肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療原則與進(jìn)展

羅勤，柳志紅

肺動(dòng)脈高壓是指肺動(dòng)脈壓力超過一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)異常狀態(tài)，導(dǎo)致右心負(fù)荷增大和右心功能不全，從而引起一系列臨床表現(xiàn)。其血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在海平面，靜息狀態(tài)下，經(jīng)右心導(dǎo)管測(cè)定平均肺動(dòng)脈壓≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，肺動(dòng)脈高壓是一種血流動(dòng)力學(xué)異常狀態(tài)，本身并非一種獨(dú)立的疾病，而是包括多種臨床情況。肺動(dòng)脈高壓既可來源于肺血管自身的病變，也可繼發(fā)于其他心、肺或系統(tǒng)性疾病等[1]。

1998年WHO在法國Evian召開的第二屆肺動(dòng)脈高壓國際研討會(huì)上，首次制定了肺動(dòng)脈高壓臨床分類標(biāo)準(zhǔn)。此后，在第三屆至第六屆肺動(dòng)脈高壓國際研討會(huì)，依據(jù)循證證據(jù)對(duì)分類標(biāo)準(zhǔn)不斷進(jìn)行了修訂。目前，肺動(dòng)脈高壓仍分為五大類，其中第一大類動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）被認(rèn)為是惡性進(jìn)展性疾病，晚期患者預(yù)后極差。據(jù)法國一項(xiàng)研究顯示，入住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的危重PAH患者病死率高達(dá)41%[2]，臨床上較為棘手。降低肺動(dòng)脈壓力的靶向藥物主要推薦用于此類患者。

PAH的治療絕非簡單的處方靶向藥物，而是一個(gè)包括PAH患者病情嚴(yán)重程度評(píng)估、急性肺血管反應(yīng)性評(píng)價(jià)、一般措施、支持治療、PAH特異性治療、療效評(píng)價(jià)及介入和外科治療的復(fù)雜過程。隨著對(duì)PAH發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)研究的進(jìn)展，前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑等靶向藥物的臨床應(yīng)用，使PAH患者預(yù)后較20年前有了極大改善。

1 動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)分層

對(duì)PAH患者準(zhǔn)確的危險(xiǎn)分層有助于監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展、指導(dǎo)用藥，以及確定轉(zhuǎn)診和評(píng)估肺移植時(shí)機(jī)[3]。目前，臨床實(shí)踐中使用最廣泛的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具是2015歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)（ESC/ERS）肺動(dòng)脈高壓指南中推薦的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表[4]。

由于臨床上尚無任何單一指標(biāo)能夠提供全面的診斷和預(yù)后信息，因此，ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓指南建議聯(lián)合應(yīng)用多項(xiàng)指標(biāo)，依據(jù)估算的1年死亡風(fēng)險(xiǎn)將肺動(dòng)脈高壓患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層（表1），低危、中危、高危患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別為＜5%、5%～10%、＞10%。美國REVEAL隊(duì)列研究通過對(duì)患者進(jìn)行隨訪分析，計(jì)算得出REVEAL肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。這一評(píng)分計(jì)算的風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)范圍從0分（最低風(fēng)險(xiǎn)）～22分（最高風(fēng)險(xiǎn)），對(duì)于患者診斷后1年的生存率有較好的預(yù)測(cè)效果，而連續(xù)多次評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，也對(duì)患者的長期生存有預(yù)測(cè)作用[5-6]。REVEAL肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分包括病因、一般情況、心功能分級(jí)、生命體征、6分鐘步行距離、B 型利鈉肽（BNP）水平、心包積液、肺功能、平均肺動(dòng)脈壓、肺血管阻力等方面的評(píng)價(jià)。

表1 2015歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲呼吸病學(xué)會(huì)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)分層

進(jìn)行危險(xiǎn)分層的意義最主要是依據(jù)患者基線病情嚴(yán)重程度、1年的死亡風(fēng)險(xiǎn)以及治療過程中每次隨訪所進(jìn)行的連續(xù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更精準(zhǔn)地制定治療策略，使患者長期維持在低危狀態(tài)。由于原風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在一定局限性，如數(shù)據(jù)來自回顧性和前瞻性觀察登記研究；在所有已發(fā)布的注冊(cè)研究中數(shù)據(jù)收集沒有標(biāo)準(zhǔn)化；大量數(shù)據(jù)缺失，患者失訪；其他重要的影響因素，如超聲心動(dòng)圖等影像學(xué)檢查和心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)未系統(tǒng)收集；中?；颊呤亲畲蟮娜后w。鑒于此，在法國尼斯舉辦的2018年第六屆世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)上建議更新危險(xiǎn)分層，在原基礎(chǔ)上，根據(jù)基線和隨訪中得到的六參數(shù)提出了一種簡化的四項(xiàng)六參數(shù)危險(xiǎn)分層法（表2），并給出了低危、中危、高危的定義[7-10]。這種簡化的危險(xiǎn)分層的目的是將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與治療無縫鏈接。

表2 第六屆世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)簡化的肺動(dòng)脈高壓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2 肺動(dòng)脈高壓靶向藥物治療策略

根據(jù)近年新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指南強(qiáng)烈推薦所有PAH患者都應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的肺動(dòng)脈高壓診療中心盡早明確診斷，并根據(jù)危險(xiǎn)分層制定一套完整的治療策略（表3、圖1）。對(duì)WHO功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者，建議起始單藥治療或聯(lián)合口服藥物治療，而越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示PAH初始治療聯(lián)合應(yīng)用靶向藥物較單藥治療更具優(yōu)勢(shì)。對(duì)高?；颊呋虿∏閻夯墓δ堍蠹?jí)患者，或?qū)χ委煼磻?yīng)不佳的患者建議腸外給予前列環(huán)素類藥物，若治療效果不佳，可考慮序貫雙聯(lián)或三聯(lián)治療。目前，作為Ⅰ級(jí)推薦的序貫治療方案有：西地那非+馬昔滕坦、波生坦+利奧西呱片，內(nèi)皮素受體阻滯劑或5 型磷酸二酯酶抑制劑+Selexipag、依前列醇加西地那非。

表3 依據(jù)PAH嚴(yán)重程度確定治療策略的推薦

圖1 2018第六屆世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓治療流程

2015年發(fā)表的AMBITION研究[11]入選年齡18～75歲，體重至少40 kg，WHO功能Ⅱ或Ⅲ級(jí)，WHO分類中第一大類的PAH患者。其中第一大類包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、可遺傳性肺動(dòng)脈高壓，結(jié)締組織病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、藥物或毒物相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓、人類免疫缺陷病毒（HIV）相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓（病情穩(wěn)定），或先天性心臟缺陷矯正術(shù)后肺動(dòng)脈高壓。結(jié)果顯示，初始聯(lián)合治療組（安立生坦10 mg qd +他達(dá)拉非 40 mg qd）與單藥治療組（安立生坦10 mg qd或他達(dá)拉非40 mg qd）相比較，首次發(fā)生全因死亡或因PAH病情惡化或未達(dá)到長期治療目標(biāo)而住院的事件發(fā)生率明顯下降。在治療24周時(shí)，初始聯(lián)合治療可更大幅度降低N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，更多提升6分鐘步行距離以及更多患者獲得滿意治療反應(yīng)。在安全性方面，初始聯(lián)合治療組不良事件發(fā)生率高于單藥治療組，外周浮腫、頭痛、鼻塞和貧血等不良反應(yīng)可被絕大多數(shù)患者耐受。該研究首次證實(shí)WHO功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)的PAH患者盡早接受聯(lián)合治療獲益可更多，為早期強(qiáng)化PAH藥物治療策略提供了強(qiáng)有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

鑒于此，2018世界肺動(dòng)脈高壓大會(huì)建議對(duì)急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陰性的中危、低?；颊呓o予初始口服聯(lián)合治療（內(nèi)皮素受體拮抗劑+5型磷酸二酯酶抑制劑）。而初始口服聯(lián)合治療的療效與安全性之比尚不清楚的某些特殊情況的PAH患者建議起始單藥治療。起始單藥治療的適宜患者包括：（1）特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、遺傳性肺動(dòng)脈高壓、疾病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓患者，若急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)陽性，應(yīng)接受最大耐受劑量的鈣拮抗劑治療，使患者臨床癥狀，運(yùn)動(dòng)耐量，肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力（PVR）達(dá)到并維持在接近正常；（2）長期接受單藥治療（＞5～10年），癥狀穩(wěn)定處于低危狀態(tài)的患者；（3）年齡＞75歲，存在射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭的多個(gè)危險(xiǎn)因素（高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)、肥胖）；（4）懷疑或者高度可能是肺靜脈閉塞癥/肺毛細(xì)血管瘤（PVOD/PCH）的患者[12]；（5）HIV或門脈高壓或者未矯正的先天性心臟病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓（由于上述患者未被納入起始聯(lián)合的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）；（6）輕癥PAH患者（即WHO功能Ⅰ級(jí)、PVR＜4 WU、平均肺動(dòng)脈壓＜30 mmHg、超聲心動(dòng)圖示右心室功能正常）；（7）聯(lián)合治療無法獲得或有禁忌證者（如嚴(yán)重肝臟疾?。?/p>

總之，臨床醫(yī)師在初次接診和每次隨訪PAH患者時(shí)均應(yīng)根據(jù)患者基線及隨訪指標(biāo)準(zhǔn)確進(jìn)行危險(xiǎn)分層，將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與治療無縫鏈接，采取積極措施以使其達(dá)到并維持在低危狀態(tài)。中低危患者早期口服聯(lián)合治療預(yù)后更佳?！胺€(wěn)定中?！钡幕颊咚劳鲲L(fēng)險(xiǎn)高，因此穩(wěn)定不代表好，除非穩(wěn)定在低危狀態(tài)。重癥患者單純口服藥物聯(lián)合治療通常不足以將患者改善至低危狀態(tài)，早期腸外給藥治療更容易使患者穩(wěn)定、達(dá)標(biāo)。