中醫(yī)藥在老年急性髓系白血病去甲基化化療前干預(yù)應(yīng)用優(yōu)勢探討?

曾英堅 彭國蕊 劉 凡 吳欣平 張大玲 周 露 歐陽丹 梁楨堯

（江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006）

急性白血病是臨床急危重癥，化療是目前主要治療手段，但療效有限，且治療相關(guān)不良反應(yīng)嚴重，甚至導(dǎo)致死亡[1]。老年急性髓系白血病（AML）由于患病人群的特殊生理、病理特點，治療上較年輕群體更為困難，是臨床難點，也正因如此，中醫(yī)藥就更多介入到該疾病的綜合治療之中并被寄予厚望，但籠統(tǒng)的“減毒增效”并不能說明中醫(yī)藥在其中的具體和真正優(yōu)勢所在。筆者近年來在老年AML去甲基化化療前干預(yù)環(huán)節(jié)辨證應(yīng)用中醫(yī)藥取得了滿意療效，現(xiàn)略談管見，以饗同道。

1 和樞機、化藥毒

老年AML在起病之初，往往合并感染、貧血、出血等諸多并發(fā)癥，臨床上除常規(guī)的對癥支持治療之外，多會應(yīng)用廣譜抗生素包括抗真菌藥物抗感染治療，因疾病處于免疫缺陷狀態(tài)，感染往往難愈，抗生素應(yīng)用療程較長且常見數(shù)藥并用?！端貑枴の宄Ｕ笳摗吩弧按蠖局尾。テ淞?；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；無毒治病，十去其九。谷肉果菜，食養(yǎng)盡之。無使過之，傷其正也”，老年人素體陽虛，加之AML之“癌毒”[2]日久耗損機體氣血陰陽，抗生素又屬“藥毒”，其性大寒，長期應(yīng)用最易傷正耗陽，終致虛陽更損。陽乃一身之本，且“陽化氣”，陽氣的虛損和虛弱除必然導(dǎo)致全身的虛弱狀態(tài)外，還會因氣化不及和推動無力而最終因虛致實、因?qū)嵣鸁?，引起寒熱相錯、虛實夾雜的臨床復(fù)雜見證，使得病情進一步惡化。此時應(yīng)遵循“謹守病機、以平為期”的原則，補虛祛邪、和解寒熱、斡旋表里，才可做到正安邪伏，病情平穩(wěn)，為后續(xù)中西醫(yī)綜合治療創(chuàng)造條件。

病案舉例：患某，女性，78歲，確診AML 4月余，來院前曾轉(zhuǎn)輾于諸家省級醫(yī)院以求地西他濱去甲基化治療，但因并發(fā)高白細胞血癥、重度貧血和血小板Ⅳ減低以及肺部感染、高熱等，導(dǎo)致整體狀況極差，經(jīng)過對癥支持和高強度抗感染（用藥均為亞胺培南、伏立康唑等），病情未見好轉(zhuǎn)，且因抗生素“藥毒”相擾，體質(zhì)每況愈下，期間還因病情惡化搶救數(shù)次，其后患者至本院以求中西醫(yī)綜合治療。2018年7月15日來診時患者由家人以輪椅推入，端坐無力、身陷椅中，觀其面色萎黃無華、晦暗如灰，聞其言語低微、氣息短促，時下雖高熱已去，但仍低熱微惡寒，肢倦困乏，頭暈?zāi)垦?，口苦口干，脘脅苦悶，納呆腹?jié)M，眠少寐差，溺少便溏，舌淡紅苔黃白厚膩，脈弦微滑略數(shù)。結(jié)合發(fā)病診治經(jīng)過，四診合參，辨為“瘤毒”彌漫踞內(nèi)、耗氣奪血、損陰傷陽，此時“藥毒”相加，因?qū)嵵绿?、因虛生寒致瘀，又因瘀致郁、由郁化熱，而終致表里不和、寒熱失調(diào)，樞機不利之證，治當(dāng)和樞機、暢表里、調(diào)寒熱、衡虛實，以小柴胡湯加味：柴胡20 g，法半夏30 g，龍膽草15 g，薏苡仁30 g，太子參15 g，炙甘草15 g，黃芩10 g，生姜5片，大棗6枚，酸棗仁30 g，龍骨15 g。用藥3劑后寒熱退、諸癥減，能食可寐，精神轉(zhuǎn)佳。其后隨證加減治療1周余，整體狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)后順利完成標準劑量地西他濱去甲基化治療，血常規(guī)得以改善、病情進一步好轉(zhuǎn)。

2 調(diào)氣機、和臟腑

肺部感染是老年AML常見并發(fā)癥，也是很多老年AML最初的疾病表現(xiàn)。同時由于老年AML患病狀態(tài)下免疫力更為低下，所以肺部感染往往程度嚴重，抗感染療效差，甚至感染不受控制而發(fā)展成為膿毒血癥，導(dǎo)致全身多臟器功能衰竭，成為老年患者死亡的最主要原因。同時，肺部感染的存在也是老年AML進行去甲基治療的最大障礙，感染狀態(tài)下的強行治療多數(shù)情況下只會導(dǎo)致更高的死亡率。“肺苦氣上逆”，筆者在臨床工作中體會到，此時如在中醫(yī)整體觀的指導(dǎo)下，辨證應(yīng)用中醫(yī)中藥可以很好地起到調(diào)暢氣機、調(diào)和臟腑的作用，從而有效改善老年AML患者肺部感染情況，減輕或解除“肺苦”，進而為后續(xù)去甲基化治療創(chuàng)造相對穩(wěn)定和良好的機體狀態(tài)。

病案舉例：患某，女性，84歲，來診時已明確診斷為AML?；颊咭蚩却⒏邿岵煌巳胱∧呈〖夅t(yī)院診療，診斷為“AML，高?！薄胺尾扛腥尽钡龋髟\醫(yī)生考慮到患者高齡及并發(fā)重癥肺炎，無條件進行化療或去甲基化治療，建議其轉(zhuǎn)至中醫(yī)院進行中藥調(diào)理及對癥支持治療。2018年3月17日來診時癥見：行動不利，由車床推入病房，膚黃如雞皮，遍布瘀點瘀斑，發(fā)熱不惡寒，咳喘胸滿，氣短氣促，腹脹實滿，大便難解、7 d未行，寐差食少，舌質(zhì)暗淡，苔黃厚膩，脈弦滑疾數(shù)。綜而診之，辨為“肺氣不宣、腑氣不通”之證，以麻杏石甘湯合大柴胡湯：炙麻黃15 g，桑白皮30 g，南杏仁15 g，瓜蔞皮30 g，薏苡仁15 g，生石膏30 g，炙甘草15 g，柴胡30 g，制大黃15 g，枳殼20 g，厚樸30 g，仙鶴草30 g，茜草15 g。共奏宣肺通腑、涼血瀉熱之功。用藥數(shù)劑后，患者發(fā)熱退，喘息平，腹?jié)M消，大便通，氣機得暢，臟腑和調(diào)，體能得復(fù)，病情轉(zhuǎn)危為安。其后患者亦順利接受去甲基化治療，病情得以控制。

3 交陰陽、安睡眠

焦慮失眠、臥睡不安甚至徹夜難眠是老年AML病時的另一常見病癥，也是造成老年患者體能進一步惡化、難以承受去甲基化治療的原因之一，此時安定類藥物也往往裨益甚微?！鹅`樞經(jīng)·口問》曰“衛(wèi)氣晝?nèi)招杏陉枺拱胄杏陉?，陰者主夜，夜者主臥”。又言“陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽氣盛，則寤矣”，可見睡眠是陰陽交感、離合的正常生理過程和現(xiàn)象。老年AML常伴寐差，或寐難易醒，或雖寐如醒，甚者徹夜難眠，其因有三：一是老年人年事已高，陽氣日漸虛衰，陰陽失和本身就易致“晝不精，夜不瞑”的現(xiàn)象，正如《靈樞經(jīng)·營衛(wèi)生會》曰“老者之氣血衰其肌肉枯，氣道澀，五臟之氣相搏，其營氣衰少而衛(wèi)氣內(nèi)伐，故晝不精，夜不眠”；二是病邪侵襲，進一步耗陰傷陽，陰陽不調(diào)，失于正常離合；三是患病之后，情志抑郁，表里、三焦氣機失于暢達，影響陰陽交合。可見陰陽失交是不寐的最根本病機，此時交和陰陽方可安穩(wěn)睡眠。

病案舉例：患某，男性，79歲，2018年9月8日由外院轉(zhuǎn)來時已明確診斷為“骨髓增生異常綜合征急性髓系白血病轉(zhuǎn)變”，來診時除白血病常見癥狀外，失眠尤為嚴重，雖因病弱體虛、終日臥床，但晝?nèi)杖朊邥r間不足2 h，夜間入睡尤為困難，每晚服用數(shù)片“舒樂安定”后，雖有短時睡意，但往往將睡旋醒，或雖目瞑而魂游，體能日漸衰弱，情志抑郁，意志消沉，痛苦不堪。觀其舌質(zhì)暗淡、苔微黃厚膩，診其脈弦滑略數(shù)，合而參之，慮其為陰陽失交、樞機失和之證，以半夏秫米湯合柴胡龍牡湯：法半夏30 g，薏苡仁30 g，龍膽草15 g，酸棗仁 30 g，石菖蒲 15 g，柴胡 10 g，太子參 15 g，生姜3片，紅棗3個，龍骨30 g，牡蠣15 g，枳殼15 g，炙甘草15 g。用藥3劑后入睡轉(zhuǎn)易，其后加減調(diào)治1周諸癥瘥，體能恢復(fù)，精神轉(zhuǎn)佳，經(jīng)評估后接受去甲基化治療，病情控制良好。

4 扶正氣、強體能

疲倦虛弱、重度乏力是老年AML的最常見癥狀，因年事已高，患病狀態(tài)下氣血陰陽更衰，則神失所養(yǎng)、筋失所柔，正如《靈樞經(jīng)》曰“六十歲，心氣始衰，若憂悲，血氣懈惰，故好臥；七十歲，脾氣虛，皮膚枯；八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤；九十歲，腎氣焦，四臟經(jīng)脈空虛；百歲，五臟皆虛，神氣皆去，形骸獨居而終矣”。臨床上重度乏力和老年患者血液指標的異常有關(guān)，但實際工作中也常見各指標明顯改善后，老年AML患者乏力癥狀并未隨之好轉(zhuǎn)，常見的輸血、營養(yǎng)支持治療效果也不明顯，所以筆者認為乏力應(yīng)是老年AML疾病的獨立的證候，應(yīng)有未明確的生理、病理機制，也是臨床上需要重點關(guān)注和解決的問題。老年AML難以糾正的乏力也成為美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能評分高、無法接受去甲基化治療的重要原因之一。

病案舉例：患某，男性，67歲，在外院明確診斷AML，來院前已行數(shù)次去甲基化治療，經(jīng)骨髓相關(guān)檢查原始細胞比例下降，血液學(xué)指標也較發(fā)病時改善，此次來院時本已到再次行去甲基化治療時間，但患者出現(xiàn)重度乏力，ECOG評分較高，無法繼續(xù)接受治療。2018年10月13日來診時癥見：面色萎黃，肌肉瘦削，眼陷窠中，乏力明顯，不能坐立，少氣懶言，大氣陷胸，語言低微，時時欲寐，納差食少，排便無力，舌質(zhì)暗淡、苔白黃微厚，脈沉細微數(shù)。合而參之，辨為中陽下陷、肝腎不足、脾虛濕阻之證，處方以補中益氣湯合左歸丸：黃芪60 g，黨參20 g，炒白術(shù)15 g，炙甘草15 g，當(dāng)歸10 g，陳皮6 g，升麻10 g，柴胡10 g，熟地黃 15 g，山藥 30 g，枸杞子15 g，山茱萸肉30 g，川牛膝15 g，炒菟絲子15 g，砂仁6 g。諸藥合用升陽補虛、健中化濕、強筋健骨。上藥加減遣方10余日，患者乏力日減、精神漸佳，半月后起居自理、行走自如，ECOG評分達標，其后順利完成地西他濱去甲基化治療。

5 討 論

隨著老齡社會的到來，老年AML發(fā)病率逐年增長，因老年患者具有特殊的生理、病理特點，其臨床治療策略的制定也有其特有的復(fù)雜性和特殊性。老年AML姑息治療可以避免治療相關(guān)死亡率，但是無法阻止病情的發(fā)展，生存時間較短，中位生存期僅約3個月。老年AML常伴有前驅(qū)血液病史或治療史[3]，多耐藥基因表達[4]，復(fù)雜、不良核型常見、預(yù)后良好基因少見[5]，理論上需要標準治療即強烈化療才能獲得更好的緩解和生存，瑞典相關(guān)研究結(jié)果[6]即支持這一觀點，但美國研究者[7]卻得出相反的結(jié)論，認為高強度治療緩解率低，中位生存時間小于6個月，8周死亡率卻高達30%，認為強烈化療不能使70歲以上的老年患者受益。目前去甲基化藥物已成為治療骨髓增生異常綜合征的一線治療用藥，而近年來，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、歐洲白血病網(wǎng)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會推薦對老年AML使用去甲基化藥物治療，包括阿扎胞苷與和地西他濱等，也有越來越多的臨床研究[8-9]證實去甲基化治療在老年AML中的療效、安全性及可耐受性，并能延長患者總生存期，提高緩解率，從而改善老年患者的預(yù)后。

可以說在目前國情下，去甲基化治療在老年AML的療效和安全性兩者之間達到了較佳的平衡，對于無法耐受常規(guī)化療或喪失移植機會的老年患者，去甲基化是一個良好的治療選擇。但即便如此，去甲基化藥物所產(chǎn)生的骨髓抑制不良反應(yīng)仍是老年AML臨床治療上一個難點，尤其是老年高齡、疾病預(yù)后差、ECOG評分不理想及有諸多基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥的患者去甲基化治療后相關(guān)毒副作用及死亡率更高，這也是造成很多老年AML患者喪失和拒絕接受去甲基化治療的重要原因。中醫(yī)藥干預(yù)在白血病圍化療期有重要的作用和地位，可減少化療毒副作用、提高臨床療效、逆轉(zhuǎn)白血病耐藥性，其作用的環(huán)節(jié)和節(jié)點是多層次、多方位的[10]。但如何真正讓中醫(yī)藥在老年AML的治療或中西醫(yī)結(jié)合治療中體現(xiàn)出令人信服的療效和優(yōu)勢，這一問題值得思考。對此，筆者認為應(yīng)當(dāng)謹守和發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治的優(yōu)勢，認真和具體分析患者時下所面臨的主要矛盾和治療難點。如在已明確去甲基化藥物能相對有效治療或控制AML疾病本身的情況下，如何能讓老年患者較差的生理和病理狀況得以改善從而有機會接受去甲基化治療，就是中醫(yī)中藥可以和應(yīng)敢于作為的環(huán)節(jié)。嚴重的失眠、乏力、厭食、便秘以及抗生素等藥物相關(guān)不良反應(yīng)是老年AML發(fā)病后常見病癥，嚴重地影響到患者的整體狀況，使得ECOG評分居高不下，無法進行去甲基化治療，而常用的安眠藥、胃腸動力藥、營養(yǎng)藥物、瀉下藥都不能有效或安全地治療上述病癥，或癥狀雖有一定程度緩解，但患者自我感覺并未改善轉(zhuǎn)好，而中醫(yī)中藥在上述病癥上有著傳統(tǒng)的療效優(yōu)勢，“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”“謹查陰陽所在而調(diào)之，以平為期”，通過辨證論治、遣方用藥多可取得相應(yīng)療效，從而讓患者能順利接受治療和克服治療的不良反應(yīng)。