主動(dòng)脈瓣二瓣化畸形合并主動(dòng)脈病變的研究進(jìn)展

孫境 綜述，鄭哲 審校

主動(dòng)脈瓣二瓣化畸形（BAV）是最常見的先天性心臟畸形，人群中的發(fā)病率在1%～2%[1]，男女發(fā)病比例在3:1，其引起的死亡及相關(guān)并發(fā)癥所造成的醫(yī)療負(fù)擔(dān)超過所有其他先天性心臟病的總和。雖然BAV導(dǎo)致的主動(dòng)脈瓣狹窄及關(guān)閉不全是最常見的心臟并發(fā)癥，但是與BAV相關(guān)的主動(dòng)脈病變?nèi)找嬉鹋R床醫(yī)生的注意，表現(xiàn)為從主動(dòng)脈根部至近端主動(dòng)脈弓的全程或部分?jǐn)U張[2]。本文旨在將近幾年BAV合并主動(dòng)脈病變在病變特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、治療指征方面的研究進(jìn)展做綜述。

1 BAV主動(dòng)脈病變特點(diǎn)

1.1 BAV分型

正常的主動(dòng)脈瓣由三個(gè)等大的半月型瓣葉組成，而BAV患者由于先天的瓣葉發(fā)育異常表現(xiàn)為兩個(gè)不等大的瓣葉[1]，根據(jù)發(fā)育不良的兩個(gè)瓣葉之間是否存在融合嵴及融合嵴的位置分為若干亞類。目前應(yīng)用最廣泛的是2007年的Sievers分型[3]。另外一種應(yīng)用較多的布魯塞爾分型是基于BAV瓣膜修復(fù)進(jìn)行的分型，根據(jù)BAV兩個(gè)發(fā)育正常的交界角度進(jìn)行分型[4]：A型為交界角度160°～180°，B型為140°～159°，C型為120°～139°。兩種分型各有側(cè)重點(diǎn)，Sievers分型側(cè)重于解剖分類，布魯塞爾分型側(cè)重于交界角度及功能分型。

1.2 BAV主動(dòng)脈病變分型

BAV主動(dòng)脈病變的分型類型較多。2006年Della Corte等[5]首次對BAV主動(dòng)脈病變進(jìn)行分類，試圖找出其中的特點(diǎn)，最終他發(fā)現(xiàn)BAV主動(dòng)脈病變多種多樣，但根據(jù)擴(kuò)張位置可大體上分為升主動(dòng)脈中部擴(kuò)張型與主動(dòng)脈根部擴(kuò)張型。2008年，Schaefer等[6]根據(jù)主動(dòng)脈竇部直徑、竇管交界直徑及升主動(dòng)脈直徑將BAV主動(dòng)脈分為三型：N型，正常型；A型，升主動(dòng)脈擴(kuò)張型；E型，竇管交界消失型，文章同時(shí)發(fā)現(xiàn)Sievers分型的左右融合型合并N型較多見。2008年，F(xiàn)azel等[7]根據(jù)近端升主動(dòng)脈擴(kuò)張位置的不同分為四型：Ⅰ型，主動(dòng)脈根部擴(kuò)張；Ⅱ型，升主動(dòng)脈擴(kuò)張；Ⅲ型，升主動(dòng)脈擴(kuò)張及主動(dòng)脈橫弓擴(kuò)張；Ⅳ型，主動(dòng)脈根部、升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈橫弓部均擴(kuò)張。并且主動(dòng)脈病變分型與瓣膜病變分型之間沒有發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性。綜合既往報(bào)道的BAV主動(dòng)脈病變分型系統(tǒng)，目前比較公認(rèn)的主動(dòng)脈病變形態(tài)主要分為三型[2]：1型，升主動(dòng)脈擴(kuò)張型（大彎側(cè)為主），合并不同程度的主動(dòng)脈根部擴(kuò)張；2型，僅升主動(dòng)脈擴(kuò)張，不合并主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，可以合并不同程度的近端主動(dòng)脈弓擴(kuò)張；3型，主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，也稱為根部型。其中 1型最常見，多出現(xiàn)在50歲以上老年人，合并主動(dòng)脈瓣狹窄及BAV左右融合型，2型多出現(xiàn)在BAV右無融合型患者中，3型少見，多出現(xiàn)在40歲以下年輕男性患者中，常合并主動(dòng)脈瓣反流，病因多與遺傳相關(guān)。

雖然過去20年間針對BAV主動(dòng)病變的分類及病因進(jìn)行了大量的研究，提出了許多不同的分型，但是目前仍然沒有一種確定統(tǒng)一的分類方案覆蓋所有患者，這也在一定程度上說明BAV主動(dòng)脈病變的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性。

2 BAV主動(dòng)脈病變發(fā)病機(jī)制

2.1 BAV主動(dòng)脈病變的組織病理學(xué)改變

大約一半外科手術(shù)切除的BAV主動(dòng)脈病變患者主動(dòng)脈壁表現(xiàn)為中層的過早退化，類似于馬凡綜合征患者的主動(dòng)脈壁病理改變，過去稱為中層囊性壞死。細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在保持主動(dòng)脈壁的結(jié)構(gòu)完整性方面具有重要的作用，而BAV主動(dòng)脈病變患者表現(xiàn)為彈力纖維及膠原纖維等ECM的降解、平滑肌細(xì)胞（SMC）的丟失[2]。在這個(gè)病理過程中金屬基質(zhì)蛋白酶（MMP）及其組織因子抑制物（TIMP） 的平衡失調(diào)發(fā)揮重要作用[2,8]。

MMP是一個(gè)鋅依賴性的蛋白酶大家族，在心血管疾病、肌肉骨骼疾病、炎癥反應(yīng)及癌癥中發(fā)揮重要作用。目前有大量的研究顯示在BAV主動(dòng)脈病變中MMP的活性增加導(dǎo)致ECM降解，這其中以MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-12及MMP-14報(bào)道較多。Rabkin[9]在2014年通過Meta分析發(fā)現(xiàn)MMP-9在胸主動(dòng)脈瘤患者中表達(dá)顯著增高，而在BAV與主動(dòng)脈瓣三瓣（TAV）對比時(shí)發(fā)現(xiàn)MMP-9在兩者中的表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相反MMP-2在BAV主動(dòng)脈病變患者中表達(dá)顯著增高，而其他的一些研究得出相反的結(jié)果[10]。得出這些有爭議的結(jié)果可能有兩方面的原因：第一，測定MMP的組織主要分為兩類，一類為動(dòng)脈壁組織，一類為血液，又稱為循環(huán)標(biāo)志物，組織來源不同可能造成結(jié)果差異；第二，BAV主動(dòng)脈病變的異質(zhì)性，不同類型的主動(dòng)脈病變的機(jī)制不同，可能導(dǎo)致MMP表達(dá)的不同[11]。TIMP作為MMP活性最重要的調(diào)節(jié)因子，在BAV主動(dòng)脈病變中也發(fā)揮重要作用。目前文獻(xiàn)研究顯示TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4表達(dá)增高與BAV主動(dòng)脈病變相關(guān)[12]。

MMP與TIMP之間比例失衡導(dǎo)致主動(dòng)脈壁彈性纖維降解，平滑肌細(xì)胞丟失，并最終導(dǎo)致動(dòng)脈瘤的形成，這一理論基本得到大家的認(rèn)可[2]。Mohamed等[12]將MMP及TIMP的檢測進(jìn)一步細(xì)化，發(fā)現(xiàn)二者的比例在BAV主動(dòng)脈病變大彎側(cè)與小彎側(cè)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ikonomidis等[13]對比不同融合類型BAV之間主動(dòng)脈組織MMP與TIMP的表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)左右融合型與右無融合型及左無融合型相比更容易出現(xiàn)動(dòng)脈壁纖維組織的降解。具體是什么原因?qū)е翨AV主動(dòng)脈病變表現(xiàn)出這樣的組織病理學(xué)改變，目前爭議很大，主要的理論集中在基因?qū)W說、表觀遺傳學(xué)說及血流動(dòng)力學(xué)說。

2.2 BAV主動(dòng)脈病變的基因遺傳機(jī)制

2.2.1 BAV主動(dòng)脈病變的基因?qū)W說

BAV被認(rèn)為是一種遺傳性疾病，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的與BAV相關(guān)的基因包括：NOTCH1、MATA2A、TGFBR2、MATR3、SMAD6、GATA5等[14-16]，目前在GeneCards網(wǎng)站（www.genecards.com）上查詢BAV相關(guān)基因已經(jīng)達(dá)到453條。能夠說明BAV遺傳特性的基于家系的突變基因研究顯示BAV在家系中的遺傳度能達(dá)到89%。雖然升主動(dòng)脈與半月瓣具有共同的胚胎學(xué)起源，均來自心臟神經(jīng)嵴細(xì)胞及第二生心區(qū)，但是其在基因遺傳方面與BAV似乎不具有同源性，目前僅有少數(shù)的研究發(fā)現(xiàn)與BAV主動(dòng)脈病變相關(guān)的突變基因：NOTCH1、SMAD6、FBN1、MYH11等[17]。目前在GeneCards網(wǎng)站上查詢BAV主動(dòng)脈病變相關(guān)基因僅有21條。Gould等[18]在2019年通過研究兩個(gè)BAV主動(dòng)脈病變的家系，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞中ROBO4基因突變或著表達(dá)沉默導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能受損及內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EnMT）。這些發(fā)現(xiàn)說明基因?qū)W說在BAV主動(dòng)脈病變的發(fā)病機(jī)制中尚存在一定的地位，但是基因突變導(dǎo)致的病變僅能解釋很少部分的BAV主動(dòng)脈病變，大多出現(xiàn)在具有先證者的家系，對于大部分散發(fā)病例無法用基因突變來解釋。

2.2.2 BAV主動(dòng)脈病變的表觀遺傳學(xué)說

表觀遺傳是指DNA序列不發(fā)生變化但基因表達(dá)卻發(fā)生了可遺傳的改變，這是近年來研究較多的方向，主要集中在DNA甲基化及非編碼RNA兩方面。Pan等[19]在2017年通過分析21例升主動(dòng)脈壁組織的DNA甲基化，發(fā)現(xiàn)在主動(dòng)脈夾層及BAV患者主動(dòng)脈壁均出現(xiàn)非CpG位點(diǎn)的DNA甲基化缺失，而在CpG位點(diǎn)，BAV患者表現(xiàn)為EZH2靶點(diǎn)的高甲基化。非編碼RNA包括微小RNA（miRNA，簡稱miR）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、小核RNA（snRNA）等，這其中miRNA與主動(dòng)脈瘤及主動(dòng)脈夾層密切相關(guān)，既往文獻(xiàn)報(bào)道的有miR-21、miR-26、miR-29及miR-143/145等。Boon等[20]在2011年發(fā)現(xiàn)miR-29b在BAV主動(dòng)脈病變患者表達(dá)明顯增加。Ikonomidis等[10]在2013年發(fā)現(xiàn)miR-1和miR-21在BAV與TAV患者的主動(dòng)脈壁組織中表達(dá)明顯不同，但是血漿中的濃度無明顯差異。Wu等[21]在2016年發(fā)現(xiàn)針對同一患者不同擴(kuò)張程度的主動(dòng)脈壁進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)miR-17相關(guān)的miRNA在BAV主動(dòng)脈病變發(fā)生中扮演重要角色，并且進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)在輕度擴(kuò)張的主動(dòng)脈壁（動(dòng)脈瘤形成的早期）中，miR-17表達(dá)上調(diào)，抑制 TIMP-1和TIMP-2的表達(dá)，增加了MMP-2的活性，進(jìn)而促進(jìn)ECM降解、動(dòng)脈瘤形成。Martínez-Micaelo等[22]在2017年研究循環(huán)中的miRNA發(fā)現(xiàn)miR-718高表達(dá)與BAV主動(dòng)脈病變明顯相關(guān)。后續(xù)的多個(gè)研究均將重點(diǎn)放在的循環(huán)miRNA上[23]。

2.3 BAV主動(dòng)脈病變的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制

BAV主動(dòng)脈病變的血流動(dòng)力學(xué)機(jī)制是一個(gè)古老而新穎的學(xué)說，因?yàn)樵诨蜓芯恐?，大家就發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈瓣狹窄的患者容易在狹窄后出現(xiàn)主動(dòng)脈的擴(kuò)張，稱為“狹窄后擴(kuò)張”。該理論發(fā)展停滯不前的主要原因是缺少一種有效、可靠的影像學(xué)手段來評(píng)估大動(dòng)脈的血流，20世紀(jì)末21世紀(jì)初4D Flow MRI的發(fā)展促進(jìn)了BAV主動(dòng)脈病變血流動(dòng)力學(xué)的發(fā)展與完善。4D Flow MRI可以準(zhǔn)確測量掃描范圍內(nèi)各位置血流的方向、速度、剪切力等重要參數(shù)。其在速度分析的準(zhǔn)確性上明顯優(yōu)于相位對比MRI，與多普勒檢測結(jié)果無明顯差異。

主動(dòng)脈內(nèi)的血流狀態(tài)紊亂導(dǎo)致不同區(qū)域的血管壁所受的壁剪切力（WSS）不同，促進(jìn)血管壁的惡性重構(gòu)進(jìn)而出現(xiàn)動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張，這是BAV主動(dòng)脈病變的血流動(dòng)力學(xué)理論基礎(chǔ)。近幾年，在4D Flow MRI的幫助下，研究者們從不同的角度對該機(jī)制進(jìn)行了大量的研究。Manka等[24]在2014年通過可視化的血流分析，模擬主動(dòng)脈內(nèi)的血流速度、方向及血流狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)BAV患者主動(dòng)脈內(nèi)的血流呈颶風(fēng)樣改變。Mahadevia等[25]在2014年發(fā)現(xiàn)BAV的瓣膜融合方式改變主動(dòng)脈內(nèi)的血流方式、WSS進(jìn)而影響主動(dòng)脈病變的分型。BAV左右融合型在竇管交界水平高WSS主要集中在主動(dòng)脈的右側(cè)區(qū)域，而右無融合型主要集中在主動(dòng)脈的后側(cè)區(qū)域，在升主動(dòng)脈中段及近端主動(dòng)脈弓水平，右無融合型在各個(gè)方向均承受更高的WSS，因此，右無融合型容易出現(xiàn)升主動(dòng)脈及近端主動(dòng)脈弓的彌漫性擴(kuò)張。另外他們還發(fā)現(xiàn)了一種新的血流動(dòng)力學(xué)量化指標(biāo)-血流移位，其在不同BAV主動(dòng)脈病變分型中的敏感度最高。Guzzardi等[26]在2015年將血流動(dòng)力學(xué)改變與組織學(xué)改變相聯(lián)系，術(shù)前通過4D Flow評(píng)估高WSS區(qū)域位置，術(shù)中留取相應(yīng)位置動(dòng)脈壁標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)高WSS區(qū)域ECM失調(diào)，表現(xiàn)為彈力纖維降解，MMP-1、MMP-2及MMP-3表達(dá)上調(diào)，這提示血流動(dòng)力學(xué)改變可能介導(dǎo)BAV主動(dòng)脈病變的形成。雖然在4D Flow MRI的幫助下，血流動(dòng)力學(xué)理論從定性研究轉(zhuǎn)變?yōu)槎垦芯?，結(jié)果更具有說服力，但是目前也有許多尚不能滿意解釋的問題：BAV瓣膜功能正常的患者也容易主動(dòng)脈病變，即使BAV瓣膜病變很重的患者也不出現(xiàn)主動(dòng)脈病變，TAV瓣膜病合并主動(dòng)脈病變患者少等等。

目前對于何種機(jī)制導(dǎo)致BAV主動(dòng)脈病變還沒有定論，或許幾種機(jī)制都或多或少發(fā)揮作用。

3 BAV主動(dòng)脈病變的外科干預(yù)指征

所有的基礎(chǔ)與臨床研究均為了回答一個(gè)問題，即BAV主動(dòng)脈病變的患者何時(shí)是最佳的外科干預(yù)時(shí)機(jī)？因?yàn)橹鲃?dòng)脈的擴(kuò)張容易出現(xiàn)主動(dòng)脈瘤破裂或主動(dòng)脈夾層，這些主動(dòng)脈事件的發(fā)生往往是致命的，所以找到一個(gè)明確的干預(yù)指征非常重要，但是臨床上很難判斷出這么一個(gè)最佳的干預(yù)時(shí)機(jī)，目前主要有兩種觀點(diǎn)：積極外科干預(yù)與密切隨訪觀察。近20年來兩種觀點(diǎn)的力量此消彼長，爭論不斷，這在指南上的反映尤為明顯。從1998年至2017年，共有11部國際指南對BAV主動(dòng)脈病變的外科干預(yù)指征做出過推薦。主動(dòng)脈直徑的切除閾值從1998年的的55 mm降至2010年的40～45 mm，2014年及2017年的美國的瓣膜疾病治療指南再次將該閾值提高至55 mm。為了全面說明BAV主動(dòng)脈病變相關(guān)的爭議，美國胸外科學(xué)會(huì)（AATS）在2018年聯(lián)合全世界的該領(lǐng)域?qū)＜野l(fā)布了專門針對BAV主動(dòng)脈病變的專家共識(shí)[27]。共識(shí)中推薦對于沒有相關(guān)危險(xiǎn)因素（例如：主動(dòng)脈根部型、合并主動(dòng)脈瓣反流、不能控制的高血壓、主動(dòng)脈夾層或猝死的家族史、合并主動(dòng)脈縮窄、主動(dòng)脈直徑增長大于3 mm/年等）的BAV主動(dòng)脈病變患者的切除指征為55 mm（I/B），對于合并危險(xiǎn)因素的切除指征為50 mm（Ⅱa/B），對于低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)患者及有經(jīng)驗(yàn)的心臟中心，動(dòng)脈瘤的切除指征也可以為50 mm（Ⅱb/C），而對于同期心臟手術(shù)的患者，如果BAV主動(dòng)脈病變的直徑達(dá)到45 mm也應(yīng)該同期切除（Ⅱa/B）。該共識(shí)是目前世界范圍內(nèi)各主要心臟中心普遍采用的標(biāo)準(zhǔn)，但是在歐洲的一些心臟中心，對于同期心臟手術(shù)的患者，BAV主動(dòng)脈病變的干預(yù)更積極，將標(biāo)準(zhǔn)定為43 mm[28]。目前這些干預(yù)指征的制定依據(jù)均為回顧性研究，證據(jù)級(jí)別較低，未來需要更高級(jí)別的證據(jù)為指南的制定提供支持。

4 總結(jié)

BAV合并主動(dòng)脈病變是一個(gè)普遍存在的臨床問題，對于它的基礎(chǔ)與臨床研究充滿了困難與挑戰(zhàn)，目前無論在發(fā)病機(jī)制、病理分型及干預(yù)時(shí)機(jī)等方面均存在巨大的爭議。未來的研究方向是進(jìn)行不同亞型之間的分組研究，這樣可能會(huì)得到一致的研究結(jié)果。另外一個(gè)急需解決的臨床問題是如何對BAV主動(dòng)脈病變患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，這可能需要從細(xì)化的臨床分型、發(fā)病機(jī)制、影像學(xué)檢查、血液學(xué)檢查等多方面綜合考慮。