膿毒癥炎癥反應(yīng)方面具有一定的作用。研究表明[20],青藤堿能減輕CLP小鼠的炎癥反應(yīng),并能抑制LPS引起的巨噬細(xì)胞炎癥。彭玥等繼而通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)[21],青藤堿能減輕LPS誘導(dǎo)的RAW264.7巨噬細(xì)胞炎癥,且其對(duì)炎癥的調(diào)控作用與HO-1介導(dǎo)的細(xì)胞自噬激活相關(guān)。Mei等研究發(fā)現(xiàn)[22],青蒿虎酯能夠抑制LPS誘導(dǎo)的raw264.7細(xì)胞、小鼠骨髓源性單核細(xì)胞和腹腔巨噬細(xì)胞釋放TNF-α和IL-6。使用自噬抑制劑3-MA、bafilomycin A1或靶向ATG5基因的siRNA抑制自噬時(shí),青蒿虎酯對(duì)LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放的抑制作用被減弱。進(jìn)一步證明,青蒿琥酯在一定程度上通過(guò)激活自噬,抑制巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子,從而減輕過(guò)度的炎癥反應(yīng)及后續(xù)的器官損傷。

    3.2 器官保護(hù) 自噬在膿毒癥狀態(tài)下對(duì)重要臟器功能的保護(hù)作用已較為明確,相關(guān)基礎(chǔ)研究相繼在膿毒癥模型動(dòng)物的肝、肺、心、腦等重要臟器中發(fā)現(xiàn)自噬體及相關(guān)蛋白表達(dá)增高[23],并證實(shí)與膿毒癥發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)。膿毒癥時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞自噬可以減輕器官功能損傷起到保護(hù)作用,抑制自噬會(huì)加重重要臟器功能障礙,對(duì)膿毒癥預(yù)后產(chǎn)生不良影響。近年來(lái)多項(xiàng)基礎(chǔ)研究證實(shí),中藥單體成分在調(diào)控自噬保護(hù)膿毒癥臟器功能方面具有重要作用。1)肺保護(hù)。研究表明[24],人參的有效成分人參皂苷Rg1可通過(guò)提高自噬水平抑制LPS引起的小鼠肺上皮細(xì)胞的凋亡,減輕肺間炎癥浸潤(rùn),肺損傷程度明顯減輕。此外,大蒜素可保護(hù)膿毒癥導(dǎo)致的急性肺損傷,其保護(hù)膿毒癥肺損傷的機(jī)制除了與大蒜素的抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激有關(guān)外,還與其調(diào)控自噬有關(guān)[25]。CLP動(dòng)物模型中,大蒜素治療可使實(shí)驗(yàn)小鼠肺組織LC3Ⅱ和Beclin-1表達(dá)增高,表明大蒜素可通過(guò)上調(diào)小鼠肺組織自噬水平,有效減輕膿毒癥肺損傷。2)心臟保護(hù)。丹酚酸B是中藥丹參中含量最豐富的水溶性物質(zhì),有研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸B能上調(diào)膿毒癥大鼠心肌組織中LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值和Beclin-1表達(dá),增強(qiáng)自噬反應(yīng),降低膿毒癥大鼠心肌炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激,抑制心肌細(xì)胞凋亡,從而減輕膿毒癥大鼠心肌的損傷[26]。Li等的研究表明[27],芹菜素通過(guò)調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1β、MIP-1α和MIP-2)的表達(dá)及其主要調(diào)節(jié)因子NF-κB,能夠減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的心肌損傷,并證實(shí)其抗炎作用可能與調(diào)控自噬有關(guān)。芹菜素可能通過(guò)調(diào)節(jié)ATG5、P62基因誘導(dǎo)自噬,控制膿毒癥早期失控的炎癥反應(yīng),進(jìn)而降低膿毒癥器官損傷。3)腦保護(hù)。川芎嗪是中藥川芎的有效成分,朱浩等的研究顯示[28]:川芎嗪能夠減輕大鼠膿毒癥相關(guān)性腦病,其機(jī)制與抑制海馬神經(jīng)元自噬有關(guān)。CLP制備膿毒癥大鼠模型,Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)評(píng)估腦病程度,研究結(jié)果顯示,大鼠腹腔注射川芎嗪后較對(duì)照組海馬LCⅡ/Ⅰ比值升高,Beclin-1表達(dá)上調(diào),P62表達(dá)下調(diào),表明自噬水平上升。4)肝保護(hù)。梔子苷又名京平尼苷,是中藥梔子的有效成分。研究發(fā)現(xiàn)梔子苷可降低CLP小鼠血清中的氨基轉(zhuǎn)移酶和促炎細(xì)胞因子水平,保護(hù)肝功能。通過(guò)對(duì)其作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),梔子苷能上調(diào)自噬相關(guān)蛋白(Atg)12-Atg5偶聯(lián)物和Atg3蛋白在肝臟的表達(dá),減緩了溶酶體相關(guān)膜蛋白2和Rab7蛋白的表達(dá)下降,并增加了CLP誘導(dǎo)的鈣蛋白酶1蛋白在肝臟中的表達(dá),恢復(fù)自噬通量[29]。通過(guò)反證法證實(shí)梔子苷的這一效果能被自噬抑制劑氯喹抑制,進(jìn)一步證實(shí),梔子苷可通過(guò)恢復(fù)受損的自噬通量來(lái)預(yù)防膿毒癥肝損傷,可能是膿毒癥的潛在治療劑。人參皂苷是中藥人參中的一種固醇類化合物。研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3處理LPS誘導(dǎo)的人原代肝細(xì)胞可觀察到更低的ROS值和更高的MTP值,并能維持GSH池及其結(jié)合活性。通過(guò)對(duì)其作用機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn),這一作用與其激活A(yù)MPK信號(hào)通路上調(diào)自噬相關(guān)蛋白,抑制線粒體功能障礙,保護(hù)肝細(xì)胞線粒體功能障礙有關(guān)[30]。人參皂苷Rg3的保護(hù)作用可被自噬抑制劑或AMPK抑制劑減弱,也反向驗(yàn)證了這一點(diǎn)。

    4 結(jié) 語(yǔ)

    近年來(lái),膿毒癥的總體診療水平明顯進(jìn)步,重癥監(jiān)護(hù)病房支持治療水平也大幅提高,但膿毒癥死亡率仍未見明顯降低。自噬作為新認(rèn)識(shí)到的重要的細(xì)胞學(xué)事件,與膿毒癥的關(guān)系密切,值得深入探索及尋找與其相關(guān)的膿毒癥治療靶點(diǎn)。目前許多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí),中藥單體成分可以通過(guò)調(diào)控自噬來(lái)防治膿毒癥,如青藤堿、青蒿琥酯可通過(guò)調(diào)控自噬來(lái)減輕膿毒癥時(shí)失控的炎癥反應(yīng);川芎嗪、梔子苷、人參皂苷等可激活自噬,發(fā)揮膿毒癥時(shí)重要器官保護(hù)的作用。中醫(yī)藥是中醫(yī)學(xué)的偉大寶庫(kù),如何更好地運(yùn)用現(xiàn)代技術(shù)深入挖掘其在治療膿毒癥中的重要靶點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)作用,為膿毒癥的治療尋找更為有效的干預(yù)方法,仍是需要中醫(yī)藥研究者們繼續(xù)探索的問(wèn)題。

    猜你喜歡
    溶酶體膿毒癥線粒體
    棘皮動(dòng)物線粒體基因組研究進(jìn)展
    線粒體自噬與帕金森病的研究進(jìn)展
    溶酶體功能及其離子通道研究進(jìn)展
    生物化工(2021年2期)2021-01-19 21:28:13
    血清IL-6、APC、CRP在膿毒癥患者中的表達(dá)及臨床意義
    溶酶體及其離子通道研究進(jìn)展
    生物化工(2020年1期)2020-02-17 17:17:58
    高中階段有關(guān)溶酶體的深入分析
    讀與寫(2019年35期)2019-11-05 09:40:46
    膿毒癥的病因病機(jī)及中醫(yī)治療進(jìn)展
    淺談溶酶體具有高度穩(wěn)定性的原因
    膿毒癥早期診斷標(biāo)志物的回顧及研究進(jìn)展
    NF-κB介導(dǎo)線粒體依賴的神經(jīng)細(xì)胞凋亡途徑
    99热这里只有是精品在线观看| 亚洲av不卡在线观看| 精品视频人人做人人爽| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 久久久亚洲精品成人影院| 又爽又黄a免费视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 丁香六月天网| 国产一区二区在线观看av| 99re6热这里在线精品视频| 一个人免费看片子| 日本黄色片子视频| 亚洲精品日本国产第一区| 国产成人a∨麻豆精品| 草草在线视频免费看| 亚洲美女视频黄频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 欧美精品高潮呻吟av久久| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 纵有疾风起免费观看全集完整版| www.色视频.com| 国产黄频视频在线观看| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产乱来视频区| 97在线人人人人妻| 免费大片黄手机在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 黑丝袜美女国产一区| 22中文网久久字幕| 日韩三级伦理在线观看| 91久久精品国产一区二区成人| 精品一区二区三区视频在线| 91成人精品电影| 国产伦理片在线播放av一区| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 99热网站在线观看| 国精品久久久久久国模美| 在线 av 中文字幕| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产精品久久久久久久久免| 久久久欧美国产精品| 精品国产一区二区三区久久久樱花| a级毛片在线看网站| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 9色porny在线观看| 欧美精品亚洲一区二区| 97在线人人人人妻| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频 | 中文在线观看免费www的网站| 国产精品人妻久久久久久| 免费大片黄手机在线观看| 日韩人妻高清精品专区| 国产一区亚洲一区在线观看| 在线观看美女被高潮喷水网站| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 日韩制服骚丝袜av| 久久精品久久久久久久性| 亚洲国产精品成人久久小说| 人妻少妇偷人精品九色| 国产精品99久久99久久久不卡 | 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| av视频免费观看在线观看| 久久婷婷青草| 精品久久久噜噜| 乱人伦中国视频| kizo精华| 国产成人精品福利久久| 亚洲精品亚洲一区二区| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 久久久精品94久久精品| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 如何舔出高潮| 午夜免费男女啪啪视频观看| 大香蕉久久网| 久久99蜜桃精品久久| 精品一区二区三卡| 久久女婷五月综合色啪小说| 国产男女超爽视频在线观看| 国产熟女午夜一区二区三区 | 少妇精品久久久久久久| 久久久久久久久久久免费av| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产白丝娇喘喷水9色精品| 91久久精品电影网| 亚洲av男天堂| 能在线免费看毛片的网站| 热re99久久精品国产66热6| 精品一区二区三卡| 国产成人精品久久久久久| 精品国产乱码久久久久久小说| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 永久免费av网站大全| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 女人精品久久久久毛片| 黄色毛片三级朝国网站 | 日本-黄色视频高清免费观看| 九九在线视频观看精品| av免费观看日本| 国产精品无大码| 欧美精品国产亚洲| 99久久精品国产国产毛片| 久久精品国产亚洲网站| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产黄频视频在线观看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 97在线视频观看| 伦理电影免费视频| 老司机影院成人| av黄色大香蕉| 黄色日韩在线| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 日本av手机在线免费观看| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 99国产精品免费福利视频| 日韩av不卡免费在线播放| 久久久精品94久久精品| 最近的中文字幕免费完整| 老女人水多毛片| 国产成人精品久久久久久| 丰满乱子伦码专区| 国产91av在线免费观看| 高清黄色对白视频在线免费看 | 久久久欧美国产精品| 国产精品无大码| 国产精品久久久久久av不卡| h视频一区二区三区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 91久久精品国产一区二区三区| 大香蕉97超碰在线| 久久免费观看电影| 久久国产精品大桥未久av | 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 插阴视频在线观看视频| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产91av在线免费观看| 在线播放无遮挡| 亚洲av日韩在线播放| 日本vs欧美在线观看视频 | 久久av网站| 国产免费福利视频在线观看| 观看av在线不卡| 男女国产视频网站| 日韩免费高清中文字幕av| 91精品国产九色| a级一级毛片免费在线观看| 国产免费福利视频在线观看| 97超视频在线观看视频| videossex国产| 久久久久久久国产电影| 在线天堂最新版资源| 少妇的逼好多水| 丰满饥渴人妻一区二区三| 精品酒店卫生间| 亚州av有码| 日韩一区二区三区影片| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 久久ye,这里只有精品| 亚洲av不卡在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 99久久综合免费| 国产成人精品一,二区| 男女边摸边吃奶| 亚洲精品久久午夜乱码| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 日韩一本色道免费dvd| 天美传媒精品一区二区| 中文字幕久久专区| 成人黄色视频免费在线看| 99九九在线精品视频 | av国产精品久久久久影院| 极品少妇高潮喷水抽搐| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 午夜福利视频精品| 日韩电影二区| 成人国产麻豆网| 久久久久精品性色| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 欧美精品国产亚洲| av线在线观看网站| 久久99蜜桃精品久久| 一级毛片我不卡| 国产在线男女| 亚洲精品乱久久久久久| 免费看日本二区| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产一区二区三区综合在线观看 | 日本午夜av视频| 国产在视频线精品| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 日本wwww免费看| 丝袜脚勾引网站| 久久鲁丝午夜福利片| 亚洲自偷自拍三级| 18禁动态无遮挡网站| 夫妻性生交免费视频一级片| 久久久精品94久久精品| 成年av动漫网址| 日韩一本色道免费dvd| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久久久a久久爽久久v久久| 男人舔奶头视频| av卡一久久| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲av.av天堂| 久久人人爽人人片av| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 久久久国产一区二区| 亚洲av不卡在线观看| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国产高清国产精品国产三级| 国产日韩欧美在线精品| 成人国产麻豆网| 亚洲人与动物交配视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 黄色欧美视频在线观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 美女视频免费永久观看网站| freevideosex欧美| 亚洲国产精品成人久久小说| 久久久久久久久久人人人人人人| 校园人妻丝袜中文字幕| 亚洲人成网站在线观看播放| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 十分钟在线观看高清视频www | 日韩人妻高清精品专区| 国产精品久久久久成人av| 国产精品99久久久久久久久| 九色成人免费人妻av| 午夜精品国产一区二区电影| 黄片无遮挡物在线观看| a 毛片基地| 成人亚洲欧美一区二区av| 中国国产av一级| 欧美精品高潮呻吟av久久| 精品久久久久久久久亚洲| 老司机亚洲免费影院| 国产探花极品一区二区| 一级a做视频免费观看| 国产精品久久久久久精品电影小说| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产亚洲最大av| 97在线人人人人妻| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产美女午夜福利| 天堂中文最新版在线下载| 最近中文字幕高清免费大全6| 精品一区二区三卡| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 久热久热在线精品观看| 只有这里有精品99| 亚洲精品第二区| 久久人妻熟女aⅴ| 久久97久久精品| 国产成人午夜福利电影在线观看| 精品久久久久久久久av| 久久久a久久爽久久v久久| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产成人aa在线观看| 免费av不卡在线播放| 99九九线精品视频在线观看视频| 另类亚洲欧美激情| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 97在线人人人人妻| 亚洲怡红院男人天堂| 久久99热6这里只有精品| 高清黄色对白视频在线免费看 | 在线观看av片永久免费下载| 热99国产精品久久久久久7| 久久久久国产网址| 偷拍熟女少妇极品色| 日韩电影二区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲美女搞黄在线观看| 观看av在线不卡| 麻豆乱淫一区二区| 日韩av在线免费看完整版不卡| 精品久久久精品久久久| h日本视频在线播放| 亚洲国产精品一区三区| 国产在线男女| 大码成人一级视频| av在线老鸭窝| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 久热久热在线精品观看| 日日啪夜夜撸| 国产美女午夜福利| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 日本欧美国产在线视频| .国产精品久久| 久久久久久久精品精品| 亚洲无线观看免费| 18禁在线播放成人免费| 亚洲精品一二三| 2018国产大陆天天弄谢| 夜夜爽夜夜爽视频| 一本色道久久久久久精品综合| 免费黄网站久久成人精品| 免费人妻精品一区二区三区视频| 欧美精品亚洲一区二区| av网站免费在线观看视频| 2021少妇久久久久久久久久久| 免费av不卡在线播放| 国精品久久久久久国模美| 亚洲国产精品999| 一级毛片电影观看| 久久这里有精品视频免费| 大码成人一级视频| 黄色欧美视频在线观看| 午夜激情久久久久久久| 欧美精品高潮呻吟av久久| 99久久精品热视频| 午夜精品国产一区二区电影| 99热国产这里只有精品6| 久久99热6这里只有精品| 国产av码专区亚洲av| 欧美国产精品一级二级三级 | 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲国产最新在线播放| 秋霞伦理黄片| 免费观看在线日韩| 日韩强制内射视频| 成年人午夜在线观看视频| 午夜影院在线不卡| av天堂中文字幕网| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 美女cb高潮喷水在线观看| 在线播放无遮挡| 国内揄拍国产精品人妻在线| av女优亚洲男人天堂| 国产伦在线观看视频一区| 日日撸夜夜添| 午夜激情福利司机影院| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 最近最新中文字幕免费大全7| 在线免费观看不下载黄p国产| 最近手机中文字幕大全| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲欧洲国产日韩| 欧美成人午夜免费资源| 午夜av观看不卡| 亚洲精品成人av观看孕妇| 中文天堂在线官网| 国产成人aa在线观看| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲欧美一区二区三区国产| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 免费在线观看成人毛片| 只有这里有精品99| 啦啦啦啦在线视频资源| 哪个播放器可以免费观看大片| 性色av一级| 2022亚洲国产成人精品| 久久精品久久久久久久性| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲一区二区三区欧美精品| 最近的中文字幕免费完整| 两个人的视频大全免费| 丝袜脚勾引网站| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲精品自拍成人| 韩国av在线不卡| 2022亚洲国产成人精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 精品久久久久久久久亚洲| 香蕉精品网在线| 国产熟女午夜一区二区三区 | 九九爱精品视频在线观看| 婷婷色综合大香蕉| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产熟女午夜一区二区三区 | 十八禁网站网址无遮挡 | 99视频精品全部免费 在线| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 女性生殖器流出的白浆| 高清不卡的av网站| 精品酒店卫生间| 日日爽夜夜爽网站| 成人免费观看视频高清| 成人无遮挡网站| 国产男女超爽视频在线观看| 国产亚洲精品久久久com| 免费观看av网站的网址| 一本一本综合久久| 22中文网久久字幕| 国产精品一二三区在线看| 久久99精品国语久久久| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 草草在线视频免费看| 新久久久久国产一级毛片| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 老女人水多毛片| 爱豆传媒免费全集在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看 | 大香蕉久久网| 插阴视频在线观看视频| 亚洲精品aⅴ在线观看| 丝袜脚勾引网站| 亚洲av中文av极速乱| 久久99热6这里只有精品| 国产 一区精品| 亚洲av不卡在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲精品一区蜜桃| 97超视频在线观看视频| 秋霞伦理黄片| 天堂8中文在线网| 内射极品少妇av片p| 一二三四中文在线观看免费高清| 在线天堂最新版资源| 五月天丁香电影| 男女边摸边吃奶| 久久精品久久久久久久性| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 七月丁香在线播放| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲美女黄色视频免费看| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久a久久爽久久v久久| 国产熟女午夜一区二区三区 | 精品少妇久久久久久888优播| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 在线精品无人区一区二区三| 九色成人免费人妻av| 亚洲人成网站在线播| 久久99精品国语久久久| 久久久久精品性色| 国产有黄有色有爽视频| 99久久综合免费| 不卡视频在线观看欧美| 欧美另类一区| 亚洲三级黄色毛片| 我的女老师完整版在线观看| 能在线免费看毛片的网站| 国精品久久久久久国模美| 熟女av电影| 九色成人免费人妻av| 国产色爽女视频免费观看| 国产伦精品一区二区三区视频9| 久久99热6这里只有精品| 国产极品天堂在线| 人妻系列 视频| 国产黄频视频在线观看| 在线观看www视频免费| 国产精品国产三级专区第一集| 少妇 在线观看| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 久久久久网色| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 精品卡一卡二卡四卡免费| 欧美日本中文国产一区发布| 9色porny在线观看| 18+在线观看网站| 国产精品一区二区在线不卡| 尾随美女入室| 一级二级三级毛片免费看| 日韩一区二区视频免费看| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲av成人精品一区久久| 爱豆传媒免费全集在线观看| 一个人免费看片子| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲第一av免费看| 九色成人免费人妻av| av视频免费观看在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 一级毛片aaaaaa免费看小| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 91精品国产九色| 少妇人妻一区二区三区视频| 韩国高清视频一区二区三区| 亚洲一区二区三区欧美精品| 婷婷色综合www| 国产有黄有色有爽视频| 能在线免费看毛片的网站| 国产男女超爽视频在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 国产男女超爽视频在线观看| 午夜91福利影院| 亚洲第一区二区三区不卡| 好男人视频免费观看在线| 国产精品.久久久| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲av二区三区四区| 一区二区三区乱码不卡18| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产精品嫩草影院av在线观看| 天天操日日干夜夜撸| 最近2019中文字幕mv第一页| 久久99蜜桃精品久久| 国产精品蜜桃在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 乱人伦中国视频| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 夜夜爽夜夜爽视频| 国国产精品蜜臀av免费| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 青青草视频在线视频观看| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲av国产av综合av卡| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 熟女人妻精品中文字幕| 制服丝袜香蕉在线| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产精品熟女久久久久浪| 人妻夜夜爽99麻豆av| 曰老女人黄片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 欧美日韩av久久| 一级,二级,三级黄色视频| 韩国av在线不卡| 国产黄频视频在线观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 国产精品成人在线| 国产精品久久久久久精品古装| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产乱人偷精品视频| 亚洲精品乱久久久久久| 日韩视频在线欧美| 国产精品欧美亚洲77777| 在线播放无遮挡| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 一级毛片久久久久久久久女| 九草在线视频观看| 午夜91福利影院| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产精品国产三级国产专区5o| 久久国产乱子免费精品| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲精品色激情综合| 成人午夜精彩视频在线观看| 偷拍熟女少妇极品色| 成人免费观看视频高清| 亚洲av免费高清在线观看| 一级,二级,三级黄色视频| 另类精品久久| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 国产成人a∨麻豆精品| 日本免费在线观看一区| 国产淫片久久久久久久久| 久久热精品热| 国产精品一二三区在线看| 国产精品成人在线| 香蕉精品网在线| 少妇人妻 视频| 精品人妻一区二区三区麻豆| 日韩中文字幕视频在线看片| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产成人精品一,二区| 夫妻午夜视频| 亚洲,欧美,日韩| 国产免费视频播放在线视频| 色网站视频免费| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 男人舔奶头视频| 亚洲国产欧美日韩在线播放 | 中文在线观看免费www的网站| 高清av免费在线| 中国美白少妇内射xxxbb| 一二三四中文在线观看免费高清| 夫妻性生交免费视频一级片| 日韩亚洲欧美综合| 久久久午夜欧美精品| 一级av片app| 国内揄拍国产精品人妻在线| 观看免费一级毛片| 欧美国产精品一级二级三级 | 久久青草综合色| 大型av网站在线播放| 亚洲成人免费电影在线观看| 久9热在线精品视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 人妻久久中文字幕网| 亚洲精品一二三| 91老司机精品| 大香蕉久久网| 一本久久精品| 国产成人精品无人区| 日韩一区二区三区影片| 精品国产乱码久久久久久小说| 精品人妻1区二区| 大片电影免费在线观看免费| 久久中文看片网| 午夜日韩欧美国产| 99国产精品一区二区蜜桃av | 两人在一起打扑克的视频| 在线观看免费视频网站a站| 我的亚洲天堂| 久久女婷五月综合色啪小说| 成年人午夜在线观看视频| 在线观看免费日韩欧美大片|