周文,張文超,黃開秀
血管性認(rèn)知障礙(vascular cognitive impairment,VCI)是指由各種腦血管病發(fā)生的危險(xiǎn)因素直接導(dǎo)致的,和/或與之相關(guān)因素導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙,涵蓋從輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)到血管性癡呆(vascular dementia,VaD)的過程。VCI不僅會(huì)加重老年人的功能障礙、加大醫(yī)療開銷、降低生活質(zhì)量和生存率[1],還會(huì)由于認(rèn)知障礙給臨床康復(fù)評(píng)定和康復(fù)治療帶來較大困難,影響治療效果和預(yù)后。因此針對(duì)VCI的治療顯得尤其重要。從2016年我國發(fā)布的VCI診療指導(dǎo)規(guī)范中可以看出,通過藥物來控制危險(xiǎn)因素、改善認(rèn)知功能是目前我國治療VCI的主要方式[2]。近年來,重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)作為一種非侵入性治療技術(shù),被認(rèn)為在神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神性疾病的治療中是除藥物治療以外的補(bǔ)充治療手段,受到廣泛關(guān)注。本文通過檢索分析rTMS治療VCI的臨床隨機(jī)對(duì)照研究,評(píng)價(jià)rTMS對(duì)VCI的療效,為VCI治療方案選擇提供循證學(xué)證據(jù)。
1.1 檢索策略 2019年10月—2020年1月,將英文檢索詞“Stroke”“Cerebrovascular Accident”“Cerebral Stroke”“Cerebrovascular Stroke”“Brain Vascular Accident”“Cerebrovascular Accident”“Cognition”“Cognitive Function”“Transcranial Magnetic Stimulation”等以“AND”或“OR”運(yùn)算符連接,檢索PubMed、Embase、EBSCO、Web of Science及Cochrane Library數(shù)據(jù)庫;用中文檢索詞“血管性認(rèn)知障礙”“腦卒中”“認(rèn)知功能障礙”“經(jīng)顱磁刺激”等檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫。通過追蹤相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)及手動(dòng)檢索來搜索灰色文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為2019-12-30以前。
1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);(2)患者均經(jīng)過CT或MRI確診存在腦血管病變(包括缺血性和出血性),并且通過認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)價(jià)存在認(rèn)知功能障礙;(3)試驗(yàn)組患者接受rTMS治療或聯(lián)合其他治療,對(duì)照組僅給予藥物、常規(guī)康復(fù)或假刺激治療;(4)文獻(xiàn)中采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)[3]、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)[4]、Loewenstein 認(rèn)知功能評(píng)定表(Loewenstein Occupational Therapy Cognitive Assessment,LOTCA)[5]中至少一個(gè)量表評(píng)估認(rèn)知功能。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)不詳盡,或者僅有圖表而無數(shù)據(jù)報(bào)道;(2)文獻(xiàn)研究疾病為阿爾茨海默病、抑郁癥或其他不符合腦血管病變導(dǎo)致認(rèn)知障礙的疾??;(3)試驗(yàn)組干預(yù)措施為經(jīng)顱直流電治療或其他非經(jīng)顱磁治療;(4)研究對(duì)象不是中國人;(5)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
1.3 數(shù)據(jù)收集和提取 兩位研究人員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn),分別獨(dú)立對(duì)文章題目、摘要、全文進(jìn)行篩選,納入或排除研究存在爭議時(shí),由本研究所有成員參與討論共同決定。按照統(tǒng)一的資料提取表提取資料,內(nèi)容包括:第一作者、發(fā)表年限、例數(shù)、干預(yù)措施、治療部位和結(jié)局指標(biāo)。
1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容如下:(1)隨機(jī)分配的方法;(2)分配隱藏;(3)實(shí)施偏倚(研究者和受試者施盲);(4)測量偏倚;(5)隨訪偏倚(結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性);(6)報(bào)告偏倚;(7)其他偏倚。每個(gè)評(píng)價(jià)條目的偏倚情況有“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“風(fēng)險(xiǎn)未知”3個(gè)等級(jí)。由兩位研究者根據(jù)該評(píng)價(jià)工具討論決定評(píng)定等級(jí),存在爭議時(shí)由第3位作者參與討論共同決定。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),連續(xù)型變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean differece,WMD)的95%CI表示。通過Q檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量觀察各研究間的異質(zhì)性。根據(jù)各研究間的同質(zhì)性情況,選擇固定效應(yīng)模型或者隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若無法判斷異質(zhì)性來源,則進(jìn)行描述性分析。因納入定量分析的文獻(xiàn)數(shù)量不夠,故未做漏斗圖分析發(fā)表偏倚。合并效應(yīng)量中,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若研究中未提供均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差,則聯(lián)系文章通信作者獲取數(shù)據(jù);對(duì)于少量無法獲得回復(fù)的研究,則放棄納入分析。
2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索到文獻(xiàn)382篇(中文33篇,外文349篇),其中PubMed 10篇,Embase 231篇,EBSCO 15篇,Web of Science 23篇,Cochrane Library 70篇,中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫33篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)后,通過閱讀文獻(xiàn)題目和摘要篩除無關(guān)文獻(xiàn);閱讀全文,剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)、符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),剔除語言類型不符合、設(shè)計(jì)類型不符合、數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn),最終12篇隨機(jī)對(duì)照研究納入Meta分析(見圖1)。納入文獻(xiàn)的臨床特征見表1。本研究共納入837例(試驗(yàn)組421例,對(duì)照組416例)患者,其中腦梗死后認(rèn)知障礙331例,腦出血后認(rèn)知障礙117例,其余患者未區(qū)分腦梗死和腦出血。所有研究均未報(bào)道不良反應(yīng)或治療副作用。
2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具來評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量。12篇文獻(xiàn)中,5篇[10-11,13-15]報(bào)道了具體的隨機(jī)分組方法,2 篇[11,17]進(jìn)行了分配隱藏,2篇[10,17]報(bào)道了避免測量偏倚的方法。研究者和受試者施盲方面,由于治療師和患者都會(huì)無法避免地知道治療項(xiàng)目,因此較難做到施盲;在結(jié)局評(píng)價(jià)的施盲中,2篇[10,17]明確報(bào)道了結(jié)局的盲法評(píng)定。其余偏倚風(fēng)險(xiǎn)情況見表2。
2.3 Meta分析結(jié)果
2.3.1 rTMS對(duì)MoCA評(píng)分的影響 共有9篇文獻(xiàn)[6,8,10-12,14-17]報(bào)道了 rTMS 治療后的 MoCA 評(píng)分。參考2014年的《重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療的循證指南》[18]關(guān)于rTMS高頻和低頻的界定,將刺激頻率≤1 Hz的研究納入低頻刺激組,>1 Hz的研究納入高頻刺激組。Meta分析森林圖顯示,9篇文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=59%,P=0.01;見圖2A)。進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn),于哲一等[14]和李娜[15]的研究是引起異質(zhì)性較大的原因,剔除二者后發(fā)現(xiàn)剩余7篇文獻(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.73)。于是采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,總體效應(yīng)值WMD為2.52〔95%CI(2.04,3.00),P<0.05〕。進(jìn)一步對(duì)低頻刺激組與高頻刺激組進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn),低頻刺激組各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.95),效應(yīng)值WMD為2.09〔95%CI(1.08,3.09),P<0.05〕;高頻刺激組各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.51),效應(yīng)值WMD為2.65〔95%CI(2.10,3.20),P<0.05〕。低頻刺激組與高頻頻刺激組MoCA評(píng)分均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見圖2B)。
表1 納入文獻(xiàn)的臨床特征Table 1 Basic characteristics of the included studies
圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening
表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Table 2 Bias risk assessment for the included studies
2.3.2 rTMS對(duì)MMSE評(píng)分的影響 共有8篇文獻(xiàn)[4,6,9-14]報(bào)道了rTMS治療后的MMSE評(píng)分。8篇文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=67%,P<0.01;見圖3A)。敏感性分析顯示,剔除王韻喃等[7]的研究后,剩余7篇文獻(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.49)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,總體效應(yīng)值WMD為1.55〔95%CI(1.04,2.07),P<0.05〕。按照頻率不同,將刺激頻率≤1 Hz的研究納入低頻刺激組,其他刺激頻率的研究納入其他組,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析,結(jié)果顯示低頻刺激組各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=25%,P=0.27),效應(yīng)值WMD為1.41〔95%CI(0.31,2.50,P<0.05〕。其他頻率治療組各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%,P=0.46),效應(yīng)值WMD為1.60〔95%CI(1.01,2.18),P<0.05〕(見圖3B)。
2.3.3 rTMS對(duì)LOTCA評(píng)分的影響 僅有1篇文獻(xiàn)[10]報(bào)道了采用低頻rTMS治療后的LOTCA評(píng)分。結(jié)果表明,經(jīng)rTMS治療后,LOTCA評(píng)分較對(duì)照組提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
英國腦卒中康復(fù)的臨床指南提出,腦卒中患者在入院時(shí)就要進(jìn)行全面的認(rèn)知功能評(píng)估[19],以有利于對(duì)認(rèn)知障礙的早期干預(yù)。認(rèn)知檢查的工具較多,臨床上較常用的早期篩查工具有MMSE、MoCA等。在輕度認(rèn)知障礙診斷方面,MoCA量表被認(rèn)為優(yōu)于MMSE量表;而在癡呆程度較重的患者中,MMSE量表比MoCA量表更好[20]。在認(rèn)知功能的全面評(píng)估中,LOTCA檢查內(nèi)容比較全面,具有廣泛應(yīng)用的價(jià)值[21]。本研究納入文獻(xiàn)均采用MoCA、MMSE或LOTCA評(píng)價(jià)rTMS對(duì)認(rèn)知功能整體改善情況。結(jié)果提示,無論是高頻還是低頻rTMS治療均能提高VCI患者的MoCA評(píng)分和MMSE評(píng)分;進(jìn)行LOTCA評(píng)分的研究采用了低頻的rTMS治療,結(jié)果顯示治療后LOTCA評(píng)分提高。
圖2 不同頻率rTMS對(duì)MoCA評(píng)分影響的森林圖Figure 2 Forest plot of rTMS at different frequencies on MoCA scores
圖3 不同頻率rTMS對(duì)MMSE評(píng)分影響的森林圖Figure 3 Forest plot of rTMS at different frequencies on MMSE scores
認(rèn)知障礙是由執(zhí)行功能、視空間功能、言語功能障礙等組成的一種綜合征,雖可能由不同疾病引起,但其病理生理基礎(chǔ)是一致的。rTMS是一項(xiàng)非侵入性的物理因子治療技術(shù),具有操作便捷、依從性好、安全性高的特點(diǎn)[22],在臨床上被廣泛用于抑郁癥的治療[23]。rTMS避免了藥物治療的副作用,可被考慮作為藥物治療的補(bǔ)充,因此也有學(xué)者將rTMS用于帕金森病、卒中后抑郁及卒中后運(yùn)功功能障礙等疾病的治療[24-26]。本研究通過檢索多個(gè)數(shù)據(jù)庫,發(fā)現(xiàn)一些關(guān)于rTMS治療VCI的臨床研究,但并未見可靠的循證學(xué)證據(jù),其治療認(rèn)知障礙的機(jī)制也尚不清楚?;A(chǔ)研究表明,rTMS可以通過磁場產(chǎn)生的感應(yīng)電流,改變大腦神經(jīng)細(xì)胞電活動(dòng),調(diào)節(jié)腦組織代謝,增強(qiáng)大腦皮層或神經(jīng)元可塑性;通過不同頻率的脈沖磁場,增強(qiáng)局部腦區(qū)或抑制其他腦區(qū)皮層興奮性[27-28]。研究表明,rTMS作用于神經(jīng)系統(tǒng)后,神經(jīng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)或者功能發(fā)生可塑性變化,一方面促進(jìn)了新的樹突、軸突及突觸形成;另一方面可通過下調(diào)突觸傳導(dǎo)閾值,調(diào)節(jié)突觸長時(shí)程增強(qiáng)或長時(shí)程抑制,改善神經(jīng)功能和認(rèn)知功能[28-31]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)是一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),并對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)和生長促進(jìn)作用的蛋白質(zhì)。LUO等[32]采用高頻(20 Hz)刺激缺血性腦梗死的大鼠,發(fā)現(xiàn)腦組織中BDNF水平明顯增加,并且縮小了梗死面積。SHANG等[33]采用5 Hz rTMS刺激正常大鼠,發(fā)現(xiàn)治療組海馬體中BNDF水平明顯增高,并且突觸后蛋白NR2B和突觸前蛋白表達(dá)也明顯升高,這可能是提高突觸可塑性和空間認(rèn)知的原因之一。MESQUITA等[34]報(bào)道了低頻(1 Hz)rTMS對(duì)7例健康成人運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)腦血流量(cerebral blood flow,CBF)和組織氧合的影響,研究表明刺激側(cè)CBF(33%)和氧耗代謝率(28%)明顯增加。以上研究提示,rTMS對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用是肯定的,將其用于改善腦血管因素導(dǎo)致的認(rèn)知障礙,可以作為除藥物治療以外的潛在選擇。
本研究表明,rTMS對(duì)腦卒中后患者的認(rèn)知障礙具有明顯的改善作用。本研究尚存在一些不足:一方面,由于文章數(shù)量有限,無法進(jìn)行漏斗圖分析,較難判斷是否存在發(fā)表偏倚。另一方面,雖然最終各研究的同質(zhì)性尚可,但是通過偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以發(fā)現(xiàn),部分研究在隨機(jī)分配時(shí)沒有闡明具體的隨機(jī)分配方法,大部分研究未闡明分配隱藏方法。除了2篇[10,17]文獻(xiàn)以外,其余研究在實(shí)施治療和結(jié)局評(píng)價(jià)的過程中,沒有較明確地報(bào)道盲法。這些風(fēng)險(xiǎn)未知的偏倚,促使原始文獻(xiàn)質(zhì)量下降,增加了系統(tǒng)分析結(jié)果可信度降低的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然,由于rTMS治療的特殊性,其治療通常由專業(yè)的治療師完成,治療師在調(diào)節(jié)儀器治療參數(shù)時(shí),會(huì)不可避免地知道患者是刺激組還是假刺激組,要保持治療實(shí)施過程的盲法存在較大難度。未來關(guān)于rTMS對(duì)VCI治療的臨床研究,應(yīng)該注意隨機(jī)分配方法的科學(xué)性;治療和結(jié)果評(píng)估可以分別由康復(fù)治療師和康復(fù)醫(yī)師完成,以做到減少測量偏倚。除此以外,由于評(píng)價(jià)工具選擇的差異,對(duì)認(rèn)知障礙程度的識(shí)別敏感性存在差異,臨床工作中應(yīng)根據(jù)患者認(rèn)知障礙的具體情況,選擇具有針對(duì)性的評(píng)估量表。由于時(shí)間和精力限制,本研究檢索的中文數(shù)據(jù)庫有限,可能存在一些已發(fā)表的其他臨床研究并未納入分析,從而使得本研究結(jié)果的全面性不夠。未來還需要更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究來觀察rTMS對(duì)VCI的療效。
本文無利益沖突。