膳食與女性生育力關(guān)系的研究進(jìn)展

邱潔，趙梅，丁佩佩，王婕妤，涂友慧

女性生育力是由卵巢產(chǎn)生優(yōu)質(zhì)的卵母細(xì)胞，在輸卵管壺腹部與男性精子受精后，成功種植在子宮內(nèi)膜并孕育胎兒的能力，其影響因素包括：年齡、環(huán)境、病理、社會(huì)心理、生活方式、飲食習(xí)慣等。膳食中的成分可通過神經(jīng)內(nèi)分泌通路和改變生殖激素的代謝，在下丘腦-垂體-性腺軸水平影響著人類的生殖健康，不均衡膳食導(dǎo)致的營養(yǎng)過剩、營養(yǎng)不足都會(huì)造成生殖功能的紊亂[1-2]。因此通過改變不良膳食習(xí)慣，去除不良因素對(duì)女性生育力的影響，在臨床和公共衛(wèi)生學(xué)方面都具有重要的意義。本研究旨在總結(jié)日常攝入的膳食成分和生育力的流行病學(xué)文獻(xiàn)，探討各種膳食成分對(duì)女性生育力的影響，為指導(dǎo)育齡期女性健康膳食的選擇提供科學(xué)實(shí)用的理論依據(jù)，以保持健康生育狀態(tài)，提升生育力。

1 維生素與女性生育力的關(guān)系

維生素是生物體所需要的微量營養(yǎng)成分，一般無法由生物體自行合成，需要通過飲食等手段獲取，維生素分為脂溶性和水溶性維生素，其對(duì)生育力的影響各不相同。

1.1 B族維生素 葉酸是B族維生素，參與DNA的合成，在配子形成、受精及妊娠過程中發(fā)揮重要作用。在胚胎的早期發(fā)育過程中，DNA快速分裂，但細(xì)胞內(nèi)沒有足夠的胸腺嘧啶脫氧核糖核苷（胸苷）為其提供原材料，因此需要細(xì)胞利用葉酸提供甲基。葉酸缺乏導(dǎo)致胸苷合成不足，DNA不能正常復(fù)制，破壞了胚胎發(fā)育潛力和著床能力，最終使得胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)孕前接受多種維生素補(bǔ)充劑（含有800μg/d葉酸）的試驗(yàn)組女性臨床妊娠率為71.3%，而接受安慰劑樣微量元素補(bǔ)充劑的對(duì)照組女性妊娠率為67.9%，兩者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[3]。另外，有研究表明葉酸缺乏可直接引起患者體內(nèi)同型半胱氨酸水平升高，而同型半胱氨酸通路是營養(yǎng)攝入和生殖結(jié)果的中間機(jī)制，這種代謝紊亂直接損害生育力，表現(xiàn)為性激素分泌及卵泡、胚胎的發(fā)育異常[4-5]。高水平的活性氧易使卵母細(xì)胞周圍的微環(huán)境破壞，導(dǎo)致受精率及胚胎質(zhì)量明顯降低，葉酸具有抗氧化作用，能夠?qū)馆^高活性氧濃度，促進(jìn)卵母細(xì)胞的進(jìn)一步成熟。波蘭一項(xiàng)對(duì)不孕癥女性的研究表明，體外受精-胚胎移植治療（IVF-ET）前補(bǔ)充葉酸的女性患者卵母細(xì)胞質(zhì)量更好，且成熟度較高[6]。一項(xiàng)接受IVF-ET治療的女性葉酸攝入量的橫斷面調(diào)查也顯示，普遍遵守孕前葉酸補(bǔ)充劑使用指南者，葉酸或B12缺乏的現(xiàn)象罕見；服用葉酸劑量＞800 μg/d的女性與＜400 μg/d者相比，活產(chǎn)率高出20%[7-8]。

1.2 維生素D 維生素D是人體必需的脂溶性類固醇激素，其不僅調(diào)控鈣磷代謝，在細(xì)胞分化、凋亡、炎癥、胰島素抵抗等多種生理過程中也發(fā)揮重要作用。女性生殖系統(tǒng)分布有大量維生素D受體，參與類固醇生成，與妊娠、卵巢儲(chǔ)備功能、多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）等相關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)接受IVF-ET治療不孕癥女性血清維生素D和生育力的研究顯示，與維生素D缺乏的女性相比，正常女性的臨床妊娠率可高出近4倍[1]。抗穆勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）是反映卵巢儲(chǔ)備功能的重要指標(biāo)，由女性早期發(fā)育的卵泡內(nèi)顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，出生后即開始分泌，主要生物學(xué)功能是抑制早期卵泡發(fā)育，血清AMH水平與竇狀卵泡數(shù)目相關(guān)隨著年齡增加而逐漸降低[9]。CHABRA等[10]發(fā)現(xiàn)AMH的啟動(dòng)子受維生素D調(diào)控，由此推斷體內(nèi)維生素D水平可影響AMH的水平。JIANG等[11]研究顯示，血清AMH水平隨季節(jié)性波動(dòng)幅度高達(dá)18%，因冬季日照時(shí)間及強(qiáng)度較夏季減弱，人體皮膚7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射光解，轉(zhuǎn)化為有生物活性的維生素D3能力降低，由此推斷女性AMH水平與其體內(nèi)25羥基維生素D〔25-（OH）-D〕的變化程度相關(guān)。新西蘭社區(qū)招募的年輕女性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，干預(yù)組予以每周5萬國際單位的維生素D補(bǔ)充，3個(gè)月后測定血清維生素D、AMH水平，結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素D可維持血液中AMH水平，從而改善卵巢儲(chǔ)備功能[12-13]。同樣，施曉春等[14]對(duì)絕經(jīng)前月經(jīng)周期規(guī)律的女性研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D和AMH水平呈負(fù)相關(guān)，提示維生素D缺乏可能與高齡生育女性（≥35歲）的卵巢儲(chǔ)備功能降低相關(guān)。PCOS是較常見的導(dǎo)致不孕癥的生殖內(nèi)分泌疾病，在育齡期女性中發(fā)生率約為18%，此類患者常伴有維生素D缺乏[15]。此外，維生素D刺激卵巢甾體發(fā)育，促進(jìn)卵泡成熟，調(diào)節(jié)同源盒基因家族A10（HOXA10）表達(dá)，提示維生素D缺乏可能與PCOS的發(fā)病相關(guān)[16]。廖鑫等[17]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D有利于提高PCOS患者對(duì)胰島素的敏感性，降低血清中三酰甘油的水平、減緩PCOS患者臨床癥狀。

1.3 維生素E和維生素C 維生素E屬于脂溶性抗氧化劑，存在于生物膜和脂蛋白上，同超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物共同構(gòu)成體內(nèi)重要的抗氧化系統(tǒng)。維生素E作為脂溶性抗氧化劑和自由基清除劑，主要對(duì)抗生物膜過氧化時(shí)產(chǎn)生的自由基，保護(hù)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，保護(hù)細(xì)胞內(nèi)的核酸免受自由基的破壞。維生素E具有強(qiáng)大的抗氧化作用且與其劑量、體內(nèi)不飽和脂肪酸含量、促化因子（如活性氧、鐵等劑量）相關(guān)。在生殖健康方面，由于生殖細(xì)胞膜富含多聚不飽和脂肪酸，對(duì)氧化應(yīng)激較敏感，抗氧化能力較弱，而過多的活性氧直接通過氧化作用損傷生殖細(xì)胞，維生素E能夠利用其生理功能保護(hù)生殖細(xì)胞抵抗自由基的侵害[18]。維生素E因其能刺激垂體前葉促性腺激素分泌細(xì)胞功能亢進(jìn)，改善女性的卵巢功能，而被廣泛用于習(xí)慣性流產(chǎn)、不孕癥、性營養(yǎng)不良癥及延緩生殖系統(tǒng)萎縮和退化的治療[19]，正因其與生育功能關(guān)系密切，也被稱為生育酚。而維生素C是血漿中最有效的水溶性強(qiáng)抗氧化劑，但不能在體內(nèi)合成和儲(chǔ)存，需要通過膳食或其他方式外源性補(bǔ)充。維生素C是供氫體，通過可逆的脫氫反應(yīng)使已被氧化的維生素E恢復(fù)成還原型，起到間接抗氧化作用。維生素C的抗氧化性并非伴隨含量的升高而增強(qiáng)，在高劑量條件下維生素C反而為促氧化作用。劉國安等[20]研究發(fā)現(xiàn)，水溶性維生素C與脂溶性維生素E聯(lián)合作用能有效清除OH-和O2-，抗氧化效果表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，其濃度和清除率之間存在量-效關(guān)系。一項(xiàng)瑞典針對(duì)女性的隊(duì)列研究顯示，維生素E、維生素C的膳食攝入量和血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）及白介素6（IL-6）濃度呈負(fù)相關(guān)?？梢娫谏攀持性黾泳S生素E、維生素C的攝入量有可能降低血液中的CRP水平，而改善臨床炎性狀態(tài)，保證生殖健康[21]。

2 脂類與女性生育力的關(guān)系

脂類在脂肪酶的作用下可分解產(chǎn)生甘油和脂肪酸（FAs），F(xiàn)As包括飽和脂肪酸（SFAs）、單不飽和脂肪酸（MUFAs）和多不飽和脂肪酸（PUFAs），常見的SFAs有棕櫚酸、硬脂酸；MUFAs有油酸；PUFAs有亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸。MIRABI等[22]檢測到發(fā)育至4細(xì)胞胚胎以后的胚胎中亞油酸和油酸水平明顯升高，而SFAs濃度明顯降低，花生四烯酸和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）在胚胎發(fā)育后期濃度更高。由此推斷亞油酸等不飽和脂肪酸在胚胎發(fā)育成熟過程中發(fā)揮了重要作用。盡管FAs在卵母細(xì)胞分化和胚胎植入中起著重要作用，但水平過高也可能會(huì)對(duì)生殖產(chǎn)生不利影響。既往動(dòng)物模型研究表明，卵泡液中FAs（即SFAs、MUFAs和PUFAs）的濃度及富含脂肪的飲食會(huì)影響卵母細(xì)胞的發(fā)育能力和受精潛能[23]。棕櫚酸和硬脂酸等飽和脂肪酸的濃度與未成熟卵母細(xì)胞呈明顯正相關(guān)，其對(duì)早期卵裂和達(dá)到囊胚期的卵母細(xì)胞數(shù)量起抑制作用，且在較高的硬脂酸水平下，裂合變成囊胚的能力較低，高水平硬脂酸增加了氨基酸代謝和核分裂，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡率和DNA損傷[24]。而油酸作為MUFAs可以彌補(bǔ)棕櫚酸和硬脂酸帶來的負(fù)面影響，促進(jìn)胚泡形成、卵母細(xì)胞成熟和胚胎發(fā)育，甚至可以提高受精后胚胎的發(fā)育能力。而反式脂肪酸（trans fatty acids，TFAs）主要來源于油脂的氫化、精煉，過度或反復(fù)加熱（＞220℃）植物油，反芻動(dòng)物的肉和乳制品中，蔬菜水果中含量極少，其對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量和胚胎著床的影響較大，其造成的胰島素抵抗可對(duì)排卵功能產(chǎn)生不利影響，被視為生殖毒物[25]。在一項(xiàng)針對(duì)438例排卵性不孕女性的研究中，通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，膳食中TFA的攝入量與排卵不孕的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而攝入SFAs、MUFA、PUFAs與排卵性不孕無相關(guān)性。在調(diào)整了導(dǎo)致排卵性不孕癥發(fā)生的已知因素后，每增加攝入占總量2%左右的不飽和脂肪酸，排卵性不孕的風(fēng)險(xiǎn)將增高70%[26]。

3 蛋白質(zhì)與女性生育力的關(guān)系

蛋白質(zhì)作為構(gòu)成細(xì)胞的重要物質(zhì)，參與各種生物體的生命活動(dòng)，實(shí)現(xiàn)特殊的生理功能。但蛋白質(zhì)的來源廣泛，其攝入量與生殖健康的關(guān)系備受關(guān)注。

3.1 乳制品 動(dòng)物來源的乳制品富含優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)和鈣，其中蛋白質(zhì)的氨基酸組成和人類必需氨基酸接近。一項(xiàng)多個(gè)國家共同參與的橫斷面調(diào)查顯示，人均牛奶消費(fèi)量與年齡相關(guān)的生育率下降之間存在正相關(guān)，每天飲用3杯或更多杯牛奶的女性患不孕癥的風(fēng)險(xiǎn)比不飲用牛奶的女性低30%[1，27]。在牛奶消費(fèi)量較高的美國，一項(xiàng)針對(duì)IVF-ET助孕的女性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在≥35歲的女性中，經(jīng)多變量調(diào)整，治療前乳制品攝入量前1/4的患者活產(chǎn)概率可達(dá)55%，而后1/4女性的活產(chǎn)率僅為23%[28]。卵巢竇卵泡間接反映了女性生育力，雖然在目前的研究中還不能確定乳制品中較高的蛋白質(zhì)攝入量與較低的竇卵泡計(jì)數(shù)（AFC）之間的潛在聯(lián)系，但乳制品是一個(gè)多樣化的食品群體，就針對(duì)可能影響卵巢儲(chǔ)備的因素而言，其包含的類固醇激素和生長因子，以及奶類產(chǎn)品受殺蟲劑及激素的干擾，均會(huì)對(duì)卵泡形成和卵母細(xì)胞造成負(fù)面影響。有研究表明，動(dòng)物乳制品含有大量的雌激素、黃體酮和其他胎盤激素，這些激素最終會(huì)被釋放到人類的食物鏈中，通過乳制品攝入的雌激素量占總攝入的60%～80%，體內(nèi)雌激素水平也隨著乳脂攝入量的增加而明顯升高[29-30]。乳制品消費(fèi)與血漿類固醇激素濃度和促性腺激素分泌相關(guān)，通過改變基因表達(dá)和神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)的機(jī)制，吸收的類固醇既可以靶向下丘腦-垂體-性腺軸，也可以直接靶向卵母細(xì)胞和卵巢[31]。血清中生長因子的水平也隨攝入蛋白質(zhì)而改變，乳制品、牛奶與肉類蛋白的攝入量增加與血清中胰島素樣生長因子（IGF-I）水平升高有關(guān)。IGF-I調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞在卵泡發(fā)育過程中的類固醇生成和凋亡，飲食本身或內(nèi)源性刺激引起較高的IGF-I水平均影響卵巢及其儲(chǔ)備，并對(duì)下丘腦-垂體性腺軸和性腺造成不利影響。

3.2 肉類、豆制品 魚、蝦等海鮮是優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的良好來源，較高的魚類攝入量與較高的囊胚獲得率呈正相關(guān)[32]。但其可能含較高水平的環(huán)境污染物，存在激素殘留，是抗生素及多溴聯(lián)苯醚的載體，可能對(duì)生育健康產(chǎn)生不利影響[33]。一項(xiàng)來自英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）-Ⅱ隊(duì)列研究顯示，育齡期女性每天保持相同攝入量的同時(shí)，額外增加一份肉類，排卵性不孕的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加32%[34]。一項(xiàng)來自我國香港地區(qū)的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，原因不明的不孕癥女性患者與正常生育的同齡女性相比，血汞濃度較高。因其可能攝入了暴露于有機(jī)氯、1，4-二氧雜環(huán)己二烯和汞的污染水質(zhì)中的海鮮，導(dǎo)致該人群中血汞濃度升高[35]。一項(xiàng)針對(duì)加拿大女性的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，血液中汞濃度＞1.2 μg/L或頭發(fā)中汞濃度＞0.24 mg/kg的女性生育力較低[36]。對(duì)居住在多氯聯(lián)苯污染較嚴(yán)重的水域周圍地區(qū)的女性回顧性分析發(fā)現(xiàn)，消費(fèi)當(dāng)?shù)厮|(zhì)產(chǎn)出的魚類3～6年的女性，生育力較正常女性降低[37]。而植物類蛋白質(zhì)來源（如大豆類）不僅在心血管和代謝方面有很多益處，還可作為動(dòng)物蛋白質(zhì)的健康替代品，也是人類植物類雌激素的主要來源。在美國接受體外受精胚胎移植的前瞻性隊(duì)列中，相對(duì)于那些不食用任何大豆產(chǎn)品的女性，大豆異黃酮攝入量高的女性輔助生殖治療活產(chǎn)率高出77%[38]。接受IVF-ET治療的不孕癥女性服用氯米芬檸檬酸鹽隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，異黃酮補(bǔ)充劑可增加活產(chǎn)率[39]。

4 酒精和含咖啡因飲品

酒精一直被認(rèn)為是生育力的危險(xiǎn)因素，越來越多研究數(shù)據(jù)顯示，中度酒精攝入量不會(huì)對(duì)生育力造成潛在損傷，消費(fèi)某些含酒精的飲料后生育力不僅沒有降低甚至可以起到改善的作用。另外，啤酒和葡萄酒的消費(fèi)與受孕率之間沒有明顯聯(lián)系，而烈酒的消費(fèi)與受孕率之間的聯(lián)系較強(qiáng)[40]。但也有不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為酒精可以導(dǎo)致輸卵管平滑肌組織的一氧化氮（NO）釋放增加，抑制輸卵管平滑肌收縮，這種抑制程度與酒精攝入的濃度正相關(guān)，長期攝入酒精可能會(huì)導(dǎo)致輸卵管上皮細(xì)胞的形態(tài)、結(jié)構(gòu)改變，直接影響受精后的胚胎由輸卵管向子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，造成異位妊娠[41]?？Х纫虼嬖谟诓?、咖啡、可樂、能量飲料和巧克力中，亦是常見藥物的組成部分，鑒于其存在廣泛，大多數(shù)孕婦都會(huì)攝入不同劑量的咖啡因。懷孕期間攝入咖啡因會(huì)通過胎盤，使得胎兒的血清咖啡因濃度與母親相似?？Х纫驍z入量與自然流產(chǎn)、死胎、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量和小胎齡嬰兒之間的劑量-反應(yīng)曲線顯示，每增加100 mg咖啡因攝入（平均1杯260 mg的咖啡含約100 mg咖啡因）會(huì)增加相應(yīng)疾病的風(fēng)險(xiǎn)為：人工流產(chǎn)14%、死胎19%、早產(chǎn)2%、低出生體重7%、小胎齡兒10%[42]。但目前仍沒有足夠的證據(jù)支持咖啡因的最大推薦攝入量為多少，一項(xiàng)關(guān)于孕期減少咖啡因攝入量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)論是適量的咖啡因攝入量（約200 mg）不會(huì)明顯改變出生體質(zhì)量或妊娠期時(shí)間[43]。

5 總結(jié)和展望

綜上所述，女性的生育力受諸多因素的影響，而膳食作為可控因素，可通過合理膳食攝入以保持生育健康狀態(tài)。葉酸不僅可以為細(xì)胞DNA的復(fù)制提供甲基，還因具有抗氧化作用可保護(hù)卵母細(xì)胞不被破壞。生殖系統(tǒng)分布有大量維生素D受體，參與類固醇生成，維生素C與維生素E通過協(xié)同效應(yīng)聯(lián)合作用有效清除OH-和O2-，起到抗氧化作用，保護(hù)生殖細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能保護(hù)核酸免受自由基的破壞。脂類中的不飽和脂肪酸可以促進(jìn)胚泡形成、卵母細(xì)胞成熟和胚胎發(fā)育，可提高受精后胚胎的發(fā)育能力。蛋白質(zhì)來源廣泛，其中魚、蝦雖為優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)但無法保證是否會(huì)被水域污染，而植物類蛋白質(zhì)不僅在心血管和代謝方面有很多益處，也是人類植物類雌激素的主要來源。因此育齡期女性多攝入此類食物有助于保護(hù)女性生育力。目前尚缺乏文章對(duì)膳食與女性生育力進(jìn)行全面描述，未來的努力方向應(yīng)集中于以下幾點(diǎn)：（1）膳食的成分復(fù)雜，營養(yǎng)素的含量受加工方式的影響很大，導(dǎo)致研究中難以把握具體營養(yǎng)素的攝入量，這是相關(guān)研究結(jié)果與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果不一致的原因之一；（2）食物的來源不好控制，有的食物受到環(huán)境污染物的影響，導(dǎo)致攝入的營養(yǎng)素對(duì)生育力的損害超過其帶來的潛在健康益處等。

本文無利益沖突。