心力衰竭合并心房顫動患者BNP水平相關性研究進展

周 雪 李 華

心力衰竭(Heart Failure，HF)是多種原因導致心臟結構和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復雜臨床綜合征[1]。心房顫動(Atrial Fibrillation，AF)是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常[2]。根據全球疾病負擔(GBD)2010年研究，全球房顫患者男性死亡率(每10萬人口)從1990年的0.8上升到1.6(95%不確定區(qū)間1.0～2.4)，女性從0.9上升至1.7(95%不確定區(qū)間1.4～2.2)，男性和女性的死亡率分別增加了2倍。2010年全球由于房顫引起年齡調整后的傷殘調整生命年(DALYs)(每10萬人口)男性和女性分別為64.5(95%不確定區(qū)間46.8～84.2)和45.9(95%不確定區(qū)間35.7～58.5)，房顫具有較高的死亡率和嚴重的社會負擔[3]。心衰和房顫常同時存在[4]并形成惡性循環(huán)，二者有相同的危險因素如高血壓、糖尿病及心臟瓣膜病等[5]，房顫使心衰的患病率增加3倍且加重心衰的癥狀[6]。Framingham心臟研究[7]顯示在新發(fā)心衰患者中半數合并房顫，在新發(fā)房顫患者中超過1/3合并心衰，二者同時存在死亡風險更高。大量國內外研究已證實心衰時血漿利鈉肽[B-型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)或氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal of the prohormone brain natriuretic peptide,NT-proBNP)]水平升高,且與心衰程度成正比，BNP/NT-proBNP是目前廣泛應用于心力衰竭診斷和預后的生物標志物[1],用于判斷血流動力學性心臟應激和心衰的存在及其嚴重程度[8]。大多數研究表明房顫導致血漿BNP水平升高[9]，但有一些研究發(fā)現(xiàn)房顫導致心衰加重，但并不改變心衰患者血漿BNP水平[10]。近年來對心衰合并房顫患者血清BNP/NT-proBNP水平變化與患者病情發(fā)展、治療及轉歸之間相關性研究逐漸增多，本文主要對心衰合并房顫患者中BNP/NT-proBNP的水平變化及其影響因素、診斷和預后價值進行綜述。

1. BNP/NT-proBNP在心衰中的臨床應用及意義

BNP又稱腦鈉尿肽，是鈉尿肽家族(Natriuretic peptides,NPs)中的一員。1988年Sudoh T等[11]首先在豬腦中提取出BNP，隨后發(fā)現(xiàn)其主要由心臟合成和分泌，心房和心室均可產生，但主要由心室肌細胞分泌，當心室容量負荷和(或)壓力負荷增加時，腦鈉肽前體蛋白(Precursor protein of BNP，ProBNP)釋放并分解加工成有活性的BNP和無活性NT-proBNP，二者的半衰期分別為15～20分鐘和60～120分鐘。BNP與C型利鈉肽受體(C-type natriuretic peptide receptor，NPR-C)結合清除、被中性內肽酶分解清除以及通過腎臟排泄。NT-proBNP缺乏主動清除機制，主要通過腎臟、肌肉、肝臟等高血流量器官被動清除[12]。BNP是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)的唯一天然拮抗劑，具有利尿排鈉、抑制RAAS及交感神經系統(tǒng)(Sympathetic nervous system,SNS)等作用[13,14]。

BNP/NT-proBNP由心臟組織產生，因此NPs的產生反映了室壁應力，即心內容量和充盈壓力的乘積[8]。心力衰竭時，心室壁張力增加，心室肌內BNP合成與分泌增加，使血漿中的BNP水平升高，增高的程度與心衰的嚴重程度呈正相關[15,16]，可作為評判心衰進程和預后的指標[17]。BNP/NT-proBNP是預測急慢性心衰患者短期和長期不良臨床事件(包括全因/心血管病死亡、全因/心衰、心血管病住院)的獨立因素。2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》[1]進一步指出BNP或NT-proBNP推薦用于心衰篩查、診斷和鑒別診斷、病情嚴重程度及預后評估，是心力衰竭診斷和預后判斷的“金標準”生物標志物。指南同時指出BNP<100ng/L、NT-proBNP<300ng/L時通?？膳懦毙孕乃?。BNP<35ng/L、NT-proBNP<125ng/L時可排除慢性心衰，但其敏感度和特異度較急性心衰低。診斷急性心衰時NT-proBNP水平應根據年齡和腎功能進行分層：50歲以下患者NT-proBNP水平>450ng/L，50歲以上>900ng/L，75歲以上應>1800ng/L，腎功能不全(腎小球濾過率<60ml/min)時應>1200ng/L。除此外BNP/NT-proBNP有助于發(fā)現(xiàn)早期心衰患者、篩查心衰高危人群[1,18～20]。動態(tài)監(jiān)測NPs水平在心衰患者預后方面有較高的臨床價值，但目前BNP/NT-proBNP評估心衰預后的臨界值尚未完全明確[12,21]。

BNP/NT-proBNP不僅是反映左心室收縮功能的生物標志物；事實上廣泛的心臟結構和功能異?？赡軐е翹Ps有意義的升高，包括左心室舒張功能障礙、右心室功能障礙、瓣膜功能障礙、肺動脈壓升高和房性心律失常[22～24]。其他非心血管疾病(如貧血、腎功能不全、睡眠呼吸暫停等)也會導致BNP/NT-proBNP水平增高[1,8]。

研究認為BNP或NT-proBNP濃度越高，患者的預后越差，其預測的準確性高于年齡、性別、左心室射血分數(Left ventricular ejection fraction,LVEF)和NYHA心功能分級，但易受非心源性因素(如年齡、性別、腎功能等)的影響，因而在應用BNP或NT-proBNP進行臨床評估時，要同時考慮到非心源性的因素。先前多項研究發(fā)現(xiàn)BNP水平隨著年齡的增長而增加，且女性BNP水平往往高于男性，女性與BNP的相關性考慮與雌激素水平有關。而隨著年齡的增長，心血管系統(tǒng)的變化可導致心臟腔室的擴張和/或心室壁肥厚，進一步引起收縮和/或舒張功能障礙導致BNP/NT-proBNP水平升高[25,26]。血循環(huán)中BNP/NT-proBNP水平與體重指數(Body Mass Index,BMI)呈反比，特別是在BMI>30kg/m2時明顯,考慮可能與肥胖引起的心臟激素合成與分泌減少有關[21,27,28]。2019年ESC關于利鈉肽檢測使用的指南中強調肥胖患者的利鈉肽濃度較低，因此必須使用較低的臨界值(降低約50%)[8]。BNP/NT-proBNP與腎小球濾過率估計值(Estimated glomerular filtration rate,eGFR)呈負相關。NT-proBNP主要通過腎小球濾過清除，當eGFR降低時,血漿NT-proBNP的濃度會相應增高,而血漿BNP濃度卻可保持相對穩(wěn)定,建議當eGFR<60ml/(min·1.73m2)時，需調整BNP/NT-proBNP診斷心衰的臨界值。目前數據表明腎功能障礙導致NPs濃度升高的原因是多因素的，不僅因為通過腎臟被動清除的減少，部分還反映了心臟對腎臟的反調節(jié)作用[29]。

2. BNP/NT-proBNP與心房顫動的相關性研究

心房顫動時心房節(jié)律絕對不齊，心房收縮功能喪失，心室充盈能力下降，LVEF不同程度降低，但心室收縮力可不受損。目前關于房顫與BNP/NT-proBNP的相關性研究結果尚有爭議。

2.1 心房顫動患者BNP/NT-proBNP的變化 有研究顯示與健康受試者相比，房顫患者血漿BNP水平升高。2000年Inoue S-I[30]等人對孤立性房顫患者中BNP水平研究，結果顯示房顫患者與竇性心律患者相比BNP水平明顯升高。2003年Silvet H等人[31]測定連續(xù)在心臟病門診接受治療且既往無心衰病史的72例慢性房顫患者和49例非房顫患者BNP水平，結果顯示房顫患者血漿BNP水平升高且明顯高于無房顫患者(P<0.001)。在調整控制包括冠心病、LVEF、左心室質量(Left ventricular mass，LVM)、二尖瓣返流的存在和噻嗪利尿劑的使用等影響B(tài)NP水平的臨床變量后，慢性房顫與高BNP水平的相關性仍然存在。2005年Shin D-I等人[32]對LVEF正常的持續(xù)性房顫患者血漿NT-proBNP水平研究顯示，34例持續(xù)性心房顫動患者基線時血漿NT-proBNP水平均較對照組49例健康人升高中的診斷(P<0.001)。這一研究結果與其他作者的發(fā)現(xiàn)一致，即在心功能正常的房顫患者中血漿BNP水平升高[33]。2007年周京敏等人[34]研究發(fā)現(xiàn)左室收縮功能正常(LVEF>50%)且心室舒張內徑無增大的陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者血清NT-proBNP水平升高,持續(xù)性房顫患者NT-proBNP水平高于陣發(fā)性房顫患者,左房內徑和年齡是血清NT-proBNP升高的獨立預測因子。該研究結果提示房顫類型、患者年齡和左房內徑與NT-proBNP的水平相關，而伴隨疾病、房顫的病程及LVEF與NT-proBNP無關。

一些研究顯示房顫患者血漿BNP水平升高，恢復為竇性節(jié)律后，血漿BNP水平降低[32,33,35]。2004年Wozakowskakaplon B[33]的一項前瞻性研究中選取LVEF≥50%且無心衰癥狀合并高血壓或冠心病的房顫患者共66例，其中陣發(fā)性房顫24例(自發(fā)轉復為竇律患者18例)，持續(xù)性房顫42例，分別對兩組患者進行電復律治療，并測定入院時和轉復竇律24小時后血漿BNP水平，最終6例陣發(fā)性房顫和36例持續(xù)性房顫患者恢復竇性心律，結果顯示成功轉復竇律24小時后，24例陣發(fā)性房顫患者血漿BNP水平顯著下降(由95±44pg/ml降至28±22pg/ml，P<0.01)；36例恢復竇律的持續(xù)性房顫組血漿BNP水平有所下降(由75±40pg/ml降至41±20pg/ml，P<0.05),該研究顯示無臨床心力衰竭的房顫患者中，陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者BNP水平均有升高；恢復竇性心律導致血漿BNP濃度下降。2015年Lewicka E等人[36]對心功能正常的持續(xù)性非瓣膜病房顫患者植入雙腔起搏器，然后進行電復律治療，并測定電復律前24小時內、電復律24小時后及第7天的BNP水平，結果顯示不伴心衰的持續(xù)性房顫患者BNP水平升高，竇性心律恢復導致BNP水平顯著下降，但電復律后第7天BNP水平在700fmol/ml以上是房顫復發(fā)的獨立預測指標。

另有研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者BNP水平變化與左心室功能有關。2000年Rossi A等人[37]認為BNP是左室功能障礙的獨立標志物，BNP與房顫并不是獨立相關的，而是由左心室功能障礙決定。2004年Tsuchida K等人[35]對陣發(fā)性房顫患者發(fā)作前、發(fā)作時及自發(fā)或口服藥物終止房顫后分別測定BNP水平，結果顯示BNP水平在房顫發(fā)作時升高，轉復竇律后恢復至原來的水平，因此認為房顫期間BNP水平是心室(反映左心室功能)和心房(由于房顫)共同作用的結果。

2.2 心房顫動患者BNP/NT-proBNP變化的機制探討 心房顫動患者BNP/NT-proBNP水平升高的機制和來源尚未明確。有研究顯示，房顫時升高的血漿BNP主要由心房產生。2000年Inoue等人[30]在孤立性房顫患者中檢驗BNP可能來源于心房的假設，研究納入21例孤立性房顫患者和16例正常對照患者行心導管檢查，分別在主動脈(Aorta，AO)、前室間靜脈(Anterior interventricular vein,AIV)及冠狀竇(Coronary sinus,CS)采取血樣分別測定BNP和心鈉素(Atrial natriuretic polypeptide，ANP)水平。該研究結果顯示房顫組中所有采血樣處的ANP和BNP水平均顯著高于對照組，既往研究已明確ANP主要在心房分泌，該研究中結果顯示BNP水平有相應的升高，表明房顫患者BNP升高主要由心房分泌，該研究首次驗證心房本身可能是房顫患者BNP產生的主要場所。2000年Rossi A等人[37]的研究認為在慢性房顫患者中，BNP水平升高可能與心房收縮消失導致的血流動力學改變和左室充盈方式改變有關。Wozakowskakaplon B[33]對房顫患者進行電復律治療轉為竇性心律后，血漿BNP水平降低甚至恢復正常，而心臟電復律僅引起心房機械電活動變化，不影響心室功能的改變，這表明房顫狀態(tài)會導致患者BNP合成和分泌增多，部分BNP可能是由心房分泌的。另有研究結果提示心房顫動時血漿BNP水平升高，可能與心房的增大及心房肌纖維化等病理變化有關[38]。2019年Sramko等人[39]的研究結果則相反，該研究首次采用侵入性方法明確房顫時BNP的升高是否與左房結構和血流動力學改變有關，最初選取106名LVEF正常且血流動力學穩(wěn)定的房顫患者，其中入選時房顫狀態(tài)患者32名，竇性心律患者74名，排除擴張型、肥厚型或限制性心肌病、心臟嚴重瓣膜病以及先天性心臟病等患者。使用傾向-分數匹配后最終研究對象包括房顫組患者31例和竇律對照組31例，與房顫組患者具有相似臨床表現(xiàn)、左房結構和血流動力學特征。所有患者進行超聲心動圖測定，并進行消融手術，手術開始時直接測量左心房壓力，采血樣評估BNP和中段心房利鈉肽(Mid-regional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP)濃度。隨后對18例對照組患者，在竇律期間和從冠狀靜脈竇快速起搏誘導的房顫中斷20分鐘后進行血液采樣和測量左房壓力。研究結果顯示處于竇律對照組患者的左房平均壓與對數轉換后的BNP和MR-proANP濃度呈高度正相關(P<0.001)，而房顫組患者NPs與左房平均壓無相關性(P>0.3)。匹配后盡管臨床和血流動力學特征相似，但房顫患者的BNP平均值仍是竇律患者的2.6倍，MR-proANP未經調整的濃度是竇律患者的2倍。在18例竇律患者誘發(fā)房顫前后測量結果顯示中心靜脈壓或平均左房壓無明顯變化，但兩種NPs的血漿濃度在房顫期間均顯著升高。該研究表明在HFpEF合并房顫患者NPs的增加與左房血流動力學改變無關，因為兩組患者左房壓力(Left atrial pressure,LAP)、左房容積(Left atrial volume,LAV)和左房壁應力(Left atrial wall stress,LAWS)結果相似。在實驗性房顫誘導后，NPs濃度顯著增加，而左房壓力無明顯變化進一步驗證上述結果。

另有研究表示房顫時高BNP水平可能是由心室產生。房顫時心房失去收縮功能，從而使心室充盈受損，心搏出量減少，而且不規(guī)則的心律可使部分心動周期中心室充盈時間延長，導致心室舒張末期壓升高，從而引起心室分泌BNP增加[34]。

3. 心衰合并房顫患者BNP/NT-proBNP水平相關性研究進展

3.1 心衰合并房顫患者BNP/NT-proBNP水平變化 有關心衰合并房顫患者血漿BNP/NT-proBNP水平變化與患者病情發(fā)展、治療及轉歸關系的相關研究尚少。目前國內外研究[40～44]均提示心衰合并房顫患者與BNP/NT-proBNP水平有一定相關性，但相關臨床研究數量有限且結果相互矛盾。2006年Rienstra M等人[40]在一項比較伊波帕胺和安慰劑對重度慢性心衰患者治療的研究中，共納入354例晚期慢性心衰患者(NYHA分級III/IV級，LVEF<35%)，其中伴房顫的患者76例，測定所有患者ANP、BNP以及NT-proBNP水平，比較晚期慢性心衰患者伴或不伴房顫利鈉肽水平變化及影響因素，該研究結果顯示慢性心衰伴房顫患者BNP水平高于竇律患者，但結果沒有統(tǒng)計學意義(P=ns)，同時結果顯示慢性心衰合并房顫患者NT-proBNP水平高于竇律患者(P=0.008)。由此推測與輕中度慢性心衰患者相比，重度慢性心衰患者由于存在嚴重的舒張功能障礙，心房搏動喪失和心室率對血流動力學的影響作用有限，因BNP反映心室功能障礙，故房顫的存在可能不影響B(tài)NP的水平。該研究結果提示在晚期慢性心衰患者中，房顫不是BNP/NT-proBNP的獨立決定因素。2007年楊俊等人[41]的研究結果顯示LVEF≥50%的房顫患者，隨著NYHA心功能分級嚴重程度的加重，血漿BNP濃度隨之升高，該研究結果提示房顫合并左心室舒張功能不全時BNP升高,同時顯示BNP與左室收縮末期內徑、左室舒張末期內徑呈正相關，與左房直徑關系不明顯。2009年潘志文等人[42]選取心衰患者191例，分為輕度心衰組(NYHA分級Ⅰ、Ⅱ級)73例和重度心衰組(NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級)118例，另選84例非心衰患者為對照組，三組再按是否合并持續(xù)性房顫分為竇律組和房顫組6個亞組，測定所有患者NT-proBNP水平，分析房顫、LVEF、NT-proBNP水平之間的關系。該研究結果顯示非心衰組中房顫使患者NT-proBNP水平升高，年齡、房顫和左心房內徑是NT-proBNP升高的獨立影響因素；輕度心衰組中，房顫亞組的NT-proBNP水平比竇律亞組高(P<0.05)。重度心衰組中，房顫組與竇律組的NT-proBNP水平無差異(P=0.73)。再將所有患者分為房顫組和竇律組，兩組的LVEF與NT-proBNP水平均明顯相關(P<0.01)。當患者LVEF<40%時，房顫組與竇律組NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.1)；當患者LVEF>40%，房顫組的NT-proBNP水平比竇律組高(P<0.001)。研究發(fā)現(xiàn)對于輕度心衰患者，左心房內徑(Left atrial diameter，LAD)、左心室收縮末內徑(Left ventricular endsystolic diameter，LVESD)和LVEF是NT-proBNP水平的獨立影響因素；對于重度心力衰竭患者，只有LVEF是NT-proBNP水平的獨立影響因素。2010年郭長磊等人[43]的研究納入心衰患者100例，分為房顫組(58例)和竇律組(42例)，另根據NYHA心功能分級分為不同亞組：Ⅱ級32例(房顫組18例，竇律組14例)，Ⅲ級47例(房顫組27例，竇律組20例)，Ⅳ級21例(房顫組13例，竇律組8例)，測定入選患者BNP水平，行心臟超聲測定左房和左室舒張期內徑，結果顯示心衰合并房顫患者BNP水平明顯高于單純心衰患者(P<0.05)。而在不同心功能分級亞組中，房顫組BNP水平高于相同心功能組竇律患者，隨著心功能嚴重程度加重，血漿BNP水平逐漸升高。心衰合并房顫患者血漿BNP水平與患者年齡(P<0.01)、房顫持續(xù)時間(P<0.01)、左心房大小(P<0.01)、左室大小(P<0.01)呈正相關。

美國ACC/AHA2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南[45]明確指出根據患者LVEF，將心衰分為LVEF降低型心力衰竭(Heart failure with reduced left ventricular ejection fraction,HFrEF)(LVEF<40%)和LVEF保留型心衰(Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction,HFpEF)(LVEF>50%)。先前關于心衰合并房顫BNP/NT-proBNP水平相關性研究數據較多是來自對HFrEF患者的研究，關于房顫對HFpEF患者的臨床評估和預后相關性研究的數據很少。2011年一項荷蘭多中心、隨機、開放評估心力衰竭建議和咨詢結果的協(xié)調研究(COACH)[44]，納入經住院治療后穩(wěn)定心衰患者927例，其中HFrEF組623例，LVEF≥40%組30例，兩組中合并房顫患者分別為215例和121例，對患者進行18個月隨訪，回顧分析所有患者出院前測定的心電圖、心臟彩超、BMI、eGFR、NT-proBNP濃度等數據，比較合并房顫和竇律心衰患者再住院或死亡時間。結果顯示在所有心衰患者中,BMI、eGFR以及LVEF都是NT-proBNP水平升高的獨立決定因素。LVEF≥40%心衰患者中房顫是NT-proBNP水平升高的獨立決定因素，并且與心衰再住院率及死亡率獨立相關，而在HFrEF中房顫與竇律組患者的NT-proBNP水平無差異。近幾年國內外研究進一步證實心衰合并房顫患者的BNP/NT-proBNP水平明顯高于竇律心衰患者[10,46～48]。2016年張清云等人[46]選取325例慢性心衰患者，其中合并陣發(fā)性房顫患者65例、持續(xù)性房顫52例,檢測所有入選者血漿BNP水平并行心臟彩超檢查，研究結果顯示無論竇律還是合并房顫的心衰患者，隨著NYHA心功能分級的嚴重程度增加，其血漿BNP水平也隨之升高(P<0.05)。同時在心衰合并房顫患者中，持續(xù)性房顫患者BNP水平高于陣發(fā)性房顫患者(P<0.05)。血漿BNP水平與左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室后壁厚度(LVPWT)呈正相關(P<0.05)。該研究結論為慢性心衰合并房顫患者血漿BNP水平顯著升高，心功能越差其水平升高越明顯，且血漿BNP水平越高左室結構改變越明顯。2018年劉妮妮等人[10]納入心衰患者529例，根據2014年中國心力衰竭診療指南[49]，將EF<45%劃分為射血分數下降組350例，EF>45%組為射血分數保留到的心衰179例，兩組中合并房顫患者分別為87例和79例，研究兩組患者中房顫與BNP/NT-proBNP關系及影響因素，在EF<45%和EF>45%組中，合并房顫患者NT-proBNP水平都大于竇律心衰患者(P<0.05)，而BNP水平在兩者之間差別無統(tǒng)計學意義(P>0.3)。同組中不同類型的房顫，陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者無論BNP還是NT-proBNP水平均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2018年Witold Streb等人[47]研究HFrEF和HFpEF患者NT-proBNP濃度與AF類型的關系，對53例存在持續(xù)性或陣發(fā)性房顫患者在經皮左心耳(Left atrial appendage,LAA)封堵術中，分別從右心房(Right atrium,RA)、左心房(Left atrium,LA)和股動脈(Femoral artery,FA)三個不同部位采集血液樣本，檢測NT-proBNP濃度,并行超聲心動圖檢查和心肺功能測試試驗。研究分為兩個組，Ⅰ組LVEF≥50%且無心衰癥狀(n=30)，平均年齡70.87±9.77歲；Ⅱ組LVEF<50%且有臨床心衰癥狀(n=23)，平均年齡71.96±8.96歲。該研究結果顯示大多數房顫患者NT-proBNP水平升高，同時持續(xù)性房顫中NT-proBNP水平高于陣發(fā)性房顫患者。比較兩組數據發(fā)現(xiàn)取自FA的樣本中NT-proBNP濃度均比取自LA樣本中的高，而在返回RA的血液中NT-proBNP濃度最低，結果反映了房顫患者左心房分泌NT-proBNP的重要性，且不依賴于左心室功能。在LVEF正常的房顫患者，NT-proBNP水平與左心房和右心房面積呈正相關。而在LVEF受損的患者中，NT-proBNP升高與左心室增大相關。本研究首次嘗試評估心房分泌NT-proBNP在房顫患者中的重要性。結果表明房顫患者NT-proBNP主要是心房合成與分泌為主，與是否合并左室射血分數降低的心衰無關。另發(fā)現(xiàn)心房分泌的NT-proBNP濃度與心房重構相關。

3.2 心衰合并房顫患者的BNP變化的機制探討 目前有關心衰合并房顫BNP/NT-proBNP水平變化的影響因素報道較少，在不同類型的心衰人群中得出的結論不同，機制尚未明確。既往有關心衰合并房顫病理學變化的研究多數在HFrEF患者中進行，同時相關分子生物學機制研究大部分來源于HFrEF的實驗模型。HFrEF患者的LVEF降低，提示左心室收縮功能受損，泵血功能下降，導致大量血流淤積心房和心室內，增加心肌內壁壓力，從而促使利鈉肽產生和釋放進入循環(huán)，主要反映了心室充盈壓力的升高和心內容量超載[44]。正常生理情況下，心房收縮期進入心室的血量約占每個心動周期心室總回量的25%。心房收縮可使心室舒張末期容積進一步增大，即心室肌收縮前的初長度增加，從而使心肌的收縮力加大，提高心室的泵血功能。如果心房不能有效收縮，房內壓將增高，不利于靜脈回流，并間接影響心室射血功能。因此，心房的收縮期有利于心臟射血和靜脈回流。當發(fā)生房顫時，心房不能正常收縮，心室充盈量減少，此時如果機體處于安靜狀態(tài)，則心室的每次射血量不至于受到嚴重影響；但如果心率增快或心室順應性降低而使心室舒張期的被動充盈減少時，則可因心室舒張末期容積減少而使心室的射血量減少。重度或晚期HFrEF患者，BNP水平升高主要是由心室產生，房顫牽張心房所釋放的BNP量相對于利鈉肽總量很少；嚴重心力衰竭患者發(fā)生房顫、喪失心房收縮對心室功能影響不大。而在HFpEF患者中，由于心室主動舒張功能障礙或心室肌順應性減退以及充盈障礙，收縮期射血功能尚未明顯降低，但因舒張功能障礙導致左室充盈壓增高。房顫時心房去極化紊亂導致心房收縮力降低和左心室舒張期充盈減少，從而使心排血量減少約20%[50]。多項研究表明與HFrEF相比，HFpEF患者中房顫發(fā)病率更高[7,51]。根據既往的動物實驗模型研究結果，HFpEF易導致房顫發(fā)生的機制可能為：①HFpEF通過RAAS系統(tǒng)激活[52]、氧化應激、炎癥反應、壓力和容量超負荷引起機械性心房拉伸等作用，導致左心室舒張壓升高，從而左心房壁應力增加。②HFpEF由于肺靜脈內心肌細胞異位放電的觸發(fā)，延長心房動作電位持續(xù)時間介導增加細胞內的鈣離子，減少對肌漿網鈣ATP酶泵的抑制，導致肌漿網鈣超載。由于鈣調節(jié)異常導致心肌細胞去極化異常，由此引起動作電位時程改變促使房顫的發(fā)生[53]。③早期HFpEF與左心房增大和左房收縮功能增加有關，隨后房室耦聯(lián)受損和左房順應性下降。從而改變離子通道表達和功能改變，導致心房結構改變，進一步發(fā)展為左房纖維化。另由于心室動脈僵硬、左室肥厚和舒張功能受損，左房壓力和容量負荷增加，進一步加重左房的擴張和纖維化發(fā)生。HFpEF由于繼發(fā)神經激素改變、局部炎癥以及左房纖維化，導致左房功能異常，促使心房組織合成和分泌BNP/NT-proBNP增加，同時房顫的存在也驅動HFpEF進一步發(fā)展。房顫時心房收縮功能喪失對血流動力學產生了影響，房顫伴有不規(guī)律的快速心室率，短期內收縮功能受影響，但舒張期間期明顯縮短，心室充盈時間絕對減少，加上心房收縮功能喪失和舒張功能障礙，導致每搏量顯著減少。不規(guī)律的心室率導致心動過速，交感神經張力及腎素活性過高，從而使中心靜脈壓升高，而交感神經激活觸發(fā)動脈血管收縮和后負荷增加，加重房顫所致的血流動力學改變。另外，房顫時由于快速的心室率細胞興奮收縮耦聯(lián)失常，鈣泄漏和鈣處理蛋白異常，導致肌漿網鈣離子減少，進而誘發(fā)心動過速介導的心肌病，進一步使心室收縮儲備功能下降。

3.3 心衰合并房顫患者的BNP的診斷及預后價值 越來越多的研究指出BNP/NT-proBNP水平對心衰合并房顫患者的診斷和預后有一定的臨床價值。先前的一項小型研究[40]最終得出結論，NT-proBNP是晚期慢性心衰患者預后的獨立決定因素，與是否合并房顫無關。在晚期慢性心衰患者(NYHA分級Ⅲ/Ⅳ級，LVEF<35%)中，無論是否合并房顫，NT-proBNP均可以作為判斷預后的生物標志物。2017年一項大型回顧性分析試驗中[54]，研究納入PARADIGM-HF和ATMOSPHERE兩項臨床試驗中NYHA分級II～Ⅳ級、LVEF≤35%、BNP≥150pg/ml或NT-proBNP≥600pg/L的HFrEF患者，如果過去12個月內因心衰住院的患者納入時NPs水平臨界值更低(BNP≥100pg/ml或NT-proBNP≥400pg/L)，最終入選患者14737例，其中合并房顫患者3575例(占24%)，收集病史資料并測定所有患者基線NT-proBNP水平，根據其濃度分為5個組別：<400pg/ml、400～999pg/ml、1000～1999pg/ml、2000～2999pg/ml及≥3000pg/ml，觀察每組患者第一次發(fā)生心血管死亡或因心衰住院或全因死亡的主要終點事件，分析比較BNP/NT-proBNP對伴和不伴房顫的心衰患者的預后價值。在大量HFrEF患者分析中顯示，在給定NT-proBNP濃度情況下，有無房顫與心血管死亡或因心衰住院風險相似。而BNP數據僅來源PARADIGM-HF試驗中的患者，同樣顯示無論是否存在房顫，BNP也有相似的預測價值。該研究最終得出結論NT-proBNP>400pg/ml對伴或不伴房顫的HFrEF患者的不良結局有相似的預測作用。房顫患者中心衰(尤其是對HFpEF患者)的診斷仍然是臨床的一個挑戰(zhàn)，因為房顫患者的癥狀和體征、超聲心動圖異常和BNP/NT-proBNP水平升高既可由房顫引起，也可由心衰合并房顫引起。2007年楊俊等人[41]選取HFpEF合并房顫患者70例，另選心功能正常竇律者10例為正常對照組,分別測定BNP水平，結果顯示房顫組血漿BNP水平增高，并在排除左心室收縮功能不全后，BNP水平對預測左心室舒張功能不全有一定的準確性。即使無明顯心衰，房顫本身及其并發(fā)癥也會導致患者運動耐量降低、左房增大和NT-proBNP升高，各項臨床試驗試圖通過提出不同左房容積指數(Left atrial volume index，LAVI)和NT-proBNP濃度作為診斷房顫合并HFpEF的臨界值，然而不同試驗中得出的臨界值不同。2016年Lam等人[51]通過侵入性心導管置入術測量左室舒張末期壓(Left ventricular end-diastolic pressure,LVEDP)和平均肺毛細血管楔壓(Pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)，旨在研究HFpEF患者中合并房顫與運動耐量、左室充盈壓、NPs濃度、左房大小及LVEF的關系。選取有明顯心衰癥狀(NYHA分級≥Ⅱ級)且LVEF≥45%患者94例，其中房顫患者32例，竇律患者62例，所有患者超聲心動圖提示可疑肺動脈高壓，同時接受常規(guī)心臟導管術測量PCWP、LVEDP等血流動力學指標，并計算LAVI。分析結果顯示與竇律組患者相比，HFpEF合并房顫的患者心功能分級更差、運動耐量差、NT-proBNP水平較高、LAP升高、LAVI增大，該研究顯示HFpEF患者伴房顫時，不能根據通常診斷心衰的左房增大、NT-proBNP升高水平的臨界值來評估病情及明確診斷，但該研究沒有推導出支持HFpEF患者診斷存在房顫時需要的臨界值。

綜上所述，隨著對生物標志物腦鈉肽不斷深入研究，BNP/NT-proBNP在心力衰竭中已具有極高的診斷價值，對心力衰竭病情的評估及預后具有重要的指導意義。通常在心衰患者中，隨著LVEF的降低，BNP水平也相應增加，但臨床中發(fā)現(xiàn)心衰合并房顫的患者有時心衰癥狀與LVEF、BNP水平不一致，有些心衰患者癥狀嚴重，但LVEF并不低。BNP/NT-proBNP水平對心衰合并房顫患者的病情發(fā)展、治療及轉歸之間相關性的研究目前仍較少，多數研究病例數少，同時因BNP/NT-proBNP結果受多種因素的影響，所以還需要做更多基礎及臨床研究以進一步明確BNP/NT-proBNP在房顫合并心衰患者中的變化及臨床應用價值。